На правах рукописи
ВЛИЯНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА НАРУШЕНИЯ ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА
14.00.06 – КАРДИОЛОГИЯ
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
МОСКВА – 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
Заслуженный деятель
науки Российской Федерации
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
доктор медицинских наук, профессор ,
ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава
доктор медицинских наук, профессор ,
Ведущая организация:
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росздрава, НИИ клинической кардиологии им. .
Защита диссертации состоится «19» мая 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Москва, ул. Островитянова,.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Москва, ул. Островитянова,.
Автореферат разослан «21» сентября 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Инфаркт миокарда (ИМ) в течение многих лет является одной из главных причин инвалидизации и смертности населения во многих экономических развитых странах. В Российской Федерации в 2004 году от этого заболевания умерло более человек. Госпитальная летальность сохраняется на уровне 15-22% при первичном ИМ и достигает 40% при повторном [, 2004]. Таким образом, ИМ является не только медицинской, но и важной социальной проблемой современного общества.
К настоящему времени исследован патогенез ИМ, в основе которого лежит разрыв атеросклеротической бляшки в коронарной артерии с формированием на поверхности разрыва в начале тромбоцитарного, а затем и фибринового пристеночного тромба, обуславливающего весь симптомокомплекс клинических проявлений [Granger, 1992]. Изучение этиологических факторов, механизмов формирования и возможных методов фармакологической коррекции причин повышенной тромбогенности пораженных атеросклерозом сосудов составляет одно из решений проблемы сердечно-сосудистых заболеваний.
Выводы исследований последних лет позволили установить, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сопровождается повышенным риском раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий [Ueland, 1992; Welch, 1998; Cattaneo, 1999; , 2001; , , 2006], и является прогностическим маркером летального исхода [Nygard, 1997; , , 2004]. Наиболее достоверные доказательства значимости роли ГГЦ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний получены при проведении крупномасштабного исследования Physicians Health Study в 1992 году. Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска ИМ. У 5% лиц с наибольшими уровнями гомоцистеина относительный риск развития ИМ был в 3 раза выше, по сравнению с остальными обследуемыми группами [Stampfer, 1992; Hankey, 1999].
Однако до конца остается неясной роль ГГЦ в развитии рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения у больных ИМ. Возможно, более детальное изучение механизмов тромбогенного действия ГГЦ позволит получить дополнительное подтверждение диагностической и прогностической значимости роли повышенного уровня гомоцистеина при развитии неблагоприятного клинического течения ИМ. Кроме того, для осуществления адекватных профилактических мероприятий необходимы сведения об истинной ситуации в отношении ГГЦ среди населения. В настоящее время в Москве опубликовано небольшое количество данных о частоте встречаемости ГГЦ среди лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Цель исследования:
Изучение взаимосвязи гипергомоцистеинемии и нарушений внутрисосудистого свертывания крови, оценка роли этих нарушений при развитии рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническое течение инфаркта миокарда у больных с гипергомоцистеинемией.
2. Определить взаимосвязь гипергомоцистеинемии и нарушений внутрисосудистого свертывания крови у больных инфарктом миокарда.
3. Оценить состояние коронарного русла после системного тромболизиса и процедур эндоваскулярных вмешательств у больных с гипергомоцистеинемией.
Научная новизна
Работа является приоритетной, так как впервые в Российской Федерации проведено исследование у больных ИМ, позволившее выявить взаимосвязь ГГЦ и нарушений внутрисосудистого свертывания крови, оценить роль этих нарушений при развитии постинфарктной стенокардии, рецидивов ИМ. Полученные данные свидетельствуют о высокой распространенности ГГЦ среди пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Впервые продемонстрировано, что у больных ИМ при наличии ГГЦ в 2,6 раз чаще отмечается развитие рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения. Получены достоверные доказательства того, что у пациентов после перенесенного ИМ наблюдается положительная корреляционная зависимость агрегационной способности тромбоцитов от уровня гомоцистеина. В ходе работы было выявлено, что ангиопластика и стентирование коронарных артерий у больных ИМ с ГГЦ сопровождаются повышенным риском развития рестенозов.
Практическая значимость работы
Полученные в ходе работы данные послужат рекомендациями по включению определения уровня гомоцистеина в крови в комплексное гемостазиологическое обследование больных ИМ, расширят показания к проведению эндоваскулярных вмешательств. Подобные мероприятия позволят, по всей видимости, повысить эффективность лечения, снизить риск развития неблагоприятных атеротромботических осложнений, способствующих развитию рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2-го отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации, 6 кардиологического отделения и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения заболеваний сердца и магистральных сосудов ГКБ №15 им. г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре Госпитальной Терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены на научно-практической конференции «Актуальные и нерешенные вопросы кардиологии», проходившей в рамках 4-ой Московской Ассамблеи «Здоровье столицы» в декабре 2005 года; на совместной конференции сотрудников кафедры Госпитальной Терапии №1 и сотрудников ГКБ №15 им. г. Москвы 7 марта 2007 года; на научной сессии «ИБС: вопросы диагностики и лечения» Всероссийского Национального конгресса кардиологов 10 октября 2007 года.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 125 страницах и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунки, схемы, клинические примеры. Библиографический список включает в себя 92 отечественных и 152 иностранных источников.
Характеристика больных и методы исследования
Исследован 61 больной ИМ, после проведенного системного тромболизиса. Все пациенты были мужского пола, в возрасте от 34 до 60 лет.
Диагноз ИМ ставился на основании анамнеза, клинической картины, ЭКГ, ферментной диагностики. Критериями исключения являлись: наличие противопоказаний к проведению реперфузионной терапии; гемодинамически значимые поражения клапанного аппарата сердца; наличие в анамнезе тяжелой сопутствующей патологии; отсутствие согласия пациента на участие в исследовании. После получения информированного согласия все больные были рандомизированы на две группы в зависимости от уровня гомоцистеина в сыворотке крови. Пациенты первой группы, состоящей из 41 человека, имели нормальное значение концентрации гомоцистеина в крови, менее 15 мкмоль/л. Вторую группу составили 16 пациентов с ГГЦ.
В первой группе отягощенный семейный анамнез наблюдался у 10 больных, во второй – у 6. Курили 29 больных первой группы и 12 больных второй. Артериальной гипертензией страдали 29 пациентов с нормальным значением гомоцистеина в плазме крови, 12 пациентов с ГГЦ. В первой группе у 29 пациентов было ожирение со средними значениями индекса массы тела 27,33±3,41 кг\м2. У больных второй группы ожирение отмечалось у 13 человек, при этом индекс массы тела составлял в среднем 29,45±5,93 кг\м2. Сахарный диабет II типа чаще наблюдался у пациентов с нормальными значениями гомоцистеина в крови (у 6 больных), чем у больных с ГГЦ (у 2 больных). В первой исследуемой группе гиперхолестеринемия выявлена у 12 больных, во второй у 10; уровень общего холестерина составлял в среднем 5,42±1,19 ммоль\л в первой группе и 6,21±7,05ммоль\л во второй (р<0,05, rs=0,75).
Из сопутствующих заболеваний язвенная болезнь в стадии ремиссии была отмечена – у 11 больных, хронический пиелонефрит в стадии ремиссии – у 9 больных, мочекаменная болезнь – у 2 больных, хронический бронхит вне обострения – у 5 больных, варикозная болезнь нижних конечностей – у 1 больного, хронический тромбофлебит нижних конечностей – у 3 больных, бронхиальная астма – у 3 больных, остеохондроз позвоночника – у 10 больных.
Всем больным проводился системный тромболизис тканевым активатором плазминогена – альтеплазой по схеме: 15 мг – внутривенно струйно, 50 мг – внутривенная инфузия в течение первых 30 минут, 35 мг – в течение 60 минут. Также всем пациентам осуществлялась стандартная терапия антитромбоцитарными препаратами, антикоагулянтами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Нитраты были назначены 14 пациентам, статины – 49 больным, антагонисты кальциевых каналов – 3 больным. В целях профилактики тромбогенных осложнений у 3 пациентов применялись блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIв\IIIа (интегрилин).
На 1-е, 5-10-е сутки после проведения системного тромболизиса, а так же через 6 – 9 месяцев, всем пациентам осуществлялась оценка клинического состояния, которая включала в себя учет частоты приступов стенокардии, количества принимаемого нитроглицерина для купирования приступов по дневникам пациентов и регистрацию неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Забор крови для определения концентрации гомоцистеина в крови проводился в первые сутки ИМ. Определение агрегационной способности тромбоцитов (модифицированный способ исследования индуцированной агрегации тромбоцитов), исследование активности антитромбина III и общей активности протеина С проводились на 21-24 сутки ИМ (с 7 суток после отмены терапии антикоагулянтами). Для объективной оценки частоты и длительности эпизодов ишемии миокарда, частоты и характера возникновения нарушений ритма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ на 5-7 сутки. Толерантность к физическим нагрузкам и оценка функционального резерва миокарда оценивались по результатам теста с дозированной физической нагрузкой (тредмил - тест) на сутки. У 5 больных коронароангиография и последующее эндоваскулярное лечение проводились в первые сутки после системного тромболизиса в связи с рецидивирующим характером болевого синдрома. У остальных больных коронароангиография, ангиопластика и\или стентирование коронарных артерий проводились в среднем на 19,24 ± 6,2 сутки ИМ.
У одного больного на фоне проводимого системного тромболизиса отмечалось развитие явлений острого нарушения мозгового кровообращения, у одного – кровотечение из острых язв желудка, что потребовало отмены тромболитической, дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. У двух больных на 3 и 5 сутки ИМ отмечалось развитие явлений острой сердечной недостаточности, приведшее к летальному исходу. Эти больные были исключены из исследования.
Уровень гомоцистеина в плазме исследовался с помощью коммерческих наборов фирмы «Axis-Shield AS» (Норвегия) для иммуноферментного анализа. Оптимальными считались условия забора крови утром, натощак, в положении больного сидя. Результат центрифугировался с целью предотвращения секреции гомоцистеина эритроцитами, плазма хранилась при температуре -20С° в течение 1 - 8 месяцев до одновременного исследования 57 проб [Frantzen, 1998]. Нормальные значения концентрации гомоцистеина составляли 5-15 мкмоль\л [Schreiner, 1997]. При концентрации гомоцистеина в плазме крови 15-30 мкмоль\л степень ГГЦ считали умеренной, 30-100 мкмоль\л – средней, более 100 мкмоль\л – тяжелой [Nygard, 1997].
Определение агрегационной способности тромбоцитов (гемолизат – агрегационный тест исследования индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием диагностикума «Агрескин-тест» фирмы «Технология-Стандарт»), антитромбина III (коагулометрический метод Абильдгаарда, НПО «Ренам») и системы протеина С осуществлялись на 21-24 сутки ИМ. Под изучением системы протеина С нами подразумевалось определение ее общей активности в скрининговом коагуляционном тесте с диагностикумом «Парус-тест» фирмы «Технология-Стандарт». В случае выявления нарушений проводилось последующее определение активности протеина С хромотогенным субстратом (диагностикум «Berichrom Protein C» фирмы Dade Behring), резистентности V фактора к активированному протеину С (диагностикум «Фактор V-РС-тест», Технология-Стандарт), активность протеина S (реагенты «Protein S Clotting-Test» (Boehringer Mannheim, Diagnostica Stago)) [, 1999]. Все анализы были выполнены на коагулометре START 4, фирмы Stago (Франция).
Суточное мониторирование ЭКГ, проводимое с помощью холтеровских мониторов и программы, разработанной фирмой Shiller (Германия), осуществлялось на 5-7 сутки ИМ. Критериям ишемии миокарда соответствовали преходящее горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более от исходного уровня, а также его подъем на 1,5 мм в точке J + 80 мсек продолжительностью не менее 60 секунд [, 2002]. Оценивали: количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда; максимальную амплитуду смещений сегмента ST, мм; общую длительность болевых и безболевых смещений сегмента ST, мин; суммарную ишемию миокарда, мин; нарушения ритма сердца.
Тест с дозированной физической нагрузкой (тредмил – тест), лимитированный по появлению симптомов и/или признаков ишемии, проводился на движущейся дорожке, с использованием оборудования Cardio Control Workstation (Голландия), согласно модифицированному протоколу Брюса на 7-10 сутки ИМ на фоне лекарственной терапии. Проба считалась положительной при возникновении типичного приступа стенокардии средней интенсивности, при котором больной обычно останавливался или принимал нитроглицерин, и сопровождающегося горизонтальным или косонисходящим снижением сегмента ST на 1 мм в точке J + 80 мсек, по крайней мере, в одном отведении, что и являлось критерием остановки пробы [, 2002]. При отсутствии клинических и ЭКГ - признаков ишемии миокарда тест прекращался по достижении больным субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС), либо до появления симптомов общей усталости. Оценивались общая продолжительность нагрузки, сек; достигнутая частота сердечных сокращений, уд/мин; мощность нагрузки, МЕТ; время достижения диагностических значимый депрессий сегмента ST, сек; двойное произведение; продолжительность смещения сегмента ST в восстановительном периоде, сек.
Коронароангиографическое исследование проводилось на ангиографических установках Siemens Bicor Top (Германия). Съемка ангиограмм выполнялась в стандартных проекциях. По результатам исследования оценивались локализация, длина, диаметр и конфигурация коронарных артерий; наличие и степень обструкции коронарного просвета; определялся характер поражения (в том числе наличие атеромы, тромба, расслоения, спазма или миокардиального мостика); оценивался кровоток; наличие и количество коллатеральных сосудов. Анализ кровотока по стенозированной коронарной артерии осуществлялся в соответствии с классификацией, предложенной исследовательской группой рандомизированного исследования Тромболизис при Инфаркте Миокарда (TIMI). Для оценки характера и тяжести стенозирующего процесса в венечных артериях была использована модифицированная морфологическая классификация стенозов (Stenosis Morphology Classification), разработанная в 1993 году Комитетом по Транслюминальной Баллонной Ангиопластике Рабочей группой по оценке диагностических и лечебных сердечно–сосудистых вмешательств Американского Колледжа Кардиологов/Американской Сердечной Ассоциации. Ангиографически успешной признавалась процедура коронарного вмешательства в случае достижения степени остаточного стеноза менее 20% и степени кровотока TIMI III в дилатированной артерии и основных ее ветвях, при отсутствии серьезных клинических осложнений [, , 2002].
Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи непараметрического метода Wilcoxon Matched Pairs Test программы STATISTICA 6,0. Применялись стандартные методы вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию Стьюдента, значение p<0,05 считалось достоверным. Полученные данные представлены в виде M±σ.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи гипергомоцистеинемии и нарушений внутрисосудистого свертывания крови, оценка роли этих нарушений при развитии постинфарктной стенокардии, рецидивов инфаркта миокарда.
Полученные результаты в ходе работы свидетельствуют о распространенности ГГЦ среди больных ИМ. Около трети обследованных пациентов имели повышенный уровень гомоцистеина в крови. В первой группе, состоящей из 41 пациента, этот показатель составил в среднем 9,39±2,37 мкмоль\л. Во второй исследуемой группе, численностью 16 человек, средний уровень гомоцистеина - 21,55±10,26 мкмоль\л (рис.1). При этом 87% пациентов имели легкую степень выраженности мкмоль\л), а 13% - среднюю степень ГГЦ мкмоль\л). Тяжелой степени (более 100 мкмоль\л) выявлено не было.
|
|
|
|
|
|
Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от возраста и уровня гомоцистеина в крови
Анализ наличия факторов риска ИБС у больных ИМ в нашем исследовании показал, что у пациентов второй группы, с ГГЦ, чаще встречаются отягощенная наследственность, курение, артериальная гипертензия, избыточная масса тела. Однако не была отмечена связь уровня гомоцистеина с таким значимым фактором риска как сахарный диабет II типа, способным увеличивать вероятность развития ИБС в 3 – 7 раз [, 1999]. В ряде популяционных исследований, проведенных ранее, были получены аналогичные результаты. По мнению авторов, наличие у пациентов с сахарным диабетом II типа уровня гомоцистеина в плазме ниже, чем в общей популяции, может быть связано с наблюдающейся при данном заболевании клубочковой гиперфильтрацией [Oishi, 2000], нарушением деметилирования метионина [, 2002].
В связи с крайне актуальной проблемой стратификации риска и поиска новых маркеров неблагоприятного течения ИБС, нами было уделено внимание оценке клинического состояния исследуемых групп больных. В период наблюдения за динамикой клинического состояния ранняя постинфарктная стенокардия и рецидивы ИМ в раннем постинфарктном периоде, являющиеся наиболее частым проявлением наличия резидуального стеноза инфаркт–связанной артерии, достоверно реже осложняли течение ИМ у больных первой группы (р<0,05). Ранняя постинфарктная стенокардия была зарегистрирована у 2 (4,8%) больных первой группы и у 5 (31,2%) второй группы. Под ранней постинфарктной стенокардией нами подразумевалось возобновление ангинозного приступа у больного, перенесшего ИМ в сроки до 2 недель с момента развития заболевания.
Рецидивы ИМ были отмечены у 3 (7,3%) больных первой группы, причем в двух случаях к развитию рецидива ИМ привела ранняя постинфарктная стенокардия. Среди больных с ГГЦ рецидивы ИМ наблюдались у 2 (12,5%) больных (p>0,05) и только в раннем постинфарктном периоде. Частота добавления нитратов к основной терапии в первой группе была меньше, чем во второй, и составила 8 и 9 человек соответственно (p<0,003). У 4 больных в первой группе и у 3 больных во второй к моменту выписки из стационара нитраты были отменены в связи с отсутствием приступов стенокардии (p>0,05). При проведении исследования было выявлено, что летальность на протяжении периода наблюдения существенно не отличалась в обеих группах и была обусловлена во всех случаях развитием острой сердечной недостаточности на фоне тяжелой сопутствующей патологии.
Таким образом, анализ результатов работы продемонстрировал, что у больных острым ИМ, имеющих повышенный уровень гомоцистеина в крови, достоверно чаще регистрируются рецидивирующие расстройства коронарного кровообращения, тем самым, вероятность неблагоприятного прогноза оказывается повышенной в 2,6 раз (р<0,003). Полученные данные о связи неблагоприятных исходов ИМ с наличием ГГЦ согласуются с результатами зарубежных исследований [Arnesen, Refsum, 1995; Freyburger и соавт., 1997]. Частота неблагоприятных кардиоваскулярных событий в исследуемых группах представлена в таблице №1.
Таблица 1
Частота неблагоприятных кардиоваскулярных событий
группы признаки | Больные без ГГЦ (n=41) | Больные с ГГЦ (n=16) |
Стенокардия при физ. нагрузке в постинфарктном периоде: | 4 (9,7%) | 8 (50%) |
Стенокардия при физ. нагрузке в сочетании со стенокардией покоя в постинфарктном периоде: | 4 (9,7%) | 2 (12,5%) |
Постинфарктная стенокардия (всего): | 8 (19,5%) | 10 (62,5%)* |
Рецидив ИМ: - не Q - ИМ - Q – ИМ - всего | 1 (2,4%) 2 (4,8%) 3 (7,3%) | 2 (12,5%)* 0 2 (12,5%)* |
Летальность | 1 (2,43%) | 1 (6,25%) |
Повторные госпитализации по поводу острого коронарного синдрома: | 6 (14,6%) | 5 (31,25%) |
Обозначение: * - p<0,05.
В нашем исследовании по мере проведения оценки клинического состояния, проводилась стратификация пациентов в зависимости от результатов суточного мониторирования ЭКГ и нагрузочных тестов. Известно, что ишемические изменения на ЭКГ, продолжительность физической нагрузки тредмил - теста также являются важными предикторами последующих осложнений ИБС. Нагрузочные пробы, по мнению некоторых авторов, обладают большой прогностической ценностью [, , 2002].
В первой группе на 7-10 сутки ИМ ишемия миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ была выявлена у 8 больных, причем у 6 из них эпизоды ишемии сопровождались ощущением дискомфорта за грудиной, у 2 больных наблюдались болевая и безболевая формы ишемии. У 3 пациентов второй группы было зафиксировано 9 эпизодов ишемии, имевшей только болевой характер.
Показатели ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных исследуемых групп представлены в таблице №2.
Таблица 2
Показатели суточного мониторирования ЭКГ у больных с выявленной ишемией миокарда
группы признаки | Больные без ГГЦ (n = 8) | Больные с ГГЦ (n = 3) | р |
Среднее количество эпизодов ишемии в сутки | 3,46 + 0,62 | 1,13 + 0,63 | p>0,05 |
Максимальная амплитуда смещения сегмента ST, мм | 2,2 + 1,6 | 1,1 + 0,81 | p>0,05 |
Суммарная продолжительность ишемии, мин | 25 + 2,88 | 18 + 3,4 | p>0,05 |
При анализе показателей суточного мониторирования ЭКГ, в ходе нашей работы, обращала на себя внимание большая встречаемость нарушений ритма в первой группе. Однако данные различия оказались недостоверными. Желудочковая экстрасистолия регистрировалась у 10 пациентов первой группы и у 5 пациентов с ГГЦ. У 3 больных первой группы было зарегистрировано более 300 желудочковых экстрасистол в сутки, у 1 больного эпизод желудочковой тахикардии. У 14 больных отмечались эпизоды мерцательной аритмии. Во второй группе более 300 желудочковых экстрасистол за сутки было зарегистрировано у 2 пациентов, эпизоды желудочковой аллоритмии у 4 больных, мерцательная аритмия у 4 больных, желудочковой тахикардии не отмечалось. Различия в показателях, оценивающих ишемию миокарда в двух исследуемых группах, оказались статистически недостоверными.
В первой группе у 28 пациентов была проведена проба с дозированной физической нагрузкой, во второй группе у 10 пациентов. У больных без ГГЦ высокая толерантность к физическим нагрузкам наблюдалась у 8 (28,5%) больных, средняя – у%) больных, низкая - у 6 (21,4%). Достоверных различий между этими показателями и полученными результатами у пациентов с повышенным уровнем гомоцистеина в крови отмечено не было. Высокая толерантность к физическим нагрузкам была продемонстрирована у 2 (20%) пациентов с ГГЦ, средняя – у 5 (50%) больных, низкая – у 3 (30%). В первой группе отрицательный нагрузочный тест наблюдался у 7 (25%) пациентов, положительный – у 8 (28,5%), остальные пациенты этой группы имели сомнительный результат пробы с физической нагрузкой. Во второй группе у 3 (30%) больных был зафиксирован положительный тест, у 3 (30%) – отрицательный, у 6 (60%) - сомнительный. Таким образом, неинвазивные методы диагностики, примененные в ходе нашей работы не продемонстрировали свои преимущества при определении прогноза заболевания исследуемых пациентов. Результаты показателей тредмил – теста, характеризующие резервные возможности коронарного кровотока у пациентов исследуемых групп, представлены в таблице №3.
Таблица 3
Оценка показателей тредмил - теста исследуемых групп больных
группы признак | Больные без ГГЦ (n=28) | Больные с ГГЦ (n=10) | р |
Продолжительность нагрузки, сек | 432,5 + 47,7 | 367,2 + 51,4 | р>0,05 |
Максимальная ЧСС, уд/мин | 100,6 + 17,74 | 114,0 + 20,11 | р>0,05 |
Уровень нагрузки, МЕТ | 5,2 + 2,62 | 4,02 + 2,49 | р>0,05 |
Двойное произведение, усл. Ед. | 160,3+54,61 | 172,3+14,41 | р>0,05 |
На основе значительного числа экспериментальных работ сформировалось представление о неблагоприятном влиянии избытка гомоцистеина на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса [Stamler, 1993; , 2002], обмене липидов [McCully, 1990; Li, 2002; , 2005] и коагуляционного каскада [Hajjar, 1993; , 2005]. Повреждение эндотелия, индуцируемое гомоцистеином, сопровождается активацией зависимого от эндотелия звена гемостаза и усилением агрегации тромбоцитов [Epstein, 1998; , 2004], а также активацией пролиферации гладкомышечных клеток медии и накоплением коллагена в стенке сосудов [Selhub, 1997; Carmody, 1999; Woo, 2000]. Falcon и Mannucci в 1994 году продемонстрировали, что ГГЦ способна повышать склонность к развитию тромбозов в артериальном и венозном руслах в 2,5 раз. Усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов может быть следствием как прямого проагрегантного эффекта ГГЦ за счет увеличения продукции тромбоксана А2, так и результатом угнетения избытком гомоцистеина активности экто-АДФазы и снижения синтеза в эндотелии простациклина и эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора [Refsum, 1998]. В ходе исследования установлена связь ГГЦ с нарушением агрегации тромбоцитов. У пациентов с нормальной концентрацией гомоцистеина в крови агрегационная способность тромбоцитов составляла 85,5±28,22%, у лиц с ГГЦ - 124,81±14,13% (р<0,05). Выявлена положительная корреляционная зависимость агрегационной способности тромбоцитов от уровня гомоцистеина (rs = 0,61; р<0,05), отмечалось достоверное увеличение агрегации в ответ на повышение концентрации гомоцистеина в плазме.
Принимая во внимание известные по литературным данным протромботические эффекты ГГЦ, представлялось интересным провести оценку состояния системы естественных антикоагулянтов. В экспериментах in vitro и in vivo, проведенных ранее, было установлено, что гомоцистеин понижает активность антитромбина III и эндогенного гепарина, увеличивая активность тромбина. Угнетение синтеза тромбомодулина вызывает ингибицию тромбомодулин – зависимой активации протеинов С и S [Medina и соавт., 2001].
Активность антитромбина III у больных первой группы оказалась достоверно выше, чем у пациентов второй группы (р<0,05). Полученные результаты находились в пределах референтных значений использованного лабораторно – диагностического метода. Среднее значение уровня антитромбина III у пациентов без ГГЦ составило 120,92 ± 5,04%, у больных с повышенной концентрацией гомоцистеина в крови - 100,43 ± 5,92%.
Показатели общей активности протеина С практически у всех больных были в пределах нормальных колебаний вне зависимости от уровня гомоцистеина. Достоверных различий полученных результатов в двух группах выявлено не было. Среднее значение общей активности протеина С в первой группе составило 90,27 ± 16,8%, во второй группе – 88,0 ± 23,88%. У 2 пациентов первой группы были выявлены значения скрининговой общей активности протеина С менее 70%. Данные изменения обусловлены сниженной активностью протеина С.
|
|
|
| ||
| |||
|
|
|
|
|
Рис. 2. Результаты исследования внутрисосудистого свертывания крови
Одной из задач исследования являлась оценка состояния коронарных артерий у больных с ГГЦ после системного тромболизиса и процедур эндоваскулярных вмешательств. В первой группе, среди пациентов с нормальной концентрацией гомоцистеина в крови, эндоваскулярные вмешательства на госпитальном этапе были проведены у,1%) больных. Во второй группе интервенционные процедуры проводились у,7%) больных. Селективная коронарография, которая также включала в себя проведение вентрикулографии, выполнялась в среднем на 19,24 ± 6,2 сутки ИМ. Величина фракции выброса левого желудочка перед выполнением вмешательств, в первой группе, по данным контрастной левой вентрикулографии, колебалась от 27% до 67%, в среднем составляя 50,31 ± 10,67%, сниженная фракция выброса (менее 45%) отмечалась у,3%) больных. У 3 (10%) пациентов имелась постинфарктная аневризма левого желудочка. Во второй группе значения фракции выброса левого желудочка перед выполнением вмешательств были несколько выше, чем в первой группе и колебались от 41% до 68%, в среднем составляя 52,2 ± 7,03%. ФВ менее 45% выявлена у 6 (40%) пациентов с ГГЦ. Постинфарктная аневризма левого желудочка наблюдалась у 2 (13%) больных. Статистически значимых различий между данными показателями в двух исследуемых группах выявлено не было.
При проведении оценки состояния коронарного русла было выявлено, что у,6%) пациентов первой группы был определен правый, у 4 (13,3%) сбалансированный тип кровоснабжения миокарда. Во второй группе также преобладал правый тип кровоснабжения, наблюдавшийся у,3%) пациентов.
|
|
 |
|
|
I группа II группа
(n=30) (n=15)
Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от локализации стенозирующего поражения
Достоверно чаще в первой группе были выявлены неизмененные коронарные артерии (p<0,05). Во второй группе отмечено более выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий, что выражалось в преобладании много сосудистых изменений коронарного русла (p<0,003). Распределение пациентов в зависимости от локализации морфологических изменений коронарных артерий представлено в таблице №4.
Таблица 4
Локализация морфологических изменений коронарных артерий пациентов исследуемых групп
группыморфология | I группа (n=30) | II группа (n=15) |
Ствол левой коронарной артерии: стеноз > 50% стеноз < 50% | 0 3 (10,0%)* | 3 (20,0%)* 0 |
Передняя межжелудочковая ветвь: стеноз > 75% стеноз < 75% | 18 (60,0%) 6 (20,0%)* | 13(86,6%)* 0 |
Огибающая ветвь\ветвь тупого края: стеноз > 75%стеноз < 75% | 9 (30,0%) 3 (10,0%) | 5 (33,3%) 3 (20,0%) |
Правая коронарная артерия: стеноз > 75% стеноз < 75% | 22 (73,3%)* 2 (6,6%) | 8 (53,3%) 3 (20,0%) |
Неизмененные артерии | 2 (6,6%)* | 0 |
Одно-сосудистое поражение | 8 (26,6%) | 3 (20,0%) |
Двух сосудистое поражение | 17 (56,6%)* | 4 (26,6%) |
Трех сосудистое поражение | 3 (10,0%) | 8 (53,3%)** |
Диффузное поражение | 4 (13,3%) | 2 (13,3%) |
Обозначение: * - p<0,05; ** - p<0,003.
Гемодинамически значимыми считались поражения коронарных артерий, суживающие просвет сосуда на 75% и более. Степень исходного сужения инфаркт–связанной артерии, выявленная при проведении диагностической коронароангиографии, в первой группе составила в среднем 76,76 ± 17,82%, а во второй группе 72,2 ± 21,01% (р>0,05). Данные показатели свидетельствуют о том, что при проведении тромболитической терапии в значительной части случаев удавалось достичь восстановления коронарного кровотока в инфаркт–связанной артерии, однако в этих сосудах отмечались гемодинамически значимые резидуальные стенозы.
Среди пациентов первой группы по результатам анализа стенозирующих поражений коронарных артерий преобладали стенозы типа В, у больных с ГГЦ – типа С. Обобщенные данные представлены в таблице №5.
Таблица 5
Характеристика стенозирующих поражений коронарных артерий
группы показатель | Больные без ГГЦ (n=30) | Больные с ГГЦ (n=15) |
Стенозы типа А | 12 (13,1%) | 5 (11,36%) |
Стенозы типа В | 50 (54,9%)** | 10 (22,7%) |
Стенозы типа С | 29 (31,8%) | 29 (65,9%)** |
Общее число пораженных коронарных артерий | 71 | 43 |
Общее число стенозов | 91 | 44 |
Обозначение: ** - p<0,003.
22 пациентам первой группы было выполнено 52 эндоваскулярных вмешательства, из них 20 процедур баллонной ангиопластики и 32 процедуры стентирования. Во второй группе соответствующее эндоваскулярное вмешательство проводилось у 11 пациентов, из них 11 процедур баллонной ангиопластики и 14 стентирований (рис. 4).
 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I группа (n=22) II группа (n=11)
Рис. 4. Характеристика выполненных оперативных вмешательств
Наиболее часто в обеих группах проводились интервенционные вмешательства на передней межжелудочковой ветви и правой коронарной артерии. В первой исследуемой группе 8 пациентам были имплантированы стенты с лекарственным покрытием, во второй группе 2 пациентам. Среднее количество имплантированных стентов на одного больного составило 1,54 стента.
Незапланированное стентирование было выполнено трем больным первой группы в результате развития осложнений баллонной дилатации, таких как окклюзирующие диссекции (n - 3) и острая окклюзия артерий. Стентирование при субоптимальном результате транслюминