Клинико-фармакологические аспекты изучения уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме при декомпенсации хронической сердечной недостаточности (стр. 1 )

На правах рукописи

ХОРЕВА Виктория Анатольевна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА В ПЛАЗМЕ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА

2007

Работа выполнена на базе филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ,

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится ____________ 2007 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени (Москва, ул. Яузская, д. 11/5).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии имени (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан ____________ 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

к. м.н. _______________

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся нарушением систолической и/или диастолической функций миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения (, 2002). ХСН является наиболее частым и серьезным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний ( 2000, , 2003, Bristow MR., Levy E., 2004). Смертность в течение года больных с ХСН, несмотря на внедрение новых методов лечения, остается высокой: при I ФК она составляет 10%, при II - около 20%, при III - около 40% и при IV ФК достигает 66% (, , 2003). Течение ХСН имеет волнообразный характер – со сменой относительно благополучных периодов с характерной стабильностью симптомов или их медленным прогрессированием на стремительно развивающуюся острую декомпенсацию клинического состояния пациентов, приводящую в итоге к их неотложной госпитализации (, и соавт., 2005г.).

Нейрогормональная система регуляции кровообращения включает в себя «семейство» натрийуретических пептидов, ренин-ангиотензин-альдостероновую, симпато-адреналовую системы и другие активные вещества. В клинических исследованиях в основном фигурируют N-МНП (N-ВNP), МПН (ВNP), ПНП (ANP). Источником ПНП являются предсердия (в гораздо меньшей степени - желудочки сердца), МНП – в основном желудочки сердца (Wilkins и соавт., 1997). В большинстве работ, посвященных использованию НУП для диагностических или прогностических целей хронической сердечной недостаточности, В-тип оказался более значимым. Это связано с тем, что В-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как А-тип оказывается “непрямым” маркером. Имеются данные, указывающие на то, что пептиды В-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке ЛЖ (Hall C., 2001). Основным стимулом к повышенной секреции МНП и ПНП является объемная перегрузка предсердий (Globits S., 1998) и повышение напряжения миокарда.

Натрийуретические пептиды являются физиологическими антагонистами РААС. Повышение плазменной активности ренина и концентрации альдостерона вызывает ремоделирование левого желудочка, накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II и развитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущей причиной сердечной недостаточности почти у полови­ны пациентов ( и соавт,1997, 2001) Высокий уровень этих гормонов значительно связан с повышенной смертностью и заболеваемостью (Ishii J. и соавт., 2002; Latini R. и соавт., 2004).

Нейрогуморальные маркеры ХСН (ренин, альдостерон, норадреналин, эндотелин-1, цитокины) имеют определенное прогностическое значение при ХСН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры малоподходящими для рутинного использования в клинике.

НУП лишены вышеуказанных недостатков, но они недостаточно изучены при декомпенсации ХСН. Внедрение в клиническую практику определения мозгового натрийуретического пептида в плазме позволит не только улучшить диагностику хронической сердечной недостаточности, но и поставить вопрос о возможностях применения этого биомаркера для контроля клинического состояния пациентов и эффективности лечения.

Цель исследования

Изучить клинико-фармакологические аспекты уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности для оценки эффективности фармакотерапии.

Задачи исследования

Изучить изменение уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Оценить возможность использования уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме для оценки эффективности и безопасности применения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Сопоставить изменения уровней мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме на фоне фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Изучить влияние генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (CYP11В2) Т344С на динамику уровня мозгового натрийуретического пептида, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гемодинамические показатели на фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

Научная новизна

Впервые изучена динамика уровня мозгового натрийуретического пептида в плазме на фоне проведения фармакотерапии декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Продемонстрировано, что наблюдаемое снижение уровня пептида в первые 48 часов терапии, соответствует положительной клинической динамике и позволяет оценить эффективность комплексной терапии ХСН и прогнозировать сердечные события. Показано, что МНП является чувствительным маркером даже при незначительных гемодинамических сдвигах, однако степень повышения МНП при поступлении в стационар не отражает тяжесть декомпенсации ХСН.

