2-(2-какрбоксибензил) фураны в синтезе бензаннелированных гетероциклов (стр. 1 )

На правах рукописи

2-(2-КАРБОКСИБЕНЗИЛ)ФУРАНЫ В СИНТЕЗЕ

БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Специальность 02.00.03 – “Органическая химия”

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Краснодар – 2007
Работа выполнена в НИИХГС ГОУВПО

"Кубанского государственного технологического университета"

Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник

Официальные оппоненты: доктор химических наук,
профессор ;

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Ведущая организация: Московский государственный
университет им.

Защита состоится “29” мая 2007 г. в 14.40 часов на заседании
диссертационного совета Д 212.100.01 в КубГТУ по адресу: г. Краснодар,
ауд. 174

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского
государственного технологического университета по адресу: , корпус А

Автореферат разослан “ 28 ” апреля 2007 г.

Учёный секретарь
диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Ранее на основе реакции рециклизации орто-функционализированных бензилфуранов был разработан общий метод построения гетероциклических структур. Тщательное изучение данной реакции позволило предположить, что рециклизации орто-карбокси- и орто-карбамоилпроизводных бензилфуранов могут привести к формированию каркасов изохромона и изохинолона. Интерес к данным классам соединений вызван широким спектром биологического действия их производных. Так, для производных изохромона обнаружена антибактериальная, антиаллергическая, антикаогулянтная активность, а для производных изохинолона - противоопухолевая, жаро­понижающая и иммуномоду­лирующая. Кроме того, изохинолоны образуют большой класс изохинолиновых алкалоидов, а каркас изохромона встречается во многих природных веществах. Таким образом, дальнейшее развитие этого направления путем изучения неописанных ранее рециклизаций производных орто-карбокси­бензилфурана представлялось весьма актуальным и перспективным.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фуранового кольца» (грант РФФИ ) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon B006).

Целью работы является разработка методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)фурана со всесторонним изучением влияния условий проведения реакции и заместителей на строение полученных продуктов, их выходы и соотношение.

В связи с этим были сформулированы следующие задачи:

-  разработать препаративные методы синтеза различных производных 2-(2-карбоксибензил)фурана;

-  изучить реакцию рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)­фурана;

-  исследовать рециклизацию производных амида 2-(2-карбоксибензил)фурана;

-  изучить реакцию рециклизации производных гидразида 2-(2-карбоксибензил)фурана;

-  на основе исследованных превращений разработать препаративные методы синтеза новых бензаннелированных гетероциклических соединений.

Научная новизна. В ходе изучения конденсации 2-алкилфуранов с 2-формилбензойными кислотами установлено, что в результате данного превращения образуются 3-(5-алкил-2-фурил)фталиды и орто-карбоксифенилдифурилметаны. Показано, что рециклизация орто-карбоксифенилдифурилметанов приводит к производным 3-(3-оксоалкил)изохромона и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]изохромона. На примере амидов 2-(2-карбоксибензил)фурана уточнен механизм рециклизации орто-функционализированных бензилфуранов. Установлено, что реакция протекает через раскрытие промежуточного спиро-соединения в цис-аллильный спирт. Таким образом, рециклизация амидов 2-(2-карбоксибензил)фурана приводит к производным [(Z)-3-гидрокси-1-бутенил]изохинолин-1(2H)-она, 3-(3-оксоалкил)изохинолин-1(2H)-она и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]изохинолинона. Найдено, что производные изохромона при кипячении в формамиде трансформируются в производные изохинолона. Показано, что рециклизации гидразидов 2-(2-карбоксибензил)фурана и внутримолекулярная циклизация 3-(3-гидразоноалкил)изохромонов приводит к новым гетероциклическим структурам - пиридазино[1,6-b]изохинолонам.

Практическая значимость работы. На основе изучения реакции рециклизации производных 2-(2-карбоксибензил)фурана разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных 3-(3-оксоалкил)изохромона, фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]изохромона, 3-(3-оксо­алкил)изохинолин-1(2H)-она, фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]изо­хино­лин­она, пиридазино[1,6-b]изохинолона. Методы просты в выполнении и вполне могут быть применены в промышленных масштабах. Полученные соединения перспективны с точки зрения дальнейших модификаций и поиска новых биологически активных веществ.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы доложены на XX-ом европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Швеция, Стокгольм, 2002); 10-ом международном симпозиуме по химии гетероциклов «Голубой Дунай» (Австрия, Вена, 2003); международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора (Москва, 2005); международном симпозиуме по успехам науки в органической химии (Крым, Судак, 2006); 4-ой евразийской конференции по гетероциклической химии (Греция, Салоники, 2006).

