Ювенильный ревматоидный артрит у детей Краснодарского края (особенности этиопатогенеза, оптимизация лечебной тактики) (стр. 3 )

Таблица 3

Общая характеристика детей с ЮРА

Характеристика	Общее число больных n=324
Соотношение мальчики/девочки	106 : 218 32.7% : 67.3%
Средний возраст больных	7,1 ± 0,5
Средний возраст начала заболевания	4,6 ± 0,7
Средняя продолжительность заболевания	2,8 ± 0,4

Таким образом, клиническая картина у детей с ЮРА отличалась от таковой у детей с РеА по возрастно-половым показателям, продолжительности и характеру течения заболевания. ЮРА у наблюдаемых нами детей отличался торпидностью течения, тенденцией к персистированию и распространенности патологического процесса.

В настоящее время не вызывает сомнения возможность влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на возрастающую заболеваемость детей. Это явилось основой для развития нового направления медицины – клинической экопатологии и экологической педиатрии. Наличие экологической опасности и степень ее выраженности неразрывно связаны с оценкой состояния окружающей среды. Для изучения закономерностей формирования ЮРА и РеА у детей в качестве экологической модели взят крупный агропромышленный регион юга России – Краснодарский край. В его состав входит 48 районов с городами, в которых в различной степени развито и  промышленное, и  сельскохозяйственное производство.

Метод компьютерного картографирования позволил рассчитать показатели ИИЭЗ в каждом конкретном районе Краснодарского края и распределить территории проживания по степени загрязнения окружающей среды. Анализ заболеваемости по обращаемости в Краевой детский диагностический центр показал, что частота выявляемости ЮРА не зависит от экологического состояния окружающей среды (табл.).

Таблица

Динамика частоты ЮРА в зависимости от степени загрязнения окружающей среды по данным обращаемости за гг в ‰

Экологическое состояние районов	Благополучные	Умеренно неблагополучные	неблагополучные
Годы	2005	2007	2005	2007	2005	2007
ЮРА
Дети	0.19 +0.04	0.46 + 0.04	0.39+0.04	0.36 + 0.04	0.29+0.04	0.36 + 0.04
Подростки	6.63 + 0.5	1.14 + 0.01	0.98+0.06	1.02 + 0.1	6.63+0.5	0.89 + 0.09
РеА
Дети	0.44* + 0.05	0.52 + 0.05	0.64+0.06	0.66 + 0.06	1.18 + 0.09	2.22 + 0.02
Подростки	2.59* + 0.03	3.12+ 0.03	2.72 + 0.03	2.76 + 0.03	4.23 + 0.04	4.40 + 0.04
Примечание: ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит; РеА – реактивный артрит; * - Р 0.05 между показателями экологически благополучных и неблагополучных районов Краснодарского края

Обращал на себя внимание тот факт, что в наиболее благоприятных регионах Краснодарского края, с предгорным и горным климатом, которые не имеют крупных промышленных предприятий, их территории частично относятся к природоохранным зонам, была самая высокая частота выявляемости и диспансерной группы ЮРА (Приморско-Ахтарский-5.09‰; - Апшеронский – 3.12‰; Курганинский 3.10‰), что свидетельствует в пользу генетически детерминированности заболевания.

Частота реактивных артритов, напротив, имела четкую корреляционную зависимость от степени загрязнения окружающей среды. Так, если в экологически благополучных регионах заболеваемость составляла 0.44 на 1000 населения у детей и 2.59 на 1000 у подростков, то в экологически неблагоприятных районах практически в 2 раза выше (1.18+ 0.09 и 4.23 + 0.04 соответственно). При этом, ухудшение экологической обстановки в крае приводило к увеличению заболеваемости РеА. Такая закономерность сохранялась и в зависимости от антропогенных нагрузок (техногенные факторы, загрязнение сточных вод и др.).

Проведенный нами расчет показателей атрибутивного и относительного рисков развития заболеваний суставов в сравнении с общей заболеваемостью других органов и систем в популяции детей Краснодарского края показал, что в условиях Краснодарского края наиболее велик атрибутивный риск развития болезней органов дыхания (196.5‰), реже заболеваний органов пищеварения (123,5 ‰) и  ВОПТ (98,1 ‰). При этом, ЮРА в 2 раза реже подвержены влиянию загрязняющих факторов окружающей среды, по сравнению с ВОПТ.

