Возможности применения триметазидина с целью профилактики ишемических осложнений чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (стр. 1 )

На правах рукописи

«Возможности применения триметазидина с целью профилактики

ишемических осложнений чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики»

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва, 2007г.

Работа выполнена в III Центральном Военном Клиническом Госпитале

имени МО РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Научный Центр Сердечно-сосудистой Хирургии имени РАМН

Защита диссертации состоится «17» сентября 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при Российском государственном медицинском университете по адресу: Москва, ул. Островитянова, д. 1а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан «28» июня 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

С целью нормализации коронарного кровотока все шире применяется хирургическое и рентгенохирургическое лечение ишемической болезни сердца (ИБС). Считается, что оба способа лечения – аорто-коронарное шунтирование (АКШ) и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА), эффективно устраняют стенокардию, а в некоторых случаях (в основном АКШ) увеличивают продолжительность жизни больных. Использование ЧТКА, сочетающее высокую эффективность и сравнительную простоту выполнения, показано при стабильной стенокардии, резистентной к лекарственной терапии или нестабильной стенокардии, субэндокардиальном инфаркте миокарда, трансмуральном инфаркте миокарда, осложненном ранней постинфарктной стенокардией, при стенозе шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ), а также больным, имеющим показания к операции АКШ, но выполнение которой невозможно из-за высокого операционного риска. Таким образом, круг пациентов, которым выполняется ЧТКА, довольно широк. К настоящему времени в США проводится около 300 тысяч, в Европе – 100 тысяч ЧТКА в год. Прогнозируется, что в ближайшие годы во всем мире будет выполняться около полумиллиона процедур ежегодно ( и соавт., 1986; и соавт., 1996). Однако операция ЧТКА, как и любое хирургическое вмешательство, сопряжена с риском развития осложнений.

Основным принципом, лежащим в основе решения о целесообразности операции в каждом конкретном случае, должен быть принцип сравнительного анализа ее риска и пользы. Риск самой операции должен быть значительно ниже риска развития инфаркта миокарда без хирургического вмешательства ( и соавт., 2003; и соавт, 1984; и соавт., 1996; и соавт., 1985; и соавт., 2003; и соавт., 2004).

Постоянно совершенствуется техника и методика выполнения ЧТКА, чаще используется стентирование коронарных артерий, которое характеризуется меньшим числом осложнений по сравнению с обычной ЧТКА. Вместе с этим совершенствуются и методы медикаментозного сопровождения ЧТКА. Однако, ни более совершенная техника выполнения ЧТКА, ни внедрение новейших методов антитромботической терапии сопровождения ангиопластики, не решает полностью проблему возникновения ишемических и реперфузионных осложнений ЧТКА. По данным литературы и собственным наблюдениям во время ЧТКА частота возникновения фибрилляции или асистолии желудочков с летальным исходом колеблется от 0,4% до 2,1%, частота возникновения инфаркта миокарда непосредственно после ЧТКА и во время госпитального периода лечения колеблется от 1% до 5%, желудочковая экстрасистолия и/или тахикардия составляет около 3%. В то же время по мере все более широкого внедрения в медицинскую практику ЧТКА среди больных ИБС, нуждающихся в этом методе лечения, будет увеличивается доля пожилых пациентов с множественным поражением коронарного русла, что, очевидно, приведет к возрастанию риска осложнений коронарной ангиопластики. В перспективе и использование ЧТКА при стенозе ствола левой коронарной артерии, для которого характерен высокий риск интраоперационной остановки сердечной деятельности. По данным регистра NHLBI (США), фибрилляция желудочков во время проведения коронарной ангиопластики наблюдается в 1,3% случаев. Практически все авторы одной из причин возникновения фибрилляции желудочков считают заклинивание просвета коронарной артерии кончиком проводникового катетера или продолжительное раздувание баллона ( и соавт., 1996; Cowley M. J. et al., 1984; Disciascio J. еt al., 1988; Kather M. et al., 1982; Kober G. et al., 1992). Возникновение нарушений сердечного ритма после завершения коронарной ангиопластики может быть проявлением реперфузионного синдрома или острой окклюзии коронарной артерии в месте баллонной дилятации (Kather M. et al., 1982; Kober G. et al., 1992). Комплекс расстройств функций организма при постишемическом возобновлении перфузии органов и тканей получил название «синдрома включения». Одними из основных компонентов его патогенеза являются дестабилизация сократительной функции сердца, развитие аритмий, колебания в широком диапазоне уровня артериального давления. Следовательно, контроль за динамикой функции сердца, а также проведение лечебных и профилактических мероприятий необходимы не только в период ишемии миокарда, на и на начальном этапе постокклюзионной реперфузии, когда наблюдаются опасные для жизни нарушения сердечной деятельности (фибрилляция желудочков, острая сердечная недостаточность), которые могут закончиться внезапной смертью ( и соавт., 1994; и соавт., 2000). Дальнейшее совершенствование медикаментозного лечения больных, нуждающихся в проведении ЧТКА, в свете сказанного является одной из актуальных задач интервенционной кардиологии.

Лекарственные препараты, которые способны прервать каскад неблагоприятных реакций, вызванных ишемией, или уменьшить их проявления, оказывают защитное действие и имеют несомненные перспективы в клинической практике.

Все предпринимаемые ранее в этом направлении попытки были направлены на одно, отдельно взятое звено в ряду метаболических нарушений. Предпринимались попытки введения богатых энергией субстратов, таких как АТФ или инозин, коррекции ионного дисбаланса введением препаратов калия и магния, воздействия на отдельные звенья цикла Кребса и т. д. Получаемые результаты не приносили удовлетворения, а обещания успеха в этом направлении стали встречаться врачами скептически.

Ситуация кардинально изменилась с появлением триметазидина. По механизму действия триметазидин отличается от всех предыдущих попыток метаболической терапии при ишемии миокарда. Триметазидин представляет собой цитопротекторный препарат, который широко применяется в клинической практике как антиангинальный препарат, при этом его антиангинальный эффект не связан с влиянием на гемодинамические параметры. Результаты клинических перекрестных исследований с применением двойного слепого метода показали, что триметазидин не уступает по эффективности нифедипину при лечении больных стабильной стенокардией напряжения. В исследовании ТЕМS показано, что триметазидин не уступает по эффективности пропранололу при лечении больных стабильной стенокардией напряжения, но при этом клинический эффект триметазидина возникает без влияния на гемодинамические показатели (Detry J..M. et al., 1994; Detry J..M. et al., 1995). Механизм, посредством которого триметазидин проявляет свои антиишемические свойства, по-видимому, связан с оптимизацией субстратного энергетического метаболизма в сердечной мышце. В экспериментальных исследованиях на интактном сердце было показано, что триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и увеличивает активность окислительного фосфорилирования. Речь идет о переориентации кислорода с окисления жирных кислот на аэробное окисление глюкозы, что в условиях ишемии миокарда более энергетически выгодно.

Некоторые из больных ИБС являются кандидатами на проведение ЧТКА или АКШ, т. е. вмешательств, связанных с потенциально опасным ишемическим воздействием на миокард. Положительный эффект у этих больных может быть получен при применении медикаментозных препаратов, вызывающих состояние метаболической адаптации или потенцирующих защитный эффект первого (адаптационного) раздувания баллончика. В недавно проведенных исследованиях, посвященных изучению этого явления, было показано, что определенную роль в повышении устойчивости миокарда к последующему эпизоду ишемии при проведении ЧТКА играют аденозиновые рецепторы и АТФ-зависимые калиевые каналы. В настоящее время доказано, что метаболическая адаптация является наиболее эффективным способом защиты клеток от ишемического повреждения. Основной задачей на данном этапе является разработка и клиническая апробация лекарственных препаратов, способных активировать эти защитные механизмы ( и соавторы., 1999).

Эти данные позволяют предположить возможность использования триметазидина в качестве препарата, активирующего данные механизмы метаболической защиты миокарда.

Учитывая относительную простоту ЧТКА и огромное количество больных, нуждающихся в этой операции, дальнейшее усовершенствование этого метода лечения и профилактика его осложнений можно считать одной из важнейших задач современной кардиологии.

Цель работы

Изучить возможность применения миокардиального цитопротектора триметазидина в качестве средства профилактики ишемических осложнений чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.

Задачи работы

1.  Изучить влияние триметазидина на уровень активности кардиоспецифических ферментов и тропонина I у больных, перенесших ЧТКА, в ближайшем послеоперационном периоде.

2.  Изучить влияние триметазидина на клиническую и электрокардиографическую картину у больных во время выполнения им ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

3.  Изучить влияние триметазидина на показатели глобальной систолической функции и диастолическую функцию левого желудочка у больных, перенесших ЧТКА.

Научная новизна

Впервые проведено изучение возможности применения таблетированной формы миокардиального цитопротектора триметазидина в качестве средства профилактики ишемических осложнений ЧТКА во время выполнения данной операции и в ближайшем послеоперационном периоде у больных ИБС.

Показано влияние триметазидина на активность и динамику кардиоспецифических ферментов и тропонина I у больных, подвергшихся ЧТКА.

Показано влияние приема таблетированной формы триметазидина на электрокардиографические и клинические показатели у больных во время выполнения им ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

Впервые проведено изучение тенденций изменения глобальной систолической и диастолической функций левого желудочка у больных непосредственно после ЧТКА и через 7 суток после ЧТКА, а также изучение указанных тенденций у больных, подвергшихся ЧТКА, на фоне приема триметазидина.

Показана зависимость активности кардиоспецифических ферментов от продолжительности лечения триметазидином у больных после ЧТКА.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило констатировать, что применение миокардиального цитопротектора триметазидина в дозе 70 мг/сут в комплексе с другими антиангинальными средствами в период предоперационной подготовки больных к ЧТКА эффективно, и обосновано в целях профилактики ишемических осложнений во время выполнения ЧТКА и в ближайшем послеоперационном периоде.

Полученные в результате обследования больных, принимавших триметазидин в дозе 70 мг/сут при подготовке к ЧТКА данные, позволяют сделать вывод о том, что отчетливое антиишемическое цитопротекторное действия триметазидина наступает через 7 суток от начала лечения. Наряду с эффективностью триметазидина показана безопасность его применения, обусловленная отсутствием гемодинамического и других побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

Применение миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексе с общепринятой антиишемической терапией более эффективно предупреждает возникновение интраоперационных осложнений ишемического и реперфузионного характера при проведении ЧТКА.

Применение миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексе с общепринятой антиишемической терапией способствует снижению ишемического повреждения миокарда во время ЧТКА.

Внедрение результатов работы

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе кардиологических и терапевтических отделений 3 Центрального Военного Клинического Госпиталя имени и Городской Клинической больницы № 81.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на научно-методическом бюро 3 Центрального Военного Клинического госпиталя имени 20 сентября 2006 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, 4 рисунка, библиографический указатель. Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 49 отечественных и 57 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования, лечения и послеоперационного наблюдения за 139 больными ишемической болезнью сердца в возрасте от 35 до 73 лет, мужчины составили 83% больных, которым в кардиологическом центре 3 Центрального Военного клинического госпиталя имени с 1998 по 2005 годы выполнена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА). С целью изучения эффективности миокардиальной цитопротекторной терапии при выполнении ЧТКА пациенты были распределены на 2 группы. Первая группа, контрольная группа больных, (97 человек) – больные ИБС, средний возраст составил 47,1±1,2 года. Вторая группа – 42 человека, больные ИБС, средний возраст 48,3±1,7 года, принимавшие наряду с обычной антиишемической терапией триметазидин.

Всем больным, направленным на ЧТКА, проводилась однотипная терапия по поводу ишемической болезни сердца, которая заключалась в комбинации различных антиангинальных препаратов и антиагрегантов. Большинство больных (90,7%) получало комбинированную терапию различными антиангинальными препаратами. Во всех случаях лечение дополнялось антиагрегантами.

В таблице №1 представлена клиническая характеристика больных, вошедших в исследование.

Таблица №1. Клиническая характеристика больных

	Контрольная группа n=97	Опытная группа n=42	Р
абс	%	абс	%
Средний возраст	47,1±1,2		48,3±1,7		>0,05
Пол
муж.	83	85,6	32	76,2	>0,05
жен.	14	14,4	10	23,8	>0,05
Длительность ИБС, лет	6,6 + 2,5		7,6 + 2,8		>0,05
Функциональный класс стабильной стенокардии
II	56	57,7	19	45,2	>0,05
III	19	19,6	16	16,5	>0,05
Нестабильная стенокардия	22	22,7	7	16,7	>0,05
Инфаркт миокарда в анамнезе	24	24,7	11	26,2	>0,05
Количество пораженных артерий
одна	35	36,1	20	47,6	>0,05
две	45	46,4	14	33,3	>0,05
три	17	17,5	8	19,0	>0,05
Фракция выброса левого желудочка
выше 50%	57	58,8	35	83,3	>0,05
ниже 50%	40	41,2	7	16,7	>0,05
Сопутствующие заболевания
гипертоническая болезнь	31	31,9	13	30,9	>0,05
атеросклероз МАГ	8	8,2			>0,05
атеросклероз артерий нижних конечностей	9	9,3	1	2,4	>0,05
сахарный диабет	6	6,2	2	4,8	>0,05
ожирение	5	5,2	4	9,5	>0,05
язвенная болезнь	11	11,3	6	14,3	>0,05

Всем больным перед проведением ЧТКА выполнялись селективная коронарография, ЭКГ, эхокардиография, с оценкой глобальной систолической функции, диастолической дисфункции левого желудочка, определялся уровень активности кардиоспецифических ферментов. ЧТКА выполнялась на ангиографической установке «Advantx LCV» фирмы «GE», (США). Съемка операции ЧТКА производилась на цифровой носитель. Контроль за сердечной деятельностью осуществлялся с помощью мониторной системы «Recor» фирмы Simens» (Германия) с непрерывной записью ЭКГ. Во время проведения ЧТКА проводилось непрерывное ЭКГ-мониторирование, мониторинг давления в аорте или полости левого желудочка. При необходимости выполнялось внутрикоронарное УЗИ на аппарате «Endosonics» (США). Для дилятации коронарных артерий применялось давление 10-15 атмосфер и экспозиция до 60 секунд и более (максимально до 3-х минут). Время раздувания ограничивалось появлением загрудинных болей, ЭКГ признаков ишемии. Таким образом выполнялось 2-4 раздувания баллонного сегмента с короткими интервалами по 40-60 секунд. После последней дилятации с максимальным давлением проводилось дополнительное раздувание баллона с меньшим давлением – до 6 атмосфер и с большей экспозицией баллона в расширенном состоянии. Ангиопластика считалась успешной, если при контрольной ангиографии определялся остаточный стеноз от 10% до 20%. После выполнения ЧТКА пациент переводился в отделение реанимации и интенсивной терапии на одни-двое суток, где продолжалось непрерывное введение гепарина в дозе 1000 ЕД в час в течение 20 часов под контролем времени свертывания крови. Однократно после операции проводилась капельная инфузия реополиглюкина. При наличии показаний (стенокардия не купированная в операционной, выраженная ишемия на ЭКГ, левожелудочковая недостаточность) вышеуказанная терапия дополнялась инфузией нитроглицерина в дозе 30-120 мкг/мин. Из таблетированных препаратов пациент получал аспирин в дозе 250мг в сутки или тиклид в дозе 250 мг в сутки. В случае стабильного состояния, нормальной ЭКГ пациент переводился в кардиологическое отделение.