2-(2-какрбоксибензил) фураны в синтезе бензаннелированных гетероциклов (стр. 2 )

2.3  Реакция рециклизации орто-карбоксибензилфуранов

Следующим этапом работы стало изучение реакции кислотно-катализируемой рециклизации орто-карбоксибензилфуранов (метанов) 4а-п. Кипячение соединений 4а-к в метанольном растворе хлороводорода (30 % масс.) в течение 30 мин. приводило к образованию тетрациклических изохромонов 7а-к (схема 1.3). Снижение концентрации хлороводорода до 8 % масс. и увеличение продолжительности реакции до 40 мин. позволило получать кетоны 6а-д с выходами 55-75 %. При этом тетрациклы 7а-д образовывались в качестве минорных продуктов (таблица 1.3).

Иначе протекает рециклизация метанов 4л-п, содержащих в положении 5 фуранового кольца трет-бутильную группу. Ее единственными продуктами оказались кетоны 6л-п (75-82 %). По-видимому, вторичной циклизации оксобутильного фрагмента по β-положению фурана в данном случае препятствует объемная трет-бутильная группа при карбониле.

Схема 1.3

Таблица 1.3 – Выходы кетонов 6а-д, л-п и изохромонов 7а-к

Вещества 4а-п, 6а-д, л-п, 7а-к	R1	R2	R3	Выход 6а-д, л-п (%)	Выход 7а-к (%)
а	H	H	Me	55	66
б	NO2	H	Me	72	70
в	Cl	H	Me	68	72
г	Br	H	Me	70	75
д	H	Br	Me	75	65
е	H	Cl	Me	-	63
ж	MeO	H	Me	-	68
з	MeO	MeO	Me	-	65
и	H	H	Et	-	69
к	NO2	H	Et	-	71
л	H	H	t-Bu	80
м	NO2	H	t-Bu	75
н	Cl	H	t-Bu	82
о	Br	H	t-Bu	81
п	I	H	t-Bu	79

2.4  Синтез 3-(3-оксоалкил)изохромен-1-онов

Известно, что вещества ряда 3-бутилизохромонов ранее были выделены из природных источников. Некоторые из них обладают полезными биологическими свойствами. Так артемедин (рисунок 1.1), выделенный из полыни (Artemisia capillaries) и его гидрированные и функционализированные по бутильному заместителю производные проявляют антигрибковые свойства.

Рисунок 1.1 - Структура артемедина

В свете этого интересно было бы проверить универсальность и практическую значимость разработанной нами методологии построения изохромонового ядра посредством синтеза ряда 3-оксоалкилизохромонов.

Нами предложена следующая цепочка (схема 1.4). На первой стадии 3-фурилфталид 5 восстанавливают кипячением в аммиаке в присутствии цинковой пыли до соответствующего метана 8. Далее соединения 8а, в,л, н подвергают рециклизации в 3-алкилизохромоны 9а, в,л, н в условиях получения кетонов 6л-п (таблица 1.4).

Однако данный метод не позволяет получать соединения 8 с атомами брома и йода в фенильном кольце - в ходе восстановления 3-фурилфталиды 5г, п претерпевают дегалогенирование до 8а, л. Попытки восстановления 5-нитро-3-фурилфталида 5б также привели к неудаче. В ходе реакции неизменно образовывалась неидентифицируемая смесь продуктов.

Схема 1.4

Таблица 1.4 – Выходы метанов 8а, в,л, н и изохромонов 9а, в,л, н

Вещества 5а-г, л,н, п 8а, в,л, н 9а, в,л, н	R1	R2	Выход 8 а, в,л, н (%)	Выход 9 а, в,л, н (%)
а	H	Me	50	70
б	NO2	Me	0
в	Cl	Me	40	72
г	Br	Me	-*
л	H	tBu	55	65
н	Cl	tBu	45	68
п	I	tBu	-*

*образуются продукты одновременного восстановления и дегалогенирования 8а и 8л соответственно

Таким образом, в результате исследования показана возможность применения 2-(2-карбоксибензил)фуранов в синтезе производных изохромона, разработаны препаративные методы синтеза промежуточных и конечных соединений, определены границы применения рециклизации 2-(2-карбоксибензил)фуранов.

3 Синтез производных изохинолона

3.1  Синтез амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов

Для всестороннего изучения реакции рециклизации амидов орто-карбоксибензилфуранов было решено получить широкий ряд этих соединений, отличающихся заместителями при атоме азота, в арильном и фурановом фрагменте.

Синтезировать амиды из соответствующих хлорангидридов не удалось из-за ацидофобности фуранового кольца. При использовании оксалил хлорида или α,α-дихлорметилметилового эфира наблюдалось лишь осмоление реакционной смеси. Оптимальным оказался способ синтеза амидов с использованием дициклогексилкарбодиимида (DCC) (схема 2.1).

Схема 2.1

Характер заместителей в амидах 10а, в-и, л,о показан в таблице 2.1. Получить амид 10б (R1 = NO2) нам не удалось. По-видимому, наличие нитрогруппы в молекуле исходного метана 4б настолько понижает нуклефильные свойства гидроксильной группы, что взаимодействие с DCC не протекает.

3.2  Реакция рециклизации амидов

Синтезированный ряд амидов был использован в изучении реакции рециклизации в производные изохинолона. При кипячении амидов 10а, в-ж, и в течение 25 мин. в 16 % растворе пара-ТСК в бензоле (условия А) в реакционной смеси наблюдался единственный продукт – тетрациклические изохинолоны 13а, в-ж, и, но в ходе реакции в незначительных концентрациях образовывались промежуточные вещества (схема 2.2, таблица 2.1).

Схема 2.2

Таблица 2.1 – Выходы веществ 11в-д, л,о 12в-д, л,о, 13а, в-и, л,о

Соеди­нение 10,11, 12,13	R1	R2	R3		Выход 11в-д, л,о (%), условия А/Б		Выход 12в-д, л,о (%), условия А/Б		Выход 13а, в-и, л,о (%), условия А/Б
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
а	H	Me	H		-		-	13а	54/-
в	Cl	Me	Me	11в	0/27	12в	0/29	13в	57/17
г	Br	Me	Me	11г	0/26	12г	0/32	13г	57/14
д	H	Me	Me	11д	0/25	12д	0/31	13д	55/15
е	H	Me	Et		-		-	13е	55/-
ж	H	Me	i-Pr		-		-	13ж	45/-
з	H	Me	t-Bu		-		-	13з	0/0
и	H	Me	Bn		-		-	13и	55/-
л	H	t-Bu	Me	11л	0/19	12л	50/32	13л	0/0
о	Br	t-Bu	Me		-	12о	52/-	13о	0/0

"-" – опыт не проводили