Таблица

Показатели рисков влияния комплексной антропогенной нагрузки на общую заболеваемость детей Краснодарского края

Классы болезней	Риски
Атрибутивный,  %	Относительный (число раз)
Болезни органов дыхания	196,5	1,4
Болезни органов пищеварения	123,5	3,0
Болезни нервной системы	63,1	1,8
Болезни кожи и подкожной клетчатки	30,2	1,7
Болезни суставов и соединительной ткани:	27,5	1,8
ЮРА	8.3	1.2
РеА	19.2	2.3
Болезни органов мочеполовой системы	10,6	1,7
Болезни системы кровообращения	10,8	1,8

Такая закономерность распределения частоты заболеваний ЮРА и РеА у детей свидетельствует о том, что экологические факторы не являются ведущими в этиологии ЮРА и не влияют на эпидемиологию последнего в Краснодарском крае. Формирование РеА у детей и подростков, напротив, может быть обусловлено состоянием окружающей среды.

Ювенильный ревматоидный артрит считается полигенным заболеванием. Подтвердить полигенность предрасположенности к ЮРА позволяет клинико-генеалогический анализ изучения наследственности. Метод основан на анализе родословных пробанда. Пробанд - лицо через которое регистрируется вся семья. В нашем наблюдении – это больной, страдающий ЮРА, родословная которого изучается. Клинико – генеалогический анализ был проведенный 110 детям возрасте от 1 года до 15 лет с глубиной анализа до 4 поколения показали, что у большинства наблюдаемых семей (77 – 70.0%; k=8.99, p<0.01) ЮРА выявлялся у пробанда и родственников, включая четвертое поколение. При этом количество родственников больных ЮРА сохраняется из поколения в поколение практически в одинаковых соотношениях и сохраняется на высоких цифрах. Обращал на себя внимание также факт, что частота ЮРА у сибсов больных детей (пробандов) была достоверно выше по сравнению с общепопуляционной частотой (k=9.76, p<0.01), что может быть обусловлено этиопатогенетическими особенностями ЮРА В Краснодарском крае.

Анализ наследования с учетом полового признака у наблюдаемых детей показал, что независимо от степени родства сохраняется устойчивая тенденция наследования ЮРА по женской линии. В целом по женской линии (мать + бабушка + тетя) отягощенная наследственность прослеживалась (63 – 57.3%) значительно чаще (k=9.78, p<0.01), чем по мужской линии (отец + дедушка + дядя%) случаев.

Анализ типа наследования (рецессивный\доминантный) методом неполной регистрации показал, что доля больных из числа всех детей составляет 0.25. Эта величина соответствует расщеплению при рецессивном типе наследования, которая составляет 0Полученные данные позволяют с высокой степенью достоверности (p<0.01) предполагать, что ЮРА у детей наследуется по рецессивному типу наследования.

Изучение генотипа наблюдаемых детей дополнили полученные результаты. Известно, что ЮРА может быть генетически детерминирован при наследовании В27 и DR4 антигенов 1 и П классов системы HLA. Некоторые авторы не отмечают взаимосвязи ЮРА с антигенами гистосовместимости. Все это привело к необходимо уточнить эти закономерности у детей Краснодарского края. Нами исследованы антигены гистосовместимости, кодируемые локусами А (20 антигенов), В (40 АГ), и DR (7 АГ) у детей с ЮРА и РеА.

Было выявлено, что частота встречаемости антигенов (АГ) гистосовместимости у детей с ЮРА отличалась существенно от таковой у детей с РеА. У Большинства (48 – 76.1%) детей с ЮРА выявлялась высокая ассоциация антигенов, ответственных за генетическую детерминированность по ЮРА (В27, В16, В40, и DR4). При этом в гаплотипе этих детей присутствовали одновременно два и более патологических антигена, в отличии от данных других авторов, где указано на наличие в гаплотипе одного ассоциированного с ЮРА антигена.

При использовании метода отбора показателей по критериям диагностически значимых коэффициентов (метод Кульбака) выделены классификационные критерии прогнозирования риска формирования ЮРА. Основными характеристиками критериев являлись: порог информативности (95%), частота встречаемости данного признака в группе больных, информативная значимость и числовой показатель диагностического коэффициента. Последний критерий явился отборочным показателем при формировании группы риска по ЮРА. Кроме детей были обследованы родители и сибсы пробандов и родственники первой и второй линии родства - всего11 семей. Частота антигенов HLA B27 и В16, В40, среди родственников была примерно одинаковой:% и% соответственно, несколько реже определялся В28 и DR4 антигены. Полученные данные подтверждают ранее высказанное предположение о гетерогенной генетической детерминированности ЮРА.

Таким образом, проведенные нами иммуногенетические исследования позволили выявить наиболее повторяемые сильные ассоциации ЮРА с антигенами гистосовместимости, определить особенности гаплотипа у детей с ЮРА в Краснодарском крае. Однако подтвержденная нами иммуногенетическая близость отдельных нозологических форм ювенильного ревматоидного артрита показала, что эти иммуногенетические маркеры не позволяют дифференцировать клинические варианты ЮРА, но их можно использовать как дополнительные критерии диагноза и прогноза течения ЮРА у детей. Полученные данные приводят к необходимости поиска других, этиологических факторов ЮРА у детей.

В процессе исследования обращало на себя внимание, что при всех вариантах ЮРА отмечалась наибольшая частота встречаемости АГ гистосовместимости перекрестно-реагируемой группы (КРЕГа - В7; 27; В40). Эти АГ способны реагировать с перекрестными антителами (АТ) в серологических реакциях, на основании чего предполагается их структурное сходство. Известно также возможность перекрестного реагирования АГ В27 с АГ некоторых микроорганизмов (клебсиелла, иерсинии и др.). Не исключается реагирование с вирусами – Эбштейна - Барр, Краснухи и др. В связи с этим можно предположить структурное сходство АГ КРЕГа (В7; В27; В40) и целого ряда бактерий и вирусов. В связи с этим представляло изучить частоту вирусно-бактериальных инфекций у детей с ЮРА.

Проведенные исследования ИФА и ПЦР к вирусным и бактериальным антигенам показали, что большинства детей с ЮРА выявлялось либо носительство, либо активация герпесвирусных инфекций. Чаще определялось носительство цитомегаловируса (ЦМВ), реже вирусов Эбштейна-Барр и вирусов герпеса 1-2 типов. Обращало на себя внимание, что практически каждый пятый ребенок, инфицированный ЦМВ был с полиартритической и системной формами ЮРА. Практически у трети (27.8%) определялась одновременное носительство ЦМВ + HSV1-2 и HSV1-2+ ЕBV. При этом у детей с реактивными артритами ЦМВ выявлялась достоверно реже, чем у детей с ЮРА, вирус Эбштейна-Барр определялся в одинаковых соотношениях, герпес 1-2 типов не определялся. Носительство микоплазменной инфекции и хламидии пневмоние у детей с ЮРА, напротив, отмечалось в два, а хламидии трахоматис в 1.5 раза реже, чем у детей с РеА. Однако острый микоплазмоз встречался одинаково часто, а хламидиоз, вызванный хламидией трахоматис в два раза чаще у детей с ЮРА. Бактериальные инфекции, так же как и вирусные, чаще определялись у детей с суставными формами ювенильного ревматоидного артрита. При этом, суставные формы практически у всех (53 из 62) сопровождались наличием микст бактериально-вирусных инфекций. Чаще это были девочки. Так, из 30 инфицированных микоплазменной и ЦМВ инфекцией девочек у 25 была суставная форма, причем у 18 из них определялся олигоартикулярный вариант ЮРА с поражением преимущественно коленных и лучезапястных суставов. Артрит сопровождался положительным антинуклеарным фактором (АНФ). У 2-х девочек заболевание длительно протекало в виде гонита с положительным АНФ, в последствии в процесс вовлекались другие суставы. Развился ревматоидный увеит, который, со временем, привел к полной слепоте. У 4 девочек с системными формами, напротив, микст инфекция была выявлена только на стадии инвалидизации. Для детей с олигоартрикулярным вариантом ЮРА были характерны частые обострения заболевания, проявляющиеся преимущественно экссудативными изменениями главным образом в коленных и голеностопных суставах и обязательным выявлением синовиальной жидкости при пункциях этих суставов.

В случаях наличия у детей с ЮРА микст бактериальных инфекций (микоплазмоз + хламидиоз) чаще выявлялись системные формы ЮРА (23). Обращало на себя внимание, что практически у всех детей одновременное выявление инфекций проявлялось на фоне уже имеющегося выраженного инвалидизирующего процесса, охватывающего многие группы суставов. Из 7 детей с суставными формами обращало на себя внимание незначительное преобладание полиартикулярных вариантов (4 из 7 - 57,1%). Во всех этих случаях наличие инфекции усугубляло течение ЮРА. У детей с РеА чаще определялись микст бактериальных инфекций (микоплазмоз + хламидиоз) (27 – 50.9%), сопровождались летучими вариантами олиго и полиартрита, полностью нивелировались на антибактериальной терапии, сочетание вирусно-бактериальных микст инфекций отмечалось только у каждого десятого (5) ребенка.

Таким образом, у детей с ЮРА выявлено два варианта инфицирования вирусами и бактериями: в начале заболевания и спустя несколько месяцев и лет от его дебюта. Во всех случаях, как носительства, так и острой инфекции ЮРА протекал в виде более тяжелых клинических форм. Среди инфекционных факторов наиболее значимыми для ЮРА являются герпесвирусные инфекции. Все это позволяет предположить, что (ЦМВ и инфекционный мононуклеоз и др.) служат не только провоцирующими факторами развития дебюта ЮРА, но и являются одним из патогенетических звеньев развития патологического процесса.

Все герпес вирусы являются ДНК-содержащими, сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток, а также по способности индуцировать латентные, острые и хронические процессы у человека. Так, β-герпес вирусы (ЦМВ) отличаются выраженной цитопатичностью клеток, длительным циклом репликации. Несмотря на то, что ЦМВ –носительство обнаруживается у 70% здорового взрослого населения, в то же время вирус может приводить к подавлению реализации эффекторных функций (например, экспрессии цитокинов) и апоптозу инфицированных клеток у лиц с ослабленным иммунитетом. В свою очередь, γ – герпес вирусы, включая вирус Эбштейна-Барр, характеризуются тропизмом к В - и Т - лимфоцитам, лимфоидным клеткам, в которых они способны размножаться и длительно персистировать. В связи с этим возможно предположить, что герпес вирусные инфекции у детей не только утяжеляют течение соматических заболеваний, но могут участвовать в реализации патогенетических механизмов иммунокомплексных заболеваний, включая ювенильный ревматоидный артрит. Так, известно, что белки ЦМВ нарушают биосинтез МНС-1 класса и повреждают различные HLA аллели. Ингибирование МНС-1 класса делает инфицированные клетки более чувствительными к атаке НК клетками и в то же время, обладая способностью «уклоняться» от атаки ИК клетками, вирус ЦМВ позволяет инфицированным клеткам «избегать» лизиса цитотоксическими клетками. Таким образом, инфицирование ЦМВ может определять форму и тяжесть течения ЮРА у детей. Вирус простого герпеса нарушает механизмы, связанные с презентацией антигена Т-лимфоцитам. В связи с этим последние не распознают инфицированные клетки, как чужеродные, что позволяет «избегать» влияния на ни них СД8 Т-лимфоцитов, патологический процесс приобретает вялотекущий характер.

В отличие от последних, вирус Эбштейна – Барр не блокирует экспрессию МНС-1 класса. Их мишенями являются В-лимфоциты. Последние, трансформированные ВЭБ, экспрессируют большее число белков HLA-1 класса, по сравнению с неинфицированными клетками, что с одной стороны защищает клетки-мишени, пораженные вирусом от лизиса НК клетками и приводит к персистированию инфекции, возможности формирования длительной иммуносупрессии. С другой - персистирование ЕВV стимулирует выработку специфических анти ЕВV антител В-лимфоцитами, что в условиях недостаточности клеточного звена иммунного ответа может способствовать, в силу гомологичности белковых компонентов ЕВV с таковыми HLA-1класса, активации аутоиммунных процессов. Полученные данные позволяют предположить, что вирусно-бактериальное инфицирование у детей с ЮРА является прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на большую тяжесть болезни с возможностью возникновения необратимых процессов с нарушением функции суставов, развитием висцеритов и васкуллитов.

