Синтез соединений на основе химических превращений производных α-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность (стр. 3 )

1− по сравнению с контролем; 2 –по сравнению метамизолом натрия; 3 - по сравнению с диклофенаком.

4.4. Антигипоксическая активность

Антигипоксическую активность бутеноатов 20 и гидразона 13г изучали на белых беспородных мышах на модели гипоксии с гиперкапнией. Животных поодиночке помещали в герметически закрытый сосуд (емкостью 350 мл, без поглощения СО2). Об устойчивости животных к гипоксии судили по увеличению продолжительности жизни животных, по сравнению с контролем. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг в/б в виде суспензии в 2% крахмальном растворе.

Установлено, что в ряду солей 20 выраженную активность проявляют вещества, содержащие атом галогена в ароилпирувоильном фрагменте, за исключением соединения 20л. Введение электронодонорных заместителей резко снижает антигипоксический эффект. Выявлено, что гидразон 13г не активен. Наибольшей активностью обладает соединение 20к, увеличившее время жизни животных на 77%.

4.5. Гипогликемическая активность

Гипогликемическую активность изучали на модели аллоксанового диабета в опытах на белых беспородных крысах. Экспериментальную гипергликемию моделировали подкожным введением аллоксана в дозе 170 мг/кг. Соединения вводили п/о в дозе 50 мг/ кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом до введения соединений, а также через 30 и 120 мин. после него. Препарат сравнения – метформин (50 мг/кг). Из 40 изученных соединений 32 проявили активность в различной степени.

В ряду N-гетериламидов АрПК 2 установлено, что при увеличении алкильной цепи в 5 положении 1,3,4-тиадиазола их активность снижается. Введение заместителя в арильный радикал приводит также к уменьшению действия. Наибольшей активностью обладает гетериламид 2э, не уступающий метформину через 30 мин. после введения.

Выявлено, что перспективной группой соединений являются бутеноаты 20, сочетающие два фармакофорных фрагмента. Все изученные вещества обладают выраженным действием, а соединение 20ч показало наибольшие результаты во все сроки наблюдения. В ряду гидразонопроизводных 36, 37 прослеживается зависимость наибольшего влияния на активность флуоренилиденгидразонового фрагмента. Гипогликемическое действие комплексных соединений 39-41 зависит, в первую очередь, от характера металла и строения гетероциклического фрагмента. Как показали исследования, лидируют по изучаемой активности цинковые комплексы, среди них наиболее активен хелат 40в, имеющий в молекуле 2-(5-бромпиридил).

В таблице 2 приведены сводные данные по наиболее активным изученным соединениям. Для дальнейших углубленных исследований в качестве потенциальных гипогликемических веществ предлагаются бутеноат 20ч и цинковый хелат 40в. Помимо высокой активности и низкой токсичности, достоинством соединения 20ч является его водорастворимость, а соединение 40в обладает также высокой АА и имеет в структуре микроэлемент цинк, как известно, участвующий в функционировании различных ферментов и гормонов, в том числе инсулина поджелудочной железы.

Таблица 2

Потенциальные гипогликемические вещества

Соединение	Острая токсичность (ЛД50 , мг/кг)	Доза от ЛД50
% торможения гипергликемии
30 мин	120 мин
20ч	>1500	0,03	54,3***1	63,8***1
20аб	>1500	0,03	39,8***1	63,9***1
40в	>1500	0,03	67,6***1 ***2	70,6***1 ***2
40г	>1500	0,03	55,4***1	63,5***1
41а	2000	0,025	67,0***1 ***2	71,4***1 ***2
41з	3100	0,016	49,4***1	54,4***1
метформин	1266	0,04	43,7***1	54,5***1

Примечание: *** = p < 0,001; 1− по сравнению с контролем; 2 – по сравнению с метформином.

4.6. Антикоагулянтная и гемостатическая активность

Исследования проводили с помощью коагулометра «Минилаб 701» с использованием цитратной (3.8 %) крови собаки (9:1). Соединения вводили в концентрации 1 мг/мл. Препараты сравнения – этамзилат (1мг/мл) и раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови. Испытания показали, что изученные водорастворимые соли 20, 43 и натриевые феноляты 50 не оказывают существенного влияния на свертывание крови.