Впервые изучена эффективность и безопасность применения внутривенно эналаприлата у больных с ИБС и ДКМП, осложненной ХСН в стадии декомпенсации. Продемонстрировано отсутствие негативного влияния эналаприлата на функцию почек и безопасность его комбинированного применения с петлевыми и тиазидными диуретиками.

Впервые проведено сопоставление динамики уровня МНП, плазменной активности ренина и концентрации альдостерона у больных при декомпенсации ХСН. Показано, что более значительное снижение МНП происходит у больных с нормальным, субнормальным уровнем активности ренина и с нормальной концентрацией альдостерона при декомпенсации ХСН.

Впервые исследована активность гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) Т344С при декомпенсации ХСН и сопоставлена с динамикой значений МНП. Показана высокая активность гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) Т344С в группе больных с ТТ генотипом и менее выраженное снижение уровня МНП на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН у этих больных.

Практическая значимость

Показано, что определение уровня МНП в плазме у больных с декомпенсацией ХСН может быть использовано с диагностической целью при поступлении в стационар и через 48 часов для оценки эффективности фармакотерапии и прогноза сердечных событий. Снижение МНП, в течение первых дней лечения, указывает на адекватность проводимой терапии даже при отсутствии клинического улучшения.

Применение внутривенной формы эналаприла (эналаприлата) при декомпенсации ХСН является безопасным и эффективным средством терапии у пациентов с явлениями ЛЖ недостаточности.

Установлено, что наибольшее снижение МНП при лечении декомпенсации ХСН (на 51%) наблюдалось у пациентов с генотипом СС, менее всего снижение МНП было у больных с генотипом ТТ (на 32%).

Внедрение в практику

Определение уровня значений мозгового натрийуретического пептида используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. и в практической деятельности ГКБ №23 им. «Медсантруд».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI конференции «Общества специалистов по сердечной недостаточности» (Москва 2004, 2005), итоговой научной конференции института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП, на совместной научной конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М Сеченова и филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН 13 декабря 2006 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ: одна статья в журнале «Сердечная недостаточность», 3 тезиса в материалах ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, 1 тезис в материалах международного симпозиума «Человек и лекарство».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в 3 главах на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 123 источника, из них – 13 на русском языке и 110 на иностранных языках.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе филиала «Клиническая фармакология» государственного учреждения научного центра биомедицинских технологий РАМН (директор – академик РАМН, профессор ), на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор ), городской клинической больнице №23 имени «Медсантруд».

В исследования было включено 126 пациентов с ХСН, поступивших в терапевтические отделения, с ведущим диагнозом декомпенсации ХСН до III-IV функционального класса (ФК). Причинами преждевременного вывода 16 пациентов из исследования явились: тромбоэмболия легочной артерии (3 человека), сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких (6 человек), нестабильная стенокардия (4 человека), острый нефрит (1 человек), пневмония (2 человека). 110 больных закончили исследование.

Диагноз ИБС устанавливался на основании анамнестических (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, госпитализация по поводу других коронарных синдромов), клинических и инструментальных данных обследования. Диагноз ДКМП ставился при наличии дилатированного сердца, отсутствии анамнестических и клинико-инструментальных данных, указывающих на перенесенный инфаркт миокарда или наличие стенокардии, а также при отсутствии гемодинамически значимых пороков сердца. Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, включавший в себя тщательный анализ жалоб больного, результаты физикального осмотра и данных инструментальных исследований. ФК ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA) с помощью 6-ти минутного теста.