Развитие и прогрессирование ревматоидного артрита определяется сочетанием генетически детерминированных и вторичных дефектов иммунорегуляторных механизмов, приводящих к быстрой трансформации физиологической острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление. Это обуславливает интерес к оценке функциональной активности клеток врожденного иммунитета – нейтрофильных гранулоцитов - основной в количественном отношении клеточной популяции периферической крови, оснащенной мощными микробицидными и цитотоксическими механизмами, как к важнейшему способу зондирования иммунного гомеостаза.

Оценка количественных изменений нейтрофилов и состояние их микробицидной функции в зависимости от клинического варианта ЮРА показала, что при ЮРА имеет место достоверное увеличение общего числа лейкоцитов крови, коррелирующее с распространенностью заболевания. Однако количественные изменения в данной популяции клеток далеко не всегда сопровождаются сходными по направленности их качественными изменениями. В частности, при усиленном гранулоцитопоэзе на периферию выходят незрелые клетки, о чем свидетельствует сдвиг «влево» в лейкоцитарной формуле с увеличением содержания функционально менее зрелых палочкоядерных нейтрофилов, с появлением метамиелоцитов и еще боле незрелых форм клеток гранулоцитарного ряда. Между тем, показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику. Обнаруживается высокая корреляция с уровнем острофазовых реактантов и нейтрофильными гранулоцитами.

Известно также, что вместе с энзимными сдвигами при активации фагоцита происходит увеличение на его мембране концентрации HLA-антигенов 2 класса с усилением продукции ИЛ-1. Изучение состояния интрацеллюлярных ферментов и катионных белков у детей с ЮРА позволило оценить состояние микробицидных систем у детей с ЮРА. Отмечалось значительное достоверное возрастание активности щелочной фосфатазы (ЩФ). Максимальное возрастание активности ЩФ имело место при системном ЮРА, (2,05±1,14 против 0,65±0,06 в контроле), несколько ниже при полиартикулярном (1,34±0,50) и олигоартикулярном (до 1,80±0,47) вариантах заболевания, ассоциированными с вирусно-бактериальным инфицированием. У неинфицированных детей с ЮРА достоверные различия отмечались только при системном варианте ЮРА. У детей с РеА хламидийной этиологии, также определялось достоверное повышение уровня ЩФ. Активность кислой фосфатазы (КФ) носило противоположный характер. При выяснении межгрупповых различий в активности КФ, достоверные различия были получены между системным и олигоартикулярным ЮРА, тогда как при сравнении полиартикулярного и системного вариантов заболевания достоверных отличий обнаружено не было. Такая активность фосфатаз может быть обусловлена влиянием вирусно-микробных ассоциаций на течение патологического процесса у детей с ЮРА.

Особый интерес, с точки зрения антимикробной активности, представляет большая гетерогенная по своей структуре и функциям группа белков, с отличительным физико-химическим свойством - катионный характер молекул. К ним относятся: миелопероксидаза, лизоцим, лактоферрин, дифенсины, катепсин G, эластаза, фосфолипаза и др. Активность миелопероксидазы (МП) нейтрофилов детей с ЮРА показало сходный характер изменения с активностью ЩФ. Нами установлено увеличение активности МП, возрастающее пропорционально увеличению степени распространенности патологического процесса. Следует отметить, что при олигоартикулярном варианте ЮРА наблюдалось недостоверное увеличение активности МП (1,80±0,14 против 1,60±0,13 в контроле), однако при полиартикулярном и, особенно, при системном вариантах ЮРА отмечено достоверное ее увеличение (2,56±0,09 и 4,14±1,54, соответственно). При этом по сравнению с полиартикулярным ЮРА, при системном варианте заболевания, ассоциированным с инфицированием микоплазмой и хламидиями, активность МП возрастала почти в 2 раза (р<0,01). Достоверное увеличение миелопероксидазы отмечалось также и при РеА хламидийной и иерсиниозной этиологии. При ЮРА ассоциированных с герпес вирусами активность МП повышалась незначительно (1.9+0.18).