Регуляторные и адаптационные процессы в системе мать-плацента-плод. Возможности прогнозирования и профилактики акушерских и перинатальных осложнений (стр. 1 )

На правах рукописи

РЕЦ

Юлия Валерьевна

РЕГУЛЯТОРНЫЕ И АДАПТАЦИОННЫЕ ПРОЦЕССЫ В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АКУШЕРСКИХ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.01. – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Челябинск

2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор УШАКОВА Галина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор БРЮХИНА Елена Владимировна

доктор медицинских наук профессор САНДАКОВА Елена Анатольевна

доктор медицинских наук профессор ТАПИЛЬСКАЯ Наталья Игоревна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

Защита состоится «___» __________ 2011 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 2при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава ( 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Росздрава

Автореферат разослан «____» ____________ 2011 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Методология системного подхода позволяет рассмотреть организм беременной женщины, как открытую многоуровневую систему, биологическая направленность регуляторных и адаптационных процессов в которой подчинена выполнению основной репродуктивной задачи – вынашиванию и рождению ребёнка (, 2005; , 2008).

Одним из центральных вопросов современного акушерства является рост патологии беременности и родов, что ведёт к повышению перинатальной заболеваемости (, 2001; , 2004; , , 2009). В связи с этим главным объектом изучения продолжает оставаться беременность высокого риска и особенности антенатальной охраны плода (, 2009). Поиск резервов снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности немыслим без решения двух глобальных проблем – гестоза и фетоплацентарной недостаточности (, 2008; , 2009). На фоне снижения показателей материнской смертности в последнее десятилетие доля гестозов в структуре непосредственных причин остаётся на одном уровне (18-21%) (МЗСР, 2007). Несмотря на стабильную тенденцию к снижению перинатальной смертности этот показатель составляет свыше 12‰ (, 2007; , 2008). Ведущая роль в развитии перинатальной патологии принадлежит хронической плацентарной недостаточности (ХПН), составляющей от 14 до 22 % (, 1999; , 2006).

Многочисленные исследования показали, что плацентарная недостаточность (ПН) имеет мультифакторную природу. В Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-Х пересмотра, Женева 1995) ПН обозначена термин, характеризующим структурные нарушения в плаценте. В свою очередь, истоки перенесенной внутриутробной гипоксии занимают ведущее место среди причин заболеваний у детей первого года, а истоки её лежат как от структурных, и функциональных нарушений маточно - и фетоплацентарного кровотока (, 2007; Cunningham F. G., 2005). Несмотря на большое число работ, посвящённых проблеме хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН), окончательно не установлены повреждающие перинатальные факторы, обуславливающие патологическое развитие детей в раннем неонатальном периоде и в последующие периоды жизни (, 2004; , 2007).

Функциональная оценка состояния системы мать-плацента–плод представляет важную проблему в акушерстве (, , 2008). Возможность применения многих диагностических методов в акушерской практике, по естественным причинам, ограничена (, 2006). Значительную помощь оказывает ультразвуковая диагностика с определением биофизического профиля плода и степени структурно-функциональной полноценности плаценты (, 2003; , 2007). Диагностическая ценность кардиотокографического исследования высоко оценивается рядом авторов, при этом чувствительность метода составляет 72 % (, 2007; , 2008; Creazy R. K., 1999; Steer Ph. J., 2002; Rhone S., 2003). Неотъемлемой частью функциональной оценки фетоплацентарного комплекса стала допплерометрическая оценка кровотока (, 2006; , 2007). Вместе с тем реальные возможности этого метода остаются предметом дискуссий, поскольку допплерография констатирует наличие структурных изменений при имеющихся нарушениях кровотока: на фоне задержки внутриутробного развития плода, тяжёлого гестоза; при этом чувствительность метода составляет 34-47 % (, 2007).