4.7. Противомикробная активность

Противомикробную активность (ПМА) более 250 соединений по отношению к тест-культурам микроорганизмов (м/о) St. aureus АТСС 6538-Р и E. coli АТСС 25922 определяли методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

Таблица 3

Противомикробная активность некоторых комплексных соединений по отношению к фармакопейным штаммам микроорганизмов

Соединение	МИК, мкг/мл	Соединение	МИК, мкг/мл
St. aureus / Е. coli	St. aureus / Е. coli
40а	31,0/3,9	40б	31,0/62,0
41а	2,0/2,0	41б	250/31,0
41в	15,6/62,0	41д	2,0/3,9
41е	1,0/1,0	51а	125/62,0
51в	2,0/3,9	51г	2,0/3,9
51д	2,0/3,9	ZnCl2 CdCl2	250/250 125/125
Хлоргексидин	125/125	Диоксидин	62,0/62,0

Для всех исследуемых соединений определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК) в мкг/мл. Препаратами сравнения служили хлоргексидин и диоксидин. Результаты наиболее активных веществ представлены в таблице 3.

Кроме того, у 7 высокоактивных хелатов определено их действие по отношению к 6 тест-культурам Всероссийского музея патогенных м/о (табл. 4). Эти соединения были также испытаны на клинических штаммах м/о (табл. 5).

Противотрепонемная активность некоторых N-гетериламидов 2, пиридазинов 16, бутеноатов 20 изучена на взвеси трепонем (патогенном штамме Никольс) по стандартной методике. Выявлено, что выраженной активностью здесь обладают гетериламид 2л и бутеноаты 20 з, л, содержащие в своей структуре атом брома.

Установлено, что большинство изученных соединений показали активность на уровне хлоргексидина или ему уступали по отношению к стандартным тест-культурам м/о. Высокоактивных производных α-оксокарбоновых кислот, за исключением хелатов 40, 41, 51, нами не обнаружено. Химическая модификация N-гетериламидов АрПК 2 и о-ГФГК 6 до комплексных соединений приводит к значительному увеличению ПМА, зависящую, в первую очередь, от природы металла и характера гетероцикла (табл. 3). Медные хелаты 39 активны на уровне хлоргексидина. При переходе к цинковым производным 40 получены высокоактивное соединение 40а и среднеактивное 40б, при этом, в структуре хелатов 40 наибольший вклад в ПМА вносит 2-пиридильный заместитель. Прослеживается лидирующая роль кадмия на силу ПМА, по сравнению с медью и цинком в хелатах, что согласуется с данными по активности соответствующих хлоридов металлов. Однако следует отметить значительный рост активности при переходе от хлорида кадмия к хелатам 41 лишь при введении в структуру 2-тиазолила, 2-пиридила и, в меньшей степени, 3-пиридила. При изучении металлокомплексов 51 обнаружено, что наибольшую ПМА проявили кадмиевые хелаты 51б-г, не зависящую от строения гетероцикла и значительно превышающую диоксидин. Таблица 4

Противомикробная активность комплексных соединений по отношению

к музейным штаммам микроорганизмов

№	Штамм м/о	МИК соединения, мкг/мл
40а	41а	41д	41е	51в	51г	51д
1	St. epidermidis АТСС 14990	62	15.6	15.6	7.8	7.8	7.8	7.8
2	P. aeruginosa АТСС 9027	500	125	250	125	125	62	125
3	C. albicans АТСС 885-653	62	15.6	15.6	7.8	62	62	62
4	B. subtilis АТСС 6633	62	7.8	7.8	3.9	3.9	3.9	3.9
5	B. cereus АТСС 8035	62	7.8	15.6	3.9	3.9	3.9	3.9
6	B. anthracis АТСС 010021	62	15.6	62	3.9	7.8	7.8	7.8

При испытании 7 активных хелатов по отношению к музейным штаммам м/о выявлено, что они обладают широким спектром ПМА, в том числе, противогрибковым действием. Несомненный интерес представляют также данные о высокой активности хелатов в отношении спорообразующих палочек рода Bacillus, т. к. неорганические соли металлов не обладают спороцидным действием.