Клиническая характеристика всех больных включенных в исследование представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование

Возраст, гг	69,2±8,7
Пол (м/ж)	74/36
ИБС/ДКМП	98/12
Артериальная гипертония, n (%)	88 (80)
Функциональный класс ХСН, III/IV	23/87
Длительность ХСН, гг	2,8±1,3
Мерцательная аритмия, n (%)	46 (41,8)
6МТ, м	;170)*
МНП, пг/мл	1;1468)*
Креатинин плазмы, мкмоль/л	;160)*
ФВ ЛЖ, %	23,6 (17;34)*
Отечный синдром нет, n (%) умеренный, n (%) анасарка, n (%)	28 (25,5) 68 (61,8) 14 (12,7)
Примечание: *- показаны квартили (25 и 75-я процентили)

Организация исследования:

- исследование изменения динамики мозгового натрийуретического пептида при декомпенсации ХСН до III-IV ФК (по NYHA) проведено у 68 больных;

- пилотное исследование по применению эналаприлата внутривенно при тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности проведено у 12 больных;

- исследование по оценке эффективности диуретической терапии на фоне внутривенного назначения эналаприлата при декомпенсации хронической сердечной недостаточности до IV ФК проведено у 30 больных;

- исследование по изучению влияния генетического полиморфизма альдостеронсинтазы (CYP11В2) на уровни мозгового натрийуретического пептида, ренина и альдостерона в плазме и сопоставления динамики мозгового натрийуретического пептида и состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при лечении декомпенсации ХСН выполнено у 42 пациентов.

При поступлении в стационар пациентам проводился физикальный осмотр, ЭХОКГ, 6МТ, забор крови на общий, биохимический и гормональный анализы крови, после чего вводился тест-доза фуросемида 40-60 мг. Измерялся диурез, который для включения пациента в исследование должен составлять не менее 500 мл за 3 часа наблюдения.

На следующий день повторно проводился физикальный осмотр, ЭХОКГ, 6МТ. При соответствии критериям включения анализировался уровень МНП и пациент рандомизировался в группу эналаприлата (группа 1) или в группу эналаприла малеата (группа 2) (KRKA, Словения). Рандомизация осуществлялась с помощью таблицы случайных чисел (приложение Exel).

В группе 1 кратность введения ЭНЛ составляла вначале исследования 2-3 раза в сутки в зависимости от состояния пациента и уровня систолического давления. Начальная доза эналаприлата составляла 0,004 мг/кг, который вводился на 10 мл физиологического раствора в течение 5 минут болюсом. Через 8-10 часов вводилась повторная доза, количество препарата также зависело от состояния пациента и уровня АД. Повышение дозы препарата до 0,006-0.008 мг/кг было допустимо при отсутствии снижения АД, при первой дозе, менее 100 мм. рт. ст и при систолическом АД более 110 мм. рт. ст перед повторным введением. При систолическом АД менее 100 мм. рт. ст назначение эналаприлата не проводилось.

Через 48 часов пациенту повторно проводились: ЭХО КГ, измерялся уровень МНП, креатинина, плазменной активности ренина, концентрации альдостерона в крови и осуществлялся перевод на пероральную форму ЭНЛ. Шаг титрования ЭНЛ составлял 1,25-5 мг/сутки в зависимости от динамики систолического АД. Целевая доза ЭНЛ составляла 20 мг/сутки. Критериями остановки повышения дозы ЭНЛ были: снижение систолического АД менее 90 мм. рт. ст, выраженная общая слабость, необходимость в увеличении дозы диуретика.

Группа 2 получала эналаприл перорально с постепенным титрованием дозы по переносимости до рекомендуемой при ХСН (20 мг/сут). Начальная доза подбиралась в зависимости от дозы предшествующего приема иАПФ, назначалась эквивалентная доза ЭНЛ с последующим титрованием.

Ежедневно проводился физикальный осмотр пациентов с последующим заполнением карты пациента, где фиксировались клинические данные (вес, АД, ЧСС, ЧДД), данные 6-ти минутного теста, дозы и время введения ЭНЛ, дозы принимаемых сопутствующих препаратов, побочные эффекты.

ЭХО КГ, измерение уровня МНП, креатинина, плазменной активности ренина, концентрации альдостерона проводилось исходно, через 48 часов и перед выпиской, т. е. при стабилизации состояния.

