Клинико-фармакологические аспекты изучения уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме при декомпенсации хронической сердечной недостаточности (стр. 3 )

Рисунок 3

Изменения уровня МНП, плазменной активности ренина, концентрации альдостерона на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

Несмотря на более высокий уровень МНП при поступлении у больных с нормальным уровнем плазменной активности ренина, снижение уровня МНП при выписке в этой группе больных наблюдалось более значительное - на 41% по сравнению с 24% у больных с высокой активностью ренина. У пациентов с нормальным уровнем концентрации альдостерона при поступлении при лечении декомпенсации ХСН уровень значений МНП снизился на 39%, у пациентов с высокой концентрацией альдостерона уровень МНП снизился на 37%. Значимых различий между группами не отмечено.

В таблице 10 представлены изменения креатинина, дозы фуросемида и АД.

Таблица 10

Изменения креатинина в плазме, дозы фуросемида, артериального давления на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

	Группа 1 n=20	Группа 2 n=10	Группа 3 n=12	Р 1/2	Р 1/3	Р 2/3
Креатинин П, мкмоль/л	111,1±17,0	127,1±11,0	142,4±23,5	НД	0,02	НД
Креатинин 48, мкмоль/л	114,4±12,8	129,8±13,1	136,8±10,6	НД	0,009	НД
Креатинин В, мкмоль/л	115,9±12,4	121,4±120,4	129,2±9,4	НД	НД	НД
Фуросемид П, мг/сут	52,0±16,9	60,0±28,3	76,7±42,7	НД	НД	НД
Фуросемид 48, мг/сут	54,0±16,5	72,0±11,0	63,3±19,7	НД	НД	НД
Фуросемид В, мг/сут	54,0±19,0	60,0±20,0	88,0±52,2	НД	НД	НД
САД П, мм. рт. ст	132,7±9,8*٭	124,0±11,4*	111,4±10,7##	НД	0,008	НД
САД 48, мм. рт. ст	122,3±12,1٭	120,0±7,0	100,0±5,0#	НД	0,044	НД
САД В, мм. рт. ст.	111,8±9,6*	102,0±13,0*	97,5±4,2#	НД	НД	НД
ДАД П, мм. рт. ст	81,4±6,4#	78,0±4,5	70,7±4,5*	НД	0,008	НД
ДАД 48, мм. рт. ст	76,4±6,7	78,0±4,5	63,0±4,9	НД	0,008	НД
ДАД В, мм. рт. ст	71,0±7,0#	64,0±5,5	60,0±0,0*	НД	0,012	НД
Примечание: П – при поступлении, 48- через 48 часов, В – при выписке. *- р<0,032; #- р<0,018; ٭- р<0,048.

Наиболее важным фактором, влияющим на усиление образования ренина, является снижение почечного кровотока. Сниженный почечный кровоток часто обусловлен общими нарушениями артериального давления крови в организме. Нами обнаружены статистически достоверные различия в уровнях САД и ДАД при различной активности ренина. У больных с высокой активностью ренина в плазме наблюдалось статистически достоверное более низкое АД (р=0,008-0,044).

Действие петлевых и тиазидных диуретиков приводит к уменьшению ОЦК и увеличению активности ренина плазмы. Нами выявлена статистически достоверная корреляционная связь между уровнем плазменной активности ренина и длительностью парентерального введения диуретика при декомпенсации ХСН (r=0,455, p=0,023). Кроме того, имелась следующая тенденция: для достижения состояния компенсации у больных с высокой плазменной активностью ренина необходимо применение более высокой дозы фуросемида.

При лечении декомпенсации ХСН нами наблюдалась общая тенденция к повышению плазменной активности ренина и снижению концентрации альдостерона и уровня МНП, так как все больные принимали диуретики и иАПФ, которые увеличивают плазменную активность ренина и снижают уровень МНП и концентрацию альдостерона. ß-блокаторы не оказывали влияния на плазменную активность ренина, концентрацию альдостерона и уровень МНП.