Таблица 5

Противомикробная активность комплексных соединений по отношению к

клиническим штаммам микроорганизмов

№	Штамм м/о	МИК соединения, мкг/мл
40а	41а	41д	41е	51в	51г	51д	1% р-р Хлоргек-сидина
1	St. aureus MRSA	1000	62	62	31	62	62	62	125
2	St. aureus MSSA	500	31	31	15.6	31	31	62	-
3	St. haemolyticus MRSH	1000	62	31	31	31	62	62	250
4	St. haemolyticus MSSH	500	15.6	31	31	15.6	31	31	-
5	St. maltophilia VS	500	15.6	15.6	7.8	15.6	15.6	31	>1000
6	St. maltophilia VR	500	15.6	15.6	7.8	15.6	15.6	15.6	-
7	St. penicillinasa	1000	31	31	15.6	15.6	15.6	62	1000
8	St. epidermidis MS	1000	31	15.6	15.6	31	31	62	125
9	P. aeruginosa	1000	1000	500	500	1000	125	1000	1000
10	K. pneumonia	125	62	62	31	62	31	62	>1000
11	K. ozaena	125	31	31	31	62	31	62	>1000
12	P. mirabilis ER	1000	500	500	125	31	31	31	1000

Изучение их ПМА по отношению к некоторым клиническим штаммам м/о показало, что они по силе действия значительно превосходят хлоргексидин, кроме цинкового хелата 40а. При сопоставлении данных по активности, представленных в табл. 3-5, установлено, что наиболее активным веществом является соединение 41е.

В целом, проведенный фармакологический скрининг синтезированных соединений позволяет считать перспективным синтез и поиск БАВ среди производных α-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.

Выводы

1.  В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза более 40 типов новых соединений, установлены основные закономерности «структура-биологическая активность», создана теоретическая и экспериментальная основа получения высокоэффективных, малотоксичных БАВ в ряду производных α-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений.

2.  Реакцией дециклизации КД и 5-АФД под действием N-гетериламинов, гидразинов, гидразонов получены соответствующие N-гетериламиды и N2-замещенные гидразиды, содержащие фармакофорные группировки. Показано наличие тион-тиольной и амино-иминной прототропной таутомерии у производных, содержащих 5-R-1,3,4-тиадиазол. Впервые разработан двухстадийный метод синтеза N2-замещенных гидразидов о-ГФГК через реакцию Штаудингера и последующий кислотный гидролиз, позволяющий получать ранее недоступные соединения.

3.  Ароилацетилированием фталимидо-α-диазокетонов и ароилдиазометанов ароилкетенами получены 1,5-дизамещенные 2-диазо-1,3,5-пентантрионы. Показано, что выходы и состав продуктов зависят от характера заместителя в ароилкетене и нуклеофильности атома углерода при диазогруппе. Установлено, что диазопентантрионы существуют в растворах в енольной и β-дикетонной формах, что, в свою очередь, обуславливает особенности их химического поведения в реакциях внутримолекулярной циклизации.

4.  Впервые установлено влияние заместителей в гетерильной части N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов и N-(5-R-2-тиазолил)амидов АрПК, а также степени нуклеофильности диазосоединения на состав и строение конечных продуктов реакции. В реакциях N-[5(6)-R-2-пиридил]амидов АрПК с диазометаном, диазоэтаном, арилдиазометанами и 9-диазофлуореном могут быть получены α-О-алкильные производные, продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения диазонуклеофила по кратной связи С2=С3 амида и производные имидазо[1,2-a]пиридинов. Гетероциклизация N-(5-R-2-тиазолил)амидов АрПК в производные имидазо[2,1-b]тиазолов осуществляется только под действием диазометана и диазоэтана, а с дифенилдиазометаном образуются продукты β-С-алкилирования. Взаимодействие бензоилметиленгидразидов АрПК с диазометаном региоселективно и приводит к α-О-метильным производным.