Методы исследования

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Megas (Esaote, Италия) датчиком 2,4 МГц в положении больного лежа на левом боку. Измерения проводились в М-, В-, постоянно-волновом и импульсном допплеровском режимах. КДО ЛЖ, КСО ЛЖ определялись в М-режиме из парастернального доступа по продольной оси. Поперечный размер ПЖ, ЛП, ПП определялся из 4-камерной апикальной позиции. УИ, СИ, ФВ рассчитывались. Определялось время замедления скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ- ВЗ (DТ), пиковая скорость раннего диастолического наполнения Е, пиковая скорость предсердного наполнения А, их соотношение Е/А. Измерения проводилось в 5 последовательных сердечных циклах с вычислением среднего значения.

Шестиминутный тест с ходьбой проводили путем измерения пройденного расстояния, которое способен пройти пациент в течение 6 минут.

Уровень МНП определяли с помощью тест-полосок на портативном приборе (Triage Meter Plus, Biosite Diagnostics, USA). Измерение построено по принципу иммунофлюоресцентного анализа.

Определялись плазменная активность ренина и концентрация альдостерона радиоизотопным методом с помощью коммерческих наборов фирм «Иммунотех» (Франция, Чехия) и «Cis Bio international» (Франция).

Определение полиморфного аллеля гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) Т344С проводили методом полимеразной цепной реакции с использованием горячего старта.

Всем больным проводили биохимический анализ крови, общий клинический анализ крови и мочи.

Статистический анализ

Проводился на персональном компьютере с помощью пакетов программ «Excel 5,0» и с использованием стандартных методов вариационной статистики с помощью статистических пакетов программ Statistica v.5.5А, Biostat, Statgraph и SPSS 11.0. Использовали непараметрические методы: критерии Манна-Уитни, Уилкоксона, χ2; коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При получении достоверных результатов проводили многофакторный регрессионный анализ. Значения чувствительности, специфичности, предсказательной ценности положительного и отрицательного результатов теста рассчитывали по общепринятым формулам. Количественные показатели представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75-я процентили).

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

В исследование для изучения динамики мозгового натрийуретического пептида при декомпенсации ХСН до III-IV ФК включено 84 пациента, окончательный ведущий диагноз декомпенсации ХСН поставлен 68 больным. Уровень МНП при поступлении в стационар характеризовался большим разбросом значений – ;1325) пг/мл, который не коррелировал с гемодинамическими (АД, ЧСС, данные ЭХОКГ), клиническими (выраженность отечного синдрома, толерантность к нагрузке по данным 6МТ) или демографическими показателями. Длительность госпитализации, доза фуросемида, срок парентерального введения диуретика также не были связаны с уровнем МНП при поступлении. Отмечена только одна корреляционная связь у пациентов с синусовым ритмом - с ВЗ (р=0,006). Отмечены статистически недостоверные различия в уровне МНП между пациентами с III и IV ФК ХСН - ;1284) и 1;1350), р=0.42.

При поступлении в стационар 14 пациентов имели ФВ ЛЖ более 40%, 54 – менее 40%. Значения МНП в указанных группах статистически достоверно различались ;730) и 1;1375), р=0,002. По результатам измерений построена характеристическая кривая для выявления сниженной ФВ ЛЖ по значению МНП при поступлении (рисунок 1).

Рисунок 1

Диагностическое значение мозгового натрийуретического пептида для выявления фракции выброса левого желудочка менее 35%

 

МНП пг/мл	Чувствительность %	Специфичность %	+ПЦ %	-ПЦ %
323	98	59	88	91
512	88	65	88	65
836	65	76	89	42

Примечания: AUC – площадь под характеристической кривой, +ПЦ – прогностическая ценность положительного результата, - ПЦ - прогностическая ценность отрицательного результата

Анализ МНП при выписке проведен у 60 пациентов. Длительность госпитализации в среднем составила;22) дней. Умерли 3 больных (4%). У%) пациента достигнута положительная динамика, 4 (6%) больных с ХСН IV ФК были выписаны с незначительным улучшением. У умерших пациентов и больных без улучшения отмечены более высокие значения МНП при поступлении – 1;3709) по сравнению с остальными (р=0.0001).

Уровень МНП при выписке по группе составил ;978) пг/мл. У пациентов с ФВ ЛЖ менее 40% степень снижения МНП составила -37% (-62%;6%), в подгруппе с ФВ>40% - 49% (-83%;-9%), р=0.23.

Значение МНП при выписке коррелировало с систолическим АД, результатами 6МТ, ФВ ЛЖ, КДО и КСО ЛЖ, но при проведении многофакторного регрессионного анализа статистически достоверная связь подтверждена только для КДО ЛЖ (р=0,005), КСО ЛЖ (р=0.004) и УО (р=0.01).

У 16 пациентов (24%) уровень МНП при выписке не изменился (+10% - 10 человек) или повысился (>10%). Пациенты без выраженного снижения МНП при выписке из стационара имели более низкие значения МНП при поступлении в стационар по сравнению с теми, у кого МНП при выписке снизился более чем на 10% и соответственно составили ;1029) пг/мл и 1;1574) пг/мл, р=0.04. По другим клинико-инструментальным показателям группы не различались.

У 43 пациентов значение МНП определяли через 48 часов после поступления в стационар (таблица 2).

Таблица 2

Динамика мозгового натрийуретического пептида на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

	Поступление	48 ч	Выписка
МНП, пг/мл	1;1700)	;1300)*	;1023)*
6МТ, м	;175)	;250)*	;375)*#
ФВ ЛЖ, %	26 (19;37)	27 (23;36)	31 (25;37)*

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с поступлением (р<0.05);

# - различия достоверны по сравнению с 48 ч (р<0.05).

Эналаприл подвергается процессу деэстерификации в печени, только 40% принятой дозы переходит в эналаприлат. При ХСН биотрансформация лекарственных средств в печени нарушена, тяжесть нарушений усугубляется при декомпенсации кровообращения. Внутривенное использование эналаприлата может позволить «обойти» измененный печеночный метаболизм. Для изучения возможности применения МНП для оценки эффективности и безопасности применения внутривенного эналаприлата при декомпенсации ХСН проведено пилотное (12 больных) и открытое сравнительное рандомизируемое исследования (30 больных), которые находились в IV ФК (по NYHA).

Отмечена хорошая переносимость эналаприлата. После введения первой дозы эналаприлата снижение АД составило, в среднем, 10 мм рт ст. Только у трех пациентов наблюдалось бессимптомное снижение АД: до 90/60 мм рт ст в течение двух часов, до 80/60 мм рт ст и до 95/60 мм рт ст в течение 4 часов. У одного из них вторая инъекция эналаприлата была пропущена в связи с сохраняющимся систолическим АД менее 100 мм рт ст. У одного пациента отмечалась слабость без развития артериальной гипотонии.%) пациентов отметили субъективное уменьшение одышки через 15-30 мин после инъекции эналаприлата, причем этот эффект сохранялся в течение 6-8 ч. В таблице 3 представлены изменения АД и ЧСС.

Таблица 3

Изменения АД и ЧСС на фоне фармакотерапии декомпенсации ХСН

	1 группа (ЭНЛ в/в)	2 группа (ЭНЛ п/о)
АД, мм рт ст	ЧСС, уд/мин	АД, мм рт ст	ЧСС, уд/мин
Поступление	128/80 (111/70;140/80)	88 (78;96)	123/80 (110/70;123/80)	85 (75;99)
48 ч	110/65 (96/60;120/80)*	87 (75;90)	120/80 (108/70;130/80)	82 (74;92)
Выписка	110/70 (96/60;120/70)*	74 (68;80)*#	105/70 (99/60;116/70)*#	77 (71;86)*

Примечание: *- изменения достоверны (р<0.05) по сравнению с поступлением, # - изменения достоверны (р<0.05) по сравнению с 48 ч.