Проведено определение полиморфного маркера гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) Т344С у 42 больных. Митохондриальная Р450 оксидаза - альдостеронсинтаза (CYP11B2) является ключевым энзимом синтеза альдостерона. Мутации этого гена сопровождаются или повышением уровней концентрации альдостерона или недостаточным синтезом альдостерона. Носительство аллелей -344С или -344Т гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) влияет на продукцию альдостерона в корковом слое надпочечников и/или в миокарде.

В нашем исследовании у больных с декомпенсацией ХСН на фоне ИБС или ДКМП 50% пациентов имели СТ генотип альдостеронсинтазы (CYP11В2) Т344С, 26% пациентов были с генотипом ТТ, 24% пациентов с СС генотипом.

У больных с генотипом ТТ имелась тенденция через 48 часов лечения и при выписке к более высоким уровням концентрации альдостерона (100,5±86,2 пг/мл) и плазменной активности ренина (5,75±3,8 нг/мл/час), таблицы 11 и 12. По-видимому этот феномен может быть косвенным отражением того, что у лиц с ТТ генотипом имеется наибольшая активность альдостеронсинтазы. Уровень альдостерона у этих пациентов значимо не снизился (на 1,6%) на протяжении всего исследования при лечении декомпенсации ХСН. Плазменная активность ренина увеличилась при выписке на 73,9% и была выше более чем в 2,5 раза, чем у пациентов с СТ и СС генотипом.

Таблица 11

Уровень концентрации альдостерона с различным генотипом по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

Показатель	Группа 1 n=21 генотип СТ	Группа 2 n=11 генотип ТТ	Группа 3 n=10 генотип СС	Р 1/2	Р 1/3	Р 2/3
Альдостерон П	134,4±139,1	102,1±67,5	57,9±11,7	НД	НД	НД
Альдостерон 48	71,7±80,1	93,4±91,5	74,4±52,4	НД	НД	НД
Альдостерон В	61,3±40,8	100,5±86,2	76,1±37	НД	НД	НД
Примечание: П – при поступлении, 48 – через 48 ч, В – при выписке.

Таблица 12

Уровень плазменной активности ренина с различным генотипом по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

Показатель	Группа 1 n=21 генотип СТ	Группа 2 n=11 генотип ТТ	Группа 3 n=10 генотип СС	Р 1/2	Р 1/3	Р 2/3
Ренин П	2,21±2,1	1,5±1,6	0,4±0,1	НД	НД	НД
Ренин 48	2,49±2,3	4,56±4,2	1,42±1,33	НД	НД	НД
Ренин В	2,24±2,3	5,75±3,8	2,2±1,3	НД	НД	НД
Примечание: П – при поступлении, 48 – через 48 часов, В – при выписке.

Учитывая физиологические аспекты взаимодействия натрийуретических пептидов и РААС, мы провели сопоставление уровней МНП у больных с различным генотипом альдостеронсинтазы (CYP11B2). Статистически достоверных различий в уровнях значений МНП при декомпенсации ХСН в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру Т344С гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) не выявлено. Статистически достоверные различия в уровнях МНП через 48 часов и при выписке при лечении декомпенсации ХСН наблюдались у больных с СТ генотипом (р<0,02).

На рисунке 4 показана динамика МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН.

Рисунок 4

Динамика мозгового натрийуретического пептида у больных с различным генотипом по полиморфному маркеру Т344С гена CYP11B2 на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

 

Наибольшее снижение МНП (на 51%) наблюдался у пациентов с генотипом СС (группа 1 против группы 3, р<0.05; группа 2 против группы 3, р<0.05) (рис. 4). Достоверные различия в снижении уровня МНП у больных с различным генотипом с 48 часов и до выписки (р=0,011).

Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу, что носительство Т аллели связано с более высокой активностью альдостеронсинтазы, что может приводить к повышенной секреции альдостерона и проявляться отсутствием снижения уровня МНП при лечении больных с декомпенсацией ХСН.

Выводы

Уровень МНП при декомпенсации ХСН характеризуется большим разбросом значений – ;1325) пг/мл, который не связан с основными гемодинамическими, клиническими или демографическими показателями. Исходный уровень МНП не прогнозирует длительность лечения декомпенсации ХСН. Степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН: отмечены недостоверные различия в уровне МНП в плазме между пациентами с III и IV ФК ХСН – ;1284) пг/мл и 1;1350) пг/мл, р=0,42. Снижение уровня МНП в среднем на 33% (-48%;-14%) в течение первых 2-3 дней лечения имеет благоприятное прогностическое значение для оценки эффективности фармакотерапии. Среднее значение МНП достоверно различается в группах больных с ФВ ЛЖ более и менее 40% (295 и 1035 пг/мл, р<0,002). При уровне МНП менее 323 пг/мл чувствительность и специфичность данного биомаркера для прогнозирования сниженной ФВ ЛЖ составляет 98% и 59%. Предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов теста – 88% и 91%. Нет различий в динамике уровня МНП в течение первых 48 часов у больных с декомпенсацией ХСН при применении эналаприлата внутривенно или эналаприла перорально. Применение эналаприлата внутривенно в течение 2-х дней не способствует более быстрой стабилизации состояния больных по сравнению с приемом эналаприла внутрь. 2% пациентов с декомпенсацией ХСН имеют нормальный уровень МНП, 71% пациентов - нормальную концентрацию альдостерона и 72% пациентов - нормальный и субнормальный уровень активности ренина в плазме. Наиболее значительное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии наблюдалось у больных с нормальной концентрацией альдостерона (на 39%) и субнормальной и нормальной плазменной активностью ренина (на 45% и 41%). Существует статистически достоверная связь между уровнем активности ренина при поступлении в стационар и удлинением периода необходимого для компенсации ХСН (r=0,508, p=0,01), чувствительность 67% и специфичность 90%. Наибольшее снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН на 51% выявлено у пациентов с генотипом СС альдостеронсинтазы(CYP11B2) T344C , менее всего снижение уровня МНП наблюдалось у больных с генотипом ТТ на 32%.

Практические рекомендации

1.  Для дифференциальной диагностики одышки у пациентов с декомпенсацией ХСН рекомендуется определение уровня МНП в плазме. По уровню МНП с 97% степенью вероятности можно судить о наличии декомпенсации ХСН.

2.  Динамика изменения уровня МНП в течение первых 48 часов лечения может быть использована в качестве показателя эффективности фармакотерапии больных с декомпенсацией ХСН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

, , Рыкова эналаприлата внутривенно при тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности. //Сердечная недостаточность.-2003.-т.4.-№2.-с.90-94. , , Анастасьина активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне комплексной терапии тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности. //Материалы международного с. «Человек и лекарство». Москва.-2004г.-с124. , , Сычев мозгового натрийуретического пептида при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности. //Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004.-с.24. , , Кукес генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (CYP11B2) на динамику уровня альдостерона на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. //Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004.-с.152. , , Кукес носительства полиморфного маркера Т344С гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. //Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005», Москва, 2005.-с.68.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

AUC - площадь под фармакокинетической или характеристической кривой

ВЗ - время замедления скорости раннего наполнения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

Е/А - соотношение пиковых скоростей раннего и предсердного наполнения

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечно-диастолический объем

КСО - конечно-систолический объем

МНП - мозговой натрийуретический пептид

ЛЖ - левый желудочек

ПЖ - правый желудочек

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САС - симпато-адреналовая система

СИ - сердечный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭНЛ - эналаприл

ЭХОКГ - эхокардиография

6 МТ - 6-ти минутный тест с ходьбой