5.  Установлено, что АрПК, их эфиры и амиды взаимодействуют с трифенилфосфазинами и гидразонами кетонов по карбонильной группе в положении 2 с образованием соответствующих 2-метиленгидразинопроизводных, существующих в растворах в трех таутомерных формах. В то же время, в реакции N-гетериламидов АрПК с этиловым эфиром гидразинэтановой кислоты осуществляется замыкание цикла с образованием амидов 5-арил-1-этоксикарбонил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот.

6.  Предложены способы синтеза водорастворимых БАВ с повышенной биологической доступностью на основе реакции α-оксокарбоновых кислот с гетероциклическими аминами, а также взаимодействия N-гетериламидов о-ГФГК с натрия карбонатом.

7.  Впервые разработан препаративный метод синтеза комплексных соединений на основе N-гетериламидов и N2-замещенных гидразидов α-оксокарбоновых кислот с дихлоридами меди, цинка, кадмия и подтверждено, в том числе, квантово-химическими расчетами, что исходные реагенты координируются металлами как бидентатные О-О лиганды.

8.  Проведен широкий фармакологический скрининг более 250 синтезированных соединений. Наиболее важными являются результаты по противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей, противомикробной и гипогликемической активности, позволившие выявить связь действия веществ с их строением и определить фармакофорные фрагменты молекул.

9.  Для проведения доклинических исследований предложены высокоэффективные и малотоксичные соединения: N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты и 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота, обладающие противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, а также 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеноат 5-метил-1,3,4-тиадиазолиламмония и бис{3-(4-хлорфенил)-1-[N-(5-бром-2-пиридил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}цинк, проявляющие гипогликемическую активность.

Основное содержание диссертации представлено в работах:

1.  Патент 2342364 РФ. Бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью /, , (РФ).- №; заявл. 23.07.2007; опубл. 27.12.2008, Бюл. №36.

2.  Положительное решение о выдаче патента по заявке №/04(048056) РФ. МПК С07 С 59/84, А 61Р 29/,2-Дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью / , , (РФ). – заявлено 11.12.2006.

3.  Пулина, ароилкетенов по С=N несимметричных азинов / , , // Химия гетероцикл. соединений.– 2002.– №10. – С. .

4.  4-Арил-2,4-диоксобутановые кислоты и их производные в реакциях с диазоалканами / , , [и др.] // Журн. орган. химии. – 2002. – Т. 38, вып. 6. – С. 883-887.

5.  Кутковая, диазополикарбонильных соединений IX. Синтез 6-арил-3-ацил-4-гидроксипиридазинов гетероциклизацией 1,5-дизамещенных 2-диазо-1,3,5-пентантрионов / , , // Журн. орган. хим. – 2004. – Т. 40, вып. 7. – С. .

6.  Пулина, биологически активных соединений среди производных α-оксокарбоновых кислот / // Бюллетень Сибирской медицины. – 2006. – Т. 5, прил. 2. – С. 125-127.

7.  Пулина, и свойства замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов / , // Химия гетероциклических соединений. – 2007. – №6. – С. 817-822.

8.  Пулина,  3-(2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо[b])фуранилиден)гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фурана / , , // Журн. орган. хим.- 2007.- Т.43, вып. 6. – С. 863-865.

9.  Пулина, гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / , , // Баш. хим. журн. – 2007. – Т. 14, №3. – С. 52-56.

10.  Поиск биологически активных соединений среди производных о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / , , [и др.] // Фармация. – 2007. – №5. – С. 35-38.

11.  Поиск биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов замещенных 2-метиленгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / , , [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. – 2007. – №6. – С. 293-297.

12.  Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / , , [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2008. – №2. – С. 37-40.

13.  Гаврилова, Н. Е. N-(2-пиридил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот в реакциях с диазосоединениями / , , // Журн. орган. хим. – 2008. – Т. 44, вып. 5. – С. 718-723.

14.  Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / , , и [и др.] // Хим.-фарм. журн. – 2008. – Т.42. – №7. – С. 14-16.

15.  Синтез и химические свойства 2,3-дигидробензо[b]фуран-2,3-дионов / , // Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксогруппами / , , [и др.]. – Пермь: Изд-во ПГУ, 2004. – Гл. 3. – С. 71-89.