Публикации. По материалам диссертации получен патент Р. Ф., опубликовано 5 статей и тезисы 9 докладов.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 70 схем, 48 таблиц и 4 рисунка. Список цитируемой литературы включает 193 ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2 Синтез производных изохромона

2.1  Синтез 2-формилбензойных кислот

Изучаемые 2-(2-карбоксибензил)фураны были получены нами из 2-формилбензойных кислот 2а-н. Последние синтезировали из соответствующих фталидов 1а-н согласно модификации известной методики. Полученные при радикальном бромировании 3-бромфталиды без предварительной очистки гидролизовали до соединений 2а-н (схема 1.1, таблица 1.1).

Схема 1.1

Таблица 1.1 – Выходы 2-формилбензойных кислот 2а-н

Соединения 1, 2	R1	R2	R3	Выход, (%)
а	H	H	H	70
б	NO2	H	H	73
в	Cl	H	H	70
г	Br	H	H	72
д	H	Br	H	72
е	H	Cl	H	70
ж	OMe	H	H	75
з	OMe	OMe	H	78
и	I	H	H	73
к	F	H	H	70
л	H	I	H	68
м	H	H	Cl	71
н	H	H	Br	72

2.2  Конденсация 2-формилбензойных кислот с 5-алкилфуранами

С целью всестороннего изучения реакции рециклизации производных орто-карбоксибензилфурана, выявления ограничений и возможностей применения этой реакции в синтезе различных гетероциклов, необходимо было синтезировать широкий ряд арилдифурилметанов с различными заместителями в фенильном и фурановом кольцах. Для этого была осуществлена конденсация 2-формилбензойных кислот 2 с 5-алкилфуранами 3.

Конденсацию проводили при нагревании (60 ºС, 25 мин.) смеси 1 экв. исходной кислоты 2а-и и 4 экв. 2-алкилфурана 3 в 1,4-диоксане в присутствии хлорной кислоты (условия А). В случае 2-метил - и 2-этилфурана в качестве основных продуктов в условиях А образовывались орто-карбоксиарилдифурилметаны 4а-к (схема 1.2, таблица 1.2).

Неожиданно при использовании 2-трет-бутилфурана помимо метанов 4л-п в значительных количествах были выделены 3-фурилфталиды 5 л-п. Как известно, 3-фурилфталиды служат предшественниками 2-карбоксибензилфуранов, используемых в синтезе веществ нафто[2,3-b]фуран-4,9-дионового ряда. Многие из них могут быть выделены из растений и проявляют различные виды фармакологической активности. На настоящий момент наиболее распространенные пути синтеза этих соединений основаны на методах элементоорганической химии, что требует особых условий и накладывает определенные трудности на проведение эксперимента. Эти обстоятельства побудили нас к дальнейшим исследованиям возможности получения 3-фурилфталидов при конденсации 2-аклилфуранов с 2-формилбензойными кислотами.

Было установлено, что добавление воды к реакционной смеси позволяет увеличивать содержание 3-фурилфталидов 5 от следовых количеств до 50 % и более от общей массы продуктов реакции. Оптимальное количество воды, необходимое для достижения максимального выхода соединений 5а-г, л-п, составляет 12 % от объема 1,4-диоксана, используемого в реакции. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов, а в качестве катализатора использовали хлорную кислоту (условия Б). Таким образом 3-фурилфталиды 5а-г, л-п могут быть получены простым препаративным методом.

Схема 1.2

Таблица 1.2 – Выходы метанов 4а-п и 3-фурилфталидов 5а-г, л-п

2-5	R1	R2	R3	Выход 4а-п, условия А, (%)	Выход 5а-п, условия А, (%)	Выход 4а-г, л-п условия Б, (%)	Выход 5а-г, л-п, условия Б, (%)
а	H	H	Me	68	следы	15	14
б	NO2	H	Me	72	следы	17	19
в	Cl	H	Me	64	следы	17	18
г	Br	H	Me	67	следы	19	17
д	H	Br	Me	69	следы	-	-
е	H	Cl	Me	70	следы	-	-
ж	OMe	H	Me	60	следы	-	-
з	OMe	OMe	Me	62	следы	-	-
и	H	H	Et	68	следы	-	-
к	NO2	H	Et	70	следы	-	-
л	H	H	t-Bu	14	21	13	35
м	NO2	H	t-Bu	16	29	14	37
н	Cl	H	t-Bu	18	31	15	38
о	Br	H	t-Bu	19	32	18	32
п	I	H	t-Bu	22	36	20	42

"-" опыт не проводили