2-(2-какрбоксибензил) фураны в синтезе бензаннелированных гетероциклов (стр. 3 )

Уменьшение концентрации пара-ТСК в бензоле до 3 % и увеличение времени реакции до 40 мин. (условия Б) позволило повысить селективность реакции по промежуточным продуктам. Помимо ожидаемых кетонов 12 нам удалось выделить аллильные спирты 11.

Следует отметить, что образования аллильных спиртов в случае рециклизации других орто-замещенных бензилфуранов мы не наблюдали. Изменение условий проведения реакции ни разу не позволило зафиксировать образование какого-либо промежуточного продукта при рециклизации орто-аминофенилдифурилметанов, орто-гидроксифенилдифу­рилметанов, орто-карбоксифенилдифурилметанов, орто-гидрокси­метил­­фенилди­фурилметанов в реакциях синтеза производных индола, бензофурана, изохромона и бензопирана соответственно. Тем не менее, образование аллильных спиртов в результате внутримолекулярных кислотно-катализируемых рециклизаций фурановых соединений описано. Литературные и полученные нами экспериментальные данные побудили нас уточнить возможный механизм данной реакции.

Образующиеся промежуточные аллильные спирты быстро исчезают в ходе реакции и могут быть зафиксированы, пока не израсходованы исходные амиды 10. Предположительно спирты 11 являются промежуточными соединениями превращения амидов 10 в кетоны 12. Для подтверждения нашего предположения спирты 11в, г,д были обработаны кипящим 3% бензольном раствором пара-ТСК (условия Б), однако из реакционной смеси удалось выделить лишь тетрациклические соединения 13в, г,д. Во избежание внутримолекулярной циклизации и для подтверждения предположения об изомеризации 11→12 мы попытались синтезировать спирт 15л (схема 2.3).

Кипячение соединения 14л в 16 % бензольным раствором пара-ТСК (условия А), как и предполагалось, гладко с выходом 68 % приводило к кетону 16л. Уменьшение концентрации пара-ТСК до 3 % приводило к увеличению времени конверсии амида 14л. Тем не менее, выделить спирт 15л нам не удалось. В реакционной смеси методом ТСХ в незначительной концентрации был обнаружен промежуточный продукт, который быстро расходовался в процессе реакции. Низкая концентрация и незначительная разница Rf этого промежуточного продукта и кетона 16л не позволила выделить его для установления структуры.

Схема 2.3

Из нашей работы известно, что рециклизация 2-карбокси­арил­дифурилметанов 4л-п, замещенных трет-бутильными группами в пятом положении фурановых циклов, останавливается на стадии образования соответствующих кетонов 6л-п, и вторичная внутримолекулярная циклизация с участием 3-оксоалкильного фрагмента этих кетонов невозможна из-за стерических факторов. Учитывая это, мы изучили рециклизацию амидов 10л, о.

Кипячение амидов 10л, о в 16 % бензольном растворе пара-ТСК (условия А) привело к кетонам 12л, о с выходом 50-52 %. Также как и в случае амида 14л, при уменьшении концентрации пара-ТСК в ходе рециклизации амидов 12л, о в реакционной смеси мы наблюдали образование промежуточного продукта, который незначительно отличался по Rf от основного продукта. В небольшом количестве нам все же удалось выделить спирт 11л. Кипячение последнего в бензольном растворе пара-ТСК гладко приводило к кетону 12л.

Таким образом, реакция рециклизации амидов орто-карбоксибензилфуранов действительно протекает через промежуточное образование аллильных спиртов. Вероятно, в случае бензилфуранов, несущих другие орто-заместители, аллильные спирты также образуются, но обнаружить их не удается из-за быстрой изомеризации и, как следствие, низкой концентрации в реакционной смеси, либо за счет совпадения Rf спиртов и соответствующих кетонов.

Структура и пространственное строение соединения 13и исследованы методом рентгеноструктурного анализа (рисунокРисунок 2.1).

Рисунок 2.1 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 13и в монокристалле

3.3  Трансформация изохромонов в изохинолоны

Синтезированная нами тетрациклическая система 17 относится к редкому типу соединений, включающих в себя два фармакафорных фрагмента - изохинолоновое ядро и семичленный карбоцикл, что делает ее желанным объектом органического синтеза. Более того, незамещенные по атому азота изохинолоны, предоставляют большие возможности для их дальнейшей модификации.

Превращения производных изохромона в соответствующие производные изохинолона, незамещенные по атому азота, хорошо известны. Для этого применяют кипячение в водном или этанольном растворе аммиака, а также метоксиэтаноле, насыщенном аммиаком. Однако данные условия превращений оказались непригодны для синтеза изохинолонов 17.

Мы нашли, что кипячение изохромонов 7а, в,г, е-з, п в формамиде в течение 25-60 минут приводит к соответствующим изохинолонам 13a, 17в, г,е-з, п (схема 2.4). Осуществить трансформацию нитроизохромона 7б в нитроизохинолон 17б нам не удалось. В ходе реакции образовывалась неидентифицируемая смесь продуктов.

Схема 2.4

Отметим, что данное превращение дает более высокие выходы изохинолонов 13а и 17в, г,е-з, п, чем рециклизация соответствующих амидов. Применение формамида в реакциях трансформации изохромонового цикла в изохинолоновый ранее описано не было.

Таким образом, всесторонне изучена реакция кислотно-катализируемой рециклизации амидов 2-(2-карбоксибензил)фурана, разработаны методы синтеза амидов и изохинолонов, уточнены детали механизма протекания реакции рециклизации.

4 Синтез производных пиридазиноизохинолона

4.1  Рециклизация гидразидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов (метод А)

В целях расширения синтетической применимости разработанного метода получения бензаннелированных гетероциклов, мы решили протестировать гидразиды орто-карбокси­бензилфуранов в изучаемой реакции рециклизации.

Для этого метаны 4 алкилировали йодистым метилом в ДМСО в присутствии KOH. Кипячение полученных эфиров 18 в 50 % растворе гидразингидрата в н-бутаноле приводило к гидразидам 19, которые без предварительной очистки использовали на следующей стадии - рециклизации. Рециклизацию проводили при кипячении в безводном 16 % растворе пара-ТСК в бензоле, что давало в итоге пиридазиноизохинолоны 20 (схема 3.1, таблица 3.1) - метод А.

Схема 3.1

Таблица 3.1 – Выходы эфиров 18а-е, р, гидразидов 19а, в-е, р, пиридазино­изохинолонов 20а, в-е, р

Соеди­нения 18,19,20	R1	R2	Выход 18а-е, р, (%)	Выход 19а, в-е, р, (%)	Выход 20а, в-е, р, (%)
а	H	H	86	72	25
б	NO2	H	82	0	-
в	Cl	H	80	70	30
г	Br	H	83	65	32
д	H	Br	82	68	33
е	H	Cl	85	60	35
р	I	H	87	71	31

Структура и пространственное строение соединения 20д исследованы методом рентгеноструктурного анализа (рисунокрисунок 3.1).

Рисунок 3.1 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 20д в монокристалле

4.2  Синтез через циклизацию гидразонов (метод Б)

Синтез пиридазиноизохинолонов в результате рециклизации гидразидов оказался не очень удачным. В ходе рециклизации образовалось большое количество примесей, создававших трудности при выделении продуктов. К тому же, выходы пиридазиноизохинолонов оказались не очень высоки, что побудило нас разработать альтернативный способ синтеза.

Принимая во внимание возможность замены гетероатома в молекуле изохромона на атом азота при его взаимодействии с аминами, гидразином, гидроксиламином с получением соответствующих изохинолонов, решено было осуществить внутримолекулярную циклизацию гидразонов 21.

Гидразоны 21 были получены из кетонов 6 при перемешивании с гидразингидратом в этиленгликоле. Реакция проходила за 20-30 мин. Полученный раствор без выделения гидразонов 21 кипятили в течение 15 мин., что приводило к продуктам циклизации - пиридазиноизохинолонам 20 (метод Б). Реакция проходила быстро и достаточно чисто (схема 3.2). Пиридазиноизохинолоны, полученные из кетонов идентичны соединениям, синтезированным при рециклизации гидразидов.

Схема 3.2

Таблица 3.2 – Выходы пиридазиноизохинолонов 20а, в-д

Соеди­нения	R1	R2	Выход 20а, в-д, Метод А, (%)*	Выход 20а, в-д, Метод Б, (%)*
а	H	H	25	38
в	Cl	H	30	35
г	Br	H	32	38
д	H	Br	33	38

*в пересчете на исходные метаны 4а, в-д

В таблице 3.2 приведены выходы пиридазиноизохинолонов в пересчете на исходные метаны 4. Очевидно, что встречный синтез (метод Б) дает более высокие выходы продуктов. Более того, с препаративной точки зрения, метод Б намного удобнее, так как требует меньше времени и усилий на очистку продуктов.

Несмотря на кажущуюся простоту, пиридазино[1,6-b]изохинолоновый каркас является совершенно новой гетероциклической структурой. Синтезированы лишь его бензаннелированные аналоги, но последние относят уже к другим классам гетероциклических соединений.

ВЫВОДЫ

1.  Разработана методология получения производных изохромона и изохинолона на основе кислотно-катализируемой реакции рециклизации 2-(2-карбоксибензил)фуранов и их амидов.

2.  Установлено, что рециклизация 2-карбоксиарилдифурилметанов и их амидов может сопровождаться внутримолекулярной циклизацией по второму фурановому циклу, приводящей к тетрациклическим производным изохромона и изохинолона соответственно. Исключение составляют 2-карбоксиарилдифурилметаны, содержащие объемную трет-бутильную группу в 5-положении фурановых циклов.

3.  Найдено, что уменьшение количества кислотного катализатора позволяет выделить кетоны изохромонового и изохинолонового ряда.

4.  Показано, что вторичная циклизация гидразидов 2-карбоксиарилдифурилметанов протекает не по фурановому циклу, а по аминогруппе и приводит к образованию новой гетероциклической системы – пиридазино[1,6-b]изохинолону. Последняя может быть получена альтернативным методом - внутримолекулярной циклизацией 3-(3-гидразонобутил)изохромонов.

5.  Уточнен механизм рециклизации орто-замещенных бензилфуранов на примере 2-(2-карбамоилбензил)фуранов; установлено, что реакция протекает через промежуточное образование цис-аллильных спиртов, которые в кислых условиях изомеризуются в соответствующие кетоны.

6.  Найден новый путь трансформации изохромонов в изохинолоны посредством кипячения в формамиде.

7.  Показано, что добавление воды при конденсации 2-формилбензойных кислот и 2-алкилфуранов значительно увеличивает долю 3-(5-алкил-2-фурил)фталида в продуктах реакции.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1.  Gutnov, A. V. Bis(5-alkyl-2-furyl)(2-carboxyphenyl)-methanes for the synthesis of tetracyclic isochromone derivatives / A. V. Gutnov, V. T. Abaev, A. V. Butin, A. S. Dmitriev // J. Org. Chem. – 2001. – Vol. 66. – P. .

2.  Butin, A. V. Recyclization of Hydrazides of 2-Carboxyphenyldifurylmethanes: Synthesis of Novel 4,10-Dihydro-3H-pyridazino[1,6-b]isoquinolin-10-one System / A. S. Dmitriev, V. T. Abaev, V. E. Zavodnik // Synlett. – 2006. –P. .

3.  Дмитриев, синтез 3-(2-фурил)фталидов / , , и др. // Химия гетероцикл. соединений. – 2005. – № 9. – С. .

4.  Дмитриев, А. С. 2-Карбоксиарилдифурилметаны в синтезе кетонов изокумаринового ряда / , , // Химия гетероцикл. соединений. – 2005. – № 9. – С. .

5.  Дмитриев, подход к синтезу тетрациклической конденсированной системы-фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохинолин-8(6H)-она / , , // Химия гетероцикл. соединений. – 2005. – № 9. – С. .

6.  Abaev, V. T. Furan ring opening – isocoumarine ring closure: a recyclization reaction of 2-carboxyaryldifurylmethanes / V. T. Abaev, A. S. Dmitriev, A. V. Gutnov, et al // J. Heterocyclic Chem. – 2006. – Vol. 43. – P. .

7.  Пат. 2282632 Российская Федерация. Способ получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она / , , С. А Поделякин, ; заявитель и патентообладатель Кубан. гос. технол. ун-т. – № /04; заявл. 04.04.05; опубл. 27.08.06.

8.  Дмитриев, новых производных изохромона / , , А. В Гутнов // V-Молодежная научная школа по органической химии: тез. докл. 22-26 апреля 2002 г. – Екатеринбург, 2002. – С. 161.

9.  Abaev, V. T. Synthesis of new heterocyclic sistems: 3,5-dihydrofuro[2’,3’:3,4]­cyclohepta[c]isochrom-en-5-one and 4,5-dihydro-3H-furo[2’,3’:3,4]cyclohepta­[c]isoquinolin-5-one / V. T. Abaev, A. V. Butin, A. S Dmitriev, A. V. Gutnov // XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. August 18-21, 2002. – Stockholm, Sweden, 2002. – P. A:14.

10. Бутин, в синтезе производных изохромона / , А. В Гутнов // В книге “Химия и биологическая активность кислород - и серусодержащих гетероциклов” / Под ред. . – М.: IBS-Press. – 2003. – Т. 1. – С. 189-192.

11. Dmitriev, A. S. Isochromone derivatives synthesis via protolytic furan ring opening reaction / A. S. Dmitriev, V. T. Abaev, A. V. Gutnov A. V. Butin // 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Abstracts of papers. September 3-6, 2003. – Vienna, Austria, 2003. – P. PO-1.

12. Дмитриев, в синтезе производных изохромона / , , С. А Поделякин, // Четвертый Всероссийский симпозиум по органической химии: тез. докл. 5-7 июля 2003 г. – Теплоход Москва-Углич-Москва, 2003. – С. 52.

13. Дмитриев, тетрациклических производных изохинолона / , С. А Поделякин, , // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста: тез. докл. 17-21 сентября 2005 г. – Москва, 2005. – С. 62.

14. Дмитриев, орто-карбоксибензилфуранов в синтезе производных изохинолона / , , и др. // В книге “Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы” / Под ред. . – М.: IBS-Press. – 2006. – Т. 2. – С. 106.

15. дмитриев, а. с. Рециклизация гидразидов о-карбоксибензилфуранов / а. с. дмитриев, и. а. байда, в. т. абаев, а. в. бутин // International symposium on advanced science in organic chemistry. Abstracts. June 26-30, 2006. – Sudak, Crimea, 2006. – P. C050.

16. Abaev, V. T. Synthesis of novel heterocyclic system of 4,10-dihydro-3H-pyridazino[1,6-b]isoquinolin-10-one / V. T. Abaev, A. S. Dmitriev, A. V. Butin // 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts. August, 27-31, 2006. –– Thessaloniki, Greece, 2006. – P. 183-184.