16.  Пулина, биологически активных соединений на основе 2,3-дигидро-2,3-бензофурандиона / , , // Науки – здравоохранению: сб. науч. тр. Баш. мед. ин-та. – Уфа: БашМИ, 1992. – С. 38-42.

17.  Пулина, биологически активных соединений на основе замещенных метиленгидразонов 2,3-дигидро-2,3-бензофурандиона / // Человек и лекарство: тез. докл. II Росс. нац. конгресса. – М., 1995. – С. 19.

18.  Синтез и химические свойства азинов, содержащих адамантан / , , [и др.] // Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: тез. докл. VII науч.-техн. конф. стран СНГ. – Волгоград: ВТУ, 1995. – С. 17.

19.  Пулина, на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты и трифенилфосфазинов / , , // Актуальные вопросы фармации: тез докл. межвуз. науч. конф. – Пермь, 1995. – С. 28.

20.  Трифенилфосфазины в реакциях с α-оксокислотами и их производными / , , [и др.] // Молодежная научная школа по органической химии: тез. докл. науч. конф. – Екатеринбург, 2000. – С. 199.

21.  Пулина, и биологическая активность 3,4,6-тризамещенных пиридазинов / , , // Азотистые гетероциклы и алкалоиды. – М.: Иридиум-пресс, 2001. – Т. 2. – С. 243.

22.  Pulina, N. A. Synthesis and biological activity of 3,4,6-subtituted pyridazines /N. A. Pulina, V. V. Zalesov, N. V. Kovylyaeva // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. – Moscow, Iridium-Press, 2001. – Vol. 2. – P. 231.

23.  Синтез биологически активных соединений на основе превращений о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / , , [и др.] // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: сб. тр. Междунар. науч. конф. – Пермь, 2001. – С. 213.

24.  Пулина, азотсодержащих биологически активных гетероциклов на основе превращений 2-диазо-1,3,5-пентантрионов / , , [и др.] // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: тр. междунар. науч. конф. – Пермь, ЕНИ при ПГУ, 2001. – Ч.1. – С. 176-178.

25.  Пулина,  3-(2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо[b])фуранилиден)гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фурана / Пулина, // Перспективы развития химии и практического применения ациклических соединений: тез. докл. Междунар. научн. техн. конф. – Самара, 2004. – С. 212.

26.  Пулина, и свойства замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов / , // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. трудов X Всеросс. науч. конф. – Саратов: СГУ, 2004. – С. 233-235.

27.  Пулина, биологически активных соединений на основе превращений замещенных 2-метиленгидразоно-2,3-дигидро-3-бензо[b]фуранонов с нуклеофильными реагентами / , // Всеросс. съезд фармацевтических работников: тез. докл. – Сочи, 2005. – С. 128-129.

28.  Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / , , [и др.] // Фармация и здоровье: материалы междунар. науч.-практ. конф. – Пермь, 2005. – С. 81-82.

29.  Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона / , , [и др.] // Приоритеты фармацевтической науки и практики: материалы заочн. междунар. конф. – М.: Изд-во РУДН, 2006. – С. 268-270.

30.  Синтез биологически активных производных пиразол-3-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / , , [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI междунар. науч.-практ. конф. – М: Изд-во РУДН, 2005. – С. 415.

31.  Синтез биологически активных металлоорганических соединений на основе производных ароилпировиноградных кислот / , , [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. / Пятигор. гос. фарм. акад. – Пятигорск, 2006. – Вып. 61. – С. 282-284.

32.  Взаимодействие этилового эфира гидразинэтановой кислоты с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами / , , [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: сб. науч. тр. Всеросс. конф. – Пермь, 2006. – С. 173-174.

33.  Синтез, противовоспалительная, анальгетическая и противомикробная активность замещенных 4-арил-2-метиленгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот и их производных / , , [и др.] // Техническая химия. Достижения и перспективы: сб. науч. тр. Всеросс. конф. – Пермь, 2006. – С. 189-192.

34.  Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов α-оксокислот / , ., [и др.] // Мед. вестн. Башкортостана. – 2006. – Т. 4, №1. – С.200-202.

35.  Pulina, N. A. Synthesis, antiinflammatory and antibacterial activity of a series of novel metal-organic complexes / N. A. Pulina, in, К. V. Yасеnkо // 2-nd Russian-Chinese international scientific conference оn pharmacology: «Fundamental pharmacology and pharmacy – clinical practice». – Perm, 2006. – Р. 134.

36.  Изучение синтеза и фармакологической активности производных гетериламидов о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты / , , [и др.] // Здоровье образование в XXI веке: материалы VII междунар. науч.-практ. конф. – М: Изд-во Рос. ун-т дружбы народов. – 2006. – С. 408-409.

37.  Пулина, активные соединения на основе взаимодействия о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты с гетериламинами / , // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч.-практ. конф. – Ростов-н/Д, 2006. – С. 39-40.

38.  Биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и их солей / , , [и др.] // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч.-практ. конф. – Ростов-н/Д, 2006. – С. 60-61.

39.  Поиск биологически активных солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / , , [и др.]: ПятГФА // Разработка, исследование и маркетинг новой фарм. продукции: сб. науч. тр. – Пятигорск, 2007. – вып. 62. – С. 533-534.

40.  Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / , , [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XIV Рос. нац. конгр.: М., 2007. – С. 868.

41.  Гетериламиды 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот в синтезе новых биологически активных веществ / , , [и др.] // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных соединений: материалы 3-й Всеросс. науч.-метод. конф. – Воронеж, 2007. – С. 294-296.

42.  Гетериламиды α-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / , , [и др.] // Вестник Перм. гос. фарм. акад. – Пермь, 2007. – №2. – С. 89-92.

43.  Пулина, , строение и биологическая активность N-гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / , , // Альманах современной науки и образования. – Тамбов: Грамота, 2007. – №6: Медицина, химия, биология. – С. 116-119.

44.  Синтез и биологическая активность гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / , , [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Росс. науч.-практ. конф., посв. 70-летию ПГФА. – Пермь, 2007. – С. 94-97.

45.  Изучение связи «строение–противомикробная активность» новых металлорганических соединений / , , [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Росс. науч.-практ. конф., посв. 70-летию ПГФА. – Пермь, 2007. – С. 384-386.

46.  Комплексные соединения на основе N-гетериламидов α-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / , , Ф. В, Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. Всеросс. науч. симпозиума. – М., 2008. – С. 164-165.

47.  Пулина, биологической активности N –замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и продуктов их гидролиза / , , // Фармация из века в век: сб. науч. тр. Часть. V. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. – С.-Пб: Изд-во СПбХФА, 2008. – С. 139-143.

48.  Синтез, строение, свойства тиадиазолиламидов ароилпировиноградных и ароилуксусных кислот / , , [и др.] // Техническая химия: от теории к практике: сб. тр. Междунар. науч. конф. – Пермь, 2008. – С. 320-324.

49.  Пулина, Н. А. N-(5-R-2-Тиазолил)амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в реакциях с диазосоединениями / , , // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: материалы XI Всеросс. науч. конф. – Саратов: СГУ, 2008. – С. 214-217.

50.  Синтез азотсодержащих биологически активных гетероциклов на основе превращений 5-арил-2-диазо-1-R-1,3,5-пентантрионов / , , [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: материалы XI Всеросс. науч. конф. – Саратов: СГУ, 2008. – С. 111-112.

51.  Синтез биологически активных соединений на основе реакции N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с гидразонами кетонов / , , [и др.] // 35 лет синтеза фурандионов: материалы регион. науч. конф. – Пермь, 2008. – С. 57-58.

52.  Hypoglycemic activity at derivatives of 4-aril-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoic acids / T. A. Yushkova, N. A. Pulina, V. V. Yushkov [et al.] // Abstracts of papers the 3rd China-Russia international symposium on Pharmacology. – Harbin, 2008. – P. 21-22.

53.  Рубцов, замещенных 3-имино и 3-гидразоно-2,3-дигидро-2-оксобензо[b]фуранов / , , // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Росс. науч.-практ. конф. ПГФА. – Пермь, 2008. – С. 344-349.