Универсальным индикатором компенсаторно-приспособительных реакций является сердечнососудистая система (ССС), которая отражает состояние регуляторных механизмов и адаптивные возможности организма (, 1982; , 1991; , 2005; Akselrod S., 1981; Malik M., 1995). Простым и доступным метод становиться регистрация вариабельности синусового сердечного ритма (ВСР), объективно показывающая степень активности регуляторных механизмов и выраженность приспособительных реакций организма на определённое стрессовое воздействие (,1995; , 2000; , 2003).

Исследования ВСР широко проводятся в кардиологии, неврологии, эндокринологии, онкологии (, 1994, 2005, 2009; , 2000; , 2005; , 2007; Tetzlaff J., Yoon H., 1997; Langer S. F., 2002). Состояние ВСР является надёжным предиктором летальности при остром инфаркте миокарда и в постинфарктном периоде, сердечной аритмии, относительном риске внезапной смерти, в том числе у детей и подростков. Доказано, что снижение ВСР в постинфарктном периоде, а также связь с аритмическими событиями в организме, имеет большую прогностическую ценность, чем другие функциональные методы исследования сократительной функции сердца (, 2005; Odemuyiwa O., Cripps R. R., 1994).

Изучение адаптивных возможностей с помощью оценки ВСР в акушерской практике проводится сравнительно недавно, но является перспективным (, 2000; , 2008; Ekholm E. M., 1997; Bernardes J., 1998). В литературе имеются работы посвященные анализу ВСР у матери, плода и новорожденного (, 1995; , 2001; , 2003; , 2008). Анализ адаптационных реакций рассматривается как методологически новый, позволяющий более точно определять степень нарушений регуляторных и адаптационных возможностей матери и плода. Однако среди научных исследований отсутствуют работы, характеризующие адаптивные возможности одновременно у матери и плода, а также плода и новорожденного при физиологической и осложнённой беременности (, 1998; , 2001; , 2005).

Отмеченные обстоятельства послужили основанием для изучения регуляторных и адаптационных процессов в системе мать-плацента-плод и у новорожденного, оценки их межсистемных отношений. Исследование нейровегетативных, гормональных параметров у матери, плода и новорожденного, морфофункционального резерва плаценты при гестозе и хронической фетоплацентарной недостаточности представляется своевременным и актуальным для прогнозирования и профилактики акушерских и перинатальных осложнений.

Цель исследования

Прогнозирование и профилактика осложнений в системе мать-плацента-плод, на основе изучения регуляторных и адаптационных процессов при физиологическом и осложнённом течении беременности.

Задачи исследования

1. Изучить состояние регуляторных процессов кардиоритма у беременных и плодов при физиологической и осложнённой беременности на основе анализа вариабельности кардиоритма.

2. Определить патоморфологические компенсаторно-приспособительные фазы хронической плацентарной недостаточности на основе морфогистометрических и иммуногистохимических исследований в механизмах развития кардиоплацентарной недостаточности плода.

3. Выявить преобладающие варианты фоновых нарушений катехоламиновой и кортикостероидной систем, как предикторов адаптационных реакций в системе мать-плацента-плод и у новорожденного.

4. Выделить прогностические критерии развития хронической плацентарной недостаточности на основе параметров регуляции кардиоритма и особенностей стероидогенеза при осложнённой беременности.

5. Разработать систему прогнозирования и профилактики осложнений беременности на основе выявленных изменений регуляторных и адаптационных процессов в системе мать-плацента-плод, оценить её эффективность. Изучить состояние новорожденных и детей 1-3 года жизни.

Научная новизна исследования

Проведена детализация течения беременности при фетоплацентарной недостаточности, гестозе и неосложнённой беременности на основе одномоментной кардиоритмографии с учётом особенностей стероидогенеза в системе мать-плацента-плод.

С позиций системного методологического подхода изучены регуляторные влияния сердечного ритма матери и плода во взаимосвязи с функцией катехоламиновой и кортикостероидной систем у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, гестозом и при неосложнённой беременности.

Определена роль синтеза стероидных гормонов при беременности как единой биохимической системы мать-плацента-плод. Уточнена роль кортизола плода в развитии надпочечниковой недостаточности новорожденного.

Сформулировано понятие "кардиоплацентарной недостаточности" плода на основе изученных кардиодинамических реакций, влияющих на кровоток в межворсинчатом пространстве.

Исследовано влияние кардиоплацентарных нарушений в системе мать-плацента-плод на развитие плацентарной недостаточности, с вовлечение пролиферативного и ангиогенного резерва морфологических структур плаценты.

Определена корреляция между нарушениями стероидогенеза, гистометрическими параметрами и уровнем гормонов плаценты: плацентарным лактогеном и хорионическим гонадотропином. Активация параплацентарного обмена, более значимо проявляющаяся при ангиоспастической, ишемической, в меньшей мере гипертрофической фазе хронической плацентарной недостаточности, явилась компенсаторно-приспособительной реакцией системы мать-плацента-плод.

Выявлено, что гестоз и фетоплацентарная недостаточность сопровождаются нарушениями выработки стероидных гормонов. Это проявляется редукцией конечной ветви биохимического синтеза эстрогенов, относительным нарастанием уровня андрогенов (плодового происхождения), компенсаторным шунтированием прогестерона для последовательного синтеза кортизола у матери и плода. Отражением этих нарушений являются компенсаторно-приспособительные реакции плаценты.

Учитывая полученные результаты кардиодинамических, гистометрических, гормональных исследований разработаны статистические модели прогнозирования регуляторно-адаптационных реакций в системе мать-плацента-плод при хронической плацентарной недостаточности по следующей схеме: нарушение кардиодинамических процессов у плода и матери – нарушение кровенаполнения и формообразовательных процессов в плаценте – изменение концентрации адреналина и кортизола – формирование кардиоплацентарной недостаточности и исход в транзиторную хроническую надпочечниковую недостаточность, с формированием синдрома задержки внутриутробного развития плода, кардиореспираторного дистресса и синдрома дезадаптации центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденного.

С помощью фонографических и гормональных исследований определена возможность прогнозирования и профилактики осложнений беременности при плацентарной недостаточности.

Практическая значимость работы

При оценке функционального состояния в системе мать-плацента-плод при физиологической и осложнённой беременности в третьем триместре разработан автоматизированный комплекс «Fetal_2», позволяющий оперативно одномоментно регистрировать характеристики вегетативной регуляции кардиоритма матери и плода.

Разработан и запатентован способ детализации течения беременности и способ диагностики формы фетоплацентарной недостаточности.

Выделены варианты адаптивных реакций у матери (нормо-, гипер - и гипоадаптивные, стресс-нагрузочные реакции в виде «энергетической складки» и «функциональной ригидности»), у плода (нормо-, гипер - и гипоадаптивные) и у новорожденного (благоприятный – нормоадаптивный, условно-благоприятный – гиперадаптивный и неблагоприятный – гипоадаптивный), которые расширили диагностические возможности в оценке и прогнозировании течения беременности, родов, неонатального периода от беременностей с гестозом и фетоплацентарной недостаточностью, а также состояние детей 1-3 лет жизни.

Предложены варианты регуляции вариабельности сердечного ритма у матери и плода, которые обозначили дифференцированный подход к лечебно-диагностическим мероприятиям.

Установлено, что дополнительным маркёром кардиоплацентарной недостаточности плода и транзиторной надпочечниковой недостаточности новорожденного является уровень адреналина и кортизола у матери и плода, обоснована необходимость их определения.

Разработана и внедрена в практику эффективная система прогнозирования, вторичной профилактики и коррекции акушерских и перинатальных осложнений у беременных и плодов при гестозе и фетоплацентарной недостаточности, а также у новорожденных, позволившая снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности, улучшить состояние детей 1-3 лет жизни от матерей с этой патологией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Регуляторно-адаптационные процессы в организме беременной женщины осуществляются как механизмами вегетативной нервной системы и кардиодинамическими процессами, так и катехоламиновой и кортикостероидной системами надпочечников матери и плода. Метаболические функции плаценты обеспечивают физиологическое течение беременности, либо компенсаторно-приспособительные реакции при осложнённой беременности.

2. Морфофункциональный резерв плаценты зависит от характера сердечной деятельности плода, которая в свою очередь обеспечивается количеством и качеством материнской крови, притекающей в межворсинчатое пространство, и определяется как кардиоплацентарное кровообращение. Развитие хронической плацентарной недостаточности является результатом нарушений кровообращения плодового, а, в последующем, материнского происхождения. Изменения регуляторных процессов кардиоритма, пролиферативных, ангиогенных структур плаценты, катехоламиновой, кортикостероидной систем надпочечников и гормональной функции плаценты – рассматриваются как компенсаторно-приспособительные механизмы в системе мать-плацента-плод.

3. Нарушения выработки стероидных гормонов фетоплацентарной системы имеют определённую корреляцию с гистометрическими параметрами и уровнем белковых гормонов плаценты, обеспечивая возможность параплацентарных механизмов адаптации и компенсации, значимо проявляющихся при ангиоспастической, ишемической, в меньшей мере гипертрофической фазе хронической плацентарной недостаточности.

4. Определение вида нарушений синтеза катехоламиновых, кортикостероидных и плацентарных гормонов с оценкой вариабельности сердечного ритма у матери и плода способствует прогнозированию и профилактике акушерских осложнений и кардиоплацентарной недостаточности плода, а в последующем транзиторной надпочечниковой недостаточности новорожденного.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследований внедрены в работу родильного дома № 1 ГУЗ «Городская клиническая больница № 3 им. », г. Кемерово; используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава; в практической и учебно-методической работе кафедры акушерства и гинекологии им. ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. » МО РФ, г. Санкт-Петербург.

Апробация материалов исследования

Основные положения работы доложены на II международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004); на VI Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2004); на областной научно-практической конференции «Перинатальное здоровье – основа здоровья человека» (Ленинск-Кузнецкий, 2004); на IV Всероссийском симпозиуме с международным участием «Медленные колебательные процессы в организме человека: теория и практическое применение» (Новокузнецк, 2005); на Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы» (Кемерово, 2005); на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2005); на региональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 50-летию ГОУ ВПО КемГМА Росздрава «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2005); на межрегиональной научно-практической конференции, посвящённой 90-летию основания МУЗ ГКБ № 3 им. «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы» (Кемерово, 2005); на межрегиональной научно-практической конференции «Современные медицинские технологии в гинекологии, акушерстве и перинатологии» (Кемерово, 2006); на I Всероссийском конкурсе инновационных разработок "Педиатрия XXI века" (способ перинатального прогноза награждён в номинации «За вклад в здоровье нации", Москва, 2006); на I региональном научном Форуме «Мать и Дитя» (Казань, 2007); на ХI научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007); на Всеармейской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы оказания акушерско-гинекологической помощи в Вооружённых силах РФ» (Санкт-Петербург, 2009); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики в онкогинекологии» (Санкт-Петербург, 2010); на городской научно-практической конференции «Амбулаторная помощь в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации материалов исследования

Основное содержание диссертационной работы и её результатов полностью отражено в 59 печатных работах, из них 12 в журналах рецензируемых ВАК, два патента на изобретение, два свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ, одно удостоверение на рационализаторское предложение, принятое к использованию ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. » МО РФ.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 336 страницах, из них 305 страниц машинописного текста. Иллюстрирована 89 рисунками, 14 микрофотографиями, содержит 64 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Литературный указатель содержит 367 источников, из них 218 отечественных и 149 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава на базе акушерско-гинекологической клиники МУЗ «Городская клиническая больница № 3 им. » в период гг., где проводились гормональные исследования, гистологическое исследование плацент, изучение вариабельности ритма сердца матери, плода и новорожденного, состояния здоровья детей 1-3 лет жизни. Патоморфологические, гистометрические, иммуногистохимические исследования выполнялись на базе Ленинградского областного детского патологоанатомического бюро под руководством д. м.н. профессора в период гг.

Для достижения цели и решения поставленных задач, обоснования положений выносимых на защиту, проведено проспективное и ретроспективное исследование. Под наблюдением находилось 535 беременных женщин. Основную группу (I группа) составили 350 беременных в сроке 28-40 недель. Данная группа была разделена на подгруппы: Iа подгруппа – 265 беременных с гестозом различной степени тяжести и их плоды (Iа-1 подгруппа – 140 женщин с лёгкой степенью тяжести гестоза, Iа-2 подгруппа – 73 женщины со средней степенью тяжести, Iа-3 подгруппа – 52 женщины с тяжёлым гестозом); Iб подгруппа – 85 беременных с ХФПН различной степени тяжести (без гестоза) и их плоды (Iб-1 подгруппа – 49 женщин с компенсированной (к) формой, Iб-2 подгруппа – 25 женщин с субкомпенсированной (с/к) формой, Iб-3 подгруппа – 11 женщин с декомпенсированной (д/к) формой). Группу сравнения (II группа) составили 135 женщин в сроке 28-40 недель, беременность у которых протекала без клинических осложнений, и их плоды. Кардиоритмографическое исследование проведено у 350 беременных и их плодов из I группы, у 135 беременных и плодов из II группы. Всего проведено 485 кардиоритмографических исследований у беременных и плодов в исходном состоянии, а также в динамике на фоне проводимой коррекции (150 исследований).

Группу наблюдения (III группа) составили 150 беременных из I группы (подгруппа Iа-2 – 13 женщин, Iа-3 – 52 женщины, Iб-1 – 49 женщин, Iб-2 – 25 женщин, Iб-3 – 11 женщин) с выявленными морфологическими компенсаторно-приспособительными фазами ХПН, которым была проведена коррекция осложнений беременности на основе регуляторных и адаптационных процессов в системе мать-плацента-плод. В последующем в этой группе проводилось контрольное фонографическое исследование, с целью изучения клинической эффективности разработанной системы прогнозирования и профилактики акушерских и перинатальных осложнений. Исследование проводилось до начала лечения и в процессе лечения (через 1 неделю от начала). Контрольную группу (IV группа) составили 50 женщин, обследованных ретроспективно, коррекция осложнений беременности у которых проводилась без учёта регуляторных и адаптационных процессов, в зависимости от тяжести патологии по общепринятым схемам.

Впоследствии проведено проспективное исследование ВСР у 260 новорожденных: 110 из II группы, 150 из III группы (при ХПН-к – 49 новорожденных от пациенток с ХФПН-к; при ХПН-с/к – 38 новорожденных, в т. ч. 13 у беременных с гестозом средней степени тяжести и 25 – у пациенток с ХФПН-с/к; при ХПН-д/к – 63 новорожденных, в т. ч. 52 новорожденных у пациенток с тяжёлым гестозом и 11 – у пациенток с ХФПН-д/к). Обследованы новорожденные из I группы (при ХПН-к – 140 новорожденных у беременных с гестозом лёгкой степени тяжести; при ХПН-с/к – 60 новорожденных у беременных с гестозом средней степени тяжести) и 50 новорожденных из IV группы.

С целью оценки состояния здоровья детей 1–3 лет жизни ретроспективно обследовано 160 детей: 75 из III группы, 63 из II группы и 22 ребёнка из IV группы.

Критерии включения: беременные с клинико-лабораторными проявлениями гестоза лёгкой, средней и тяжёлой степени (бальная оценка проявлений отёков, артериальной гипертензии выше 130/85 мм рт ст, протеинурии более 0,033 г/л); беременные с фетоплацентарной недостаточностью различной степени тяжести без гестоза, с выявленными при эхографическом исследовании признаками маловодия, изменёнными параметрами фетометрических показателей плода, отклонениями допплерометрических показателей кривых скоростей маточно-плацентарного и плодового кровотока, снижением бальной оценки по результатам кардиотокографии (от 7 баллов и менее).

Критерии исключения: декомпенсированные заболевания внутренних органов, врождённые пороки развития плода или фетоплацентарного комплекса, многоплодная беременность, рубец на матке.

Для оценки степени тяжести гестоза использовалась классификация, принятая в России на Форуме акушеров-гинекологов «Мать и дитя» (Москва, 2005) и утверждённая к использованию Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северозападного региона (2008), которая включала (индексы): водянку беременных, гестоз лёгкой степени тяжести – 7 и менее баллов; гестоз средней степени тяжести – от 8 до 11 баллов; тяжёлый гестоз (прогрессирующий) – 12 и более баллов; преэклампсию; эклампсию.

Для комплексной оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности, функционального состояния плода использовалась классификация (2003), включающая общеклиническое акушерское обследование, ультразвуковую фето - и плацентометрию, допплерометрическое исследование маточно-плацентарного и плодового кровотока, анализ кардиотокографии.

Для характеристики системы мать-плацента-плод проведены: допплерометрическое исследование кровотока на аппарате «Aloka-SD 1200» (Япония) – 85 наблюдений, проводимых до начала и на фоне коррекции хронической фетоплацентарной недостаточности, оценивался качественный анализ кривых скоростей кровотока посредством определения индекса резистентности, систоло-диастолического отношения в маточных артериях, артериях пуповины и в средней мозговой артерии плода в сроках от 33 до 38 недель. Степень тяжести нарушений кровотока в маточных, плацентарных и плодовых артериях оценивалась с использованием критериев (1999) с выделением трёх степеней тяжести ХФПН: IА степень – нарушение маточно-плацентарного кровотока (МПК) при сохранении фетоплацентарного кровотока (ФПК), IБ степень – нарушение ФПК при сохранении МПК; II степень – одновременное нарушение МПК и ФПК, не достигающее критических значений; III степень – критическое нарушение ФПК при сохранённом или нарушенном МПК.

Ультразвуковое исследование плаценты и плода выполнено на аппарате «Aloka–SD 1200» (Япония) – 535 исследований, проводимых в режиме реального времени с применением конвексного датчика частотой 3,5 мГц (трансабдоминальное исследование) в режиме серой шкалы, а также с использованием допплеровских методик. Оценивался биофизический профиль плода (по Edelstone D. L., 1994). Количество сонографических исследований было не менее двух раз в III триместре.

Исследование кардиоритма плода и тонуса матки проведено с использованием аппарата «Fetalgard–Lite». Проанализировано 535 наблюдений, зарегистрированных до начала и на фоне коррекции осложнений беременности (по шкале Fisher M. в модификации , 1986).

Гормональные исследования проведены с помощью энзимсвязанного иммуносорбционного анализа (ELISA) реактивами фирмы DRG diagnostics GmbH (Germany). Определены уровни гормонов сыворотки крови беременной женщины – адреналин, прогестерон (П), эстрадиол (Е2), кортизол матери (Кз-м), хорионический гонадотропин (ХГЧ), плацентарный лактоген (ПЛ). Адреналин и кортизол плода (Кз-п) определены в сыворотке крови новорожденных сразу после рождения, в момент пульсации пупочных артерий. Всего взято 47 проб у матери и 47 у плода. Общее количество – 517 исследований в сроках от 33 до 38 недель беременности.

Морфологические и гистометрические исследования плацент выполнены на парафиновых срезах толщиной 4-5 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином, с использованием компьютерной программы «Видеотест» в 7-10 полях зрения (мк/м2) – 120 исследований, преобразованных в процентное соотношение (Benirschke K., Kaufmann P., 1995), определялись показатели: относительное количество терминальных ворсин хориона (ТВХ), объём межворсинчатого пространства (МВП), удельная площадь сосудов (УПС, норма до 10%), показатель васкуляризации ворсин хориона (ПВВХ=УПС/ТВХ к 100%), удельная плотность синцитиальных узелков (УПСУ, норма до 3%). Используемые методики, объекты и объем исследований проведены в соответствии с приказом МЗ СССР № 000 от 01.01.2001 (на базе ГУЗ "Ленинградское областное детского патологоанатомического бюро", центральное патолого-анатомическое отделение, руководитель д. м.н. ).

Иммуногистохимические исследования плацент проводились с помощью иммунологических реакций со специфическими антителами "CD-95", с целью выявления апоптоза хориального синцития ворсин – 20 исследований.

Для анализа ВСР матери и плода применяли программно-аппаратный комплекс «Fetal» и «Fetal_2» (два свидетельства об официальной регистрации программы для ЭВМ № от 01.01.2001 и № от 01.01.2001) с использованием кардиотокографа «Fetalgard-Lite», компьютера, пакета программ. В основе лежал фонографический одномоментный метод, проведенный в масштабе реального времени у матери и плода в сроках беременности 28-31 неделя, 32-35 недель, 36 и более недель, на фоне проводимой коррекции и после неё. В отдельных случаях, для получения RR-интервалов кардиоритма у матери использовался метод фоточастотометрии (при помощи адаптометрической приставки по методике , 1999). В дальнейшем осуществлялась фильтрация полученного массива кардиоинтервалов и перевод данных в программы «Spectr» и «Нейрософт». Исследование включало 5 этапов, каждый из которых состоял из записи 256-300 RR-интервалов сердечного ритма матери и плода, продолжительностью по 5 мин.

С целью диагностики состояния регуляторных и адаптационных процессов в организме беременной женщины, плода и новорожденного использовались временные, спектральные, математические и непараметрические методы анализа ВСР, которые основывались на расчёте ряда статистических показателей, рекомендованных и утвержденных Европейским обществом кардиологов и Североамериканским обществом кардиостимуляции и электрофизиологии (Heart rate variability, 1996). Применялись статистические методы (временные показатели), корреляционная ритмография или скаттерограмма. Параметры ВСР, характеризующие активность симпатической регуляции представлены: SDNN – стандартное отклонение полного массива кардиоинтервалов RR; CV – коэффициент вариации полного массива кардиоинтервалов (%); W – ширина скаттерограммы, характеризующая преобладание центральных влияний. Параметры ВСР, характеризующие активность автономной регуляции: RMSSD – квадратный корень из суммы разностей последовательного ряда кардиоинтервалов; рNN50 (%) – количество пар кардиоинтервалов с разностью более 50 мс от числа всех анализируемых кардиоинтервалов; L – длинная ось эллипса скатерограммы, указывающая на максимальную амплитуду колебаний длительности RR-интервалов, отражающая преобладание недыхательных (автономных) компонентов. Учитывались математические (, 1984) и спектральные методы анализа ВСР:

·  у беременной женщины: очень низкочастотные (Very Low Frequency, VLF) – медленные волны 2-го порядка с частотой 0,003-0,04 Гц (25-333 сек), характеризующие центральный компонент регуляции; низкочастотные (Low Frequency, LF) – медленные волны 1-го порядка с частотой 0,05-0,15 Гц (6,5-25 сек), характеризующие симпатический компонент регуляции; высокочастотные (High Frequency, HF) – дыхательные волны с частой 0,16-0,5 Гц (2,5-6,5 сек), характеризующие автономный компонент регуляции;

·  у плода: VLF – метаболический компонент, характеризующий систему центральной регуляции (0,001 до 0,04 Гц); LF – барорецептивный компонент, характеризующий колебания собственного осциллятора в системе регуляции давления (0,05- 0,14 Гц); HF – автономный компонент, вызванный дыхательными движениями живота матери и отражающий реакцию сердечнососудистой системы плода, в ответ на изменение давления внутри плодного пузыря (0,15-0,5 Гц).

Обследование новорожденных проводилось по общепринятой методике неонатологами, согласно стандарту, которое было расширено до использования ЭКГ, УЗИ сердца и головного мозга. Для постановки диагноза применялась классификация перинатальных поражений ССС и ЦНС у новорожденных, содержащая индексы Международной классификации болезней (МКБ-Х). Проявлениями патологического постгипоксического синдрома дезадаптации ССС служили: кардиореспираторная депрессия, транзиторная дисфункция миокарда, либо дизритмический вариант синдрома.

Диагноз транзиторной (функциональной) надпочечниковой недостаточности был установлен на основе снижения уровней адреналина и кортизола в пуповинной крови, с учётом морфологического исследования последа (, 2006), либо выраженности клинических проявлений: вялость, гиподинамия, пупочная грыжа, пастозность кожи, позднее отхождение мекония, метеоризм, запоры, мышечная гипотония, макросомия, шелушение и сухость кожи (, 2009).

Методы обследования детей 1-3-го года жизни. Наблюдение осуществлялось по общепринятой методике педиатрами, согласно стандартам обследования. В работе использовались оценочные таблицы сигмального и процентильного типов.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0». По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и среднее квадратичное отклонение (σ). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Для оценки значимости изменения признаков у беременных и плодов в процессе лечения в основной группе применяли W–критерий Вилкоксона для зависимых выборок. Сравнение относительных величин между генеральными долями (частотами) проводилось с помощью параметрического t–критерия Стьюдента для относительных величин. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Исследование направления и силы связи между количественными признаками ВСР матери и плода осуществляли на основе парного коэффициента корреляции Спирмена (r). Для исследования направления и силы связи между количественными признаками гистограммы плаценты (ТВХ, ПВВХ, УПСУ) и содержанием гормонов в крови матери и плода (адреналин, П, Кз-м и Кз-пл, ПЛ, ХГЧ) использовался линейный коэффициент корреляции Пирсона (r). Для определения меры связи (функции) между параметрами исследуемых гормонов, гистометрическими значениями плаценты и показателями ВСР использовался коэффициент простой линейной регрессии F (r2). С целью определения регрессионной модели для прогнозирования, степени вариации зависимого признака (гистометрических показателей плаценты при ХПН) по значениям нескольких независимых признаков (фонографических показателей ВСР матери и плода, уровней стероидных гормонов) использовался множественный регрессионный анализ (коэффициент детерминации - R2). Диагностическая ценность оценки ВСР у матери и плода определена с помощью чувствительности, специфичности, прогностичности положительного и отрицательного результатов с использованием латинского квадрата.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведение в I, II и IV группах сравнительной оценки социально-гигиенических, медико-биологических факторов к моменту наступления и течения настоящей беременности показало, что в I группе имело место большее число факторов, способных вызвать развитие осложнений беременности. Статистическая разница между показателями представлена: р – достоверность отличий между I и II группами; р*– между II и IV группами; рº – между I и IV группами, р# – между III и IV группами. Учитывая, что из основной группы была сформирована группа наблюдения (150 наблюдений – III группа) характеристика основных её параметров в оценке беременности и исходов родов представлена на основе коррекции осложнений.

Средний возраст беременных в сравниваемых группах составил: в основной I группе – 23,9±3,2 года, во II группе сравнения – 25,1±1,5 лет, в IV группе контроля – 23,1±2,3 года (p=0,001, р*=0,006, р°=0,061).

Сопутствующая соматическая патология чаще встречалась в основной группе, чем в группе сравнения. В структуре заболеваемости преобладала патология ССС, в основной группе у ,2 на 100 женщин), в группе сравнения – у 11 (8,2 на 100 женщин, p<0,001), в контрольной группе – у,0 на 100 женщин; р*<0,001; р°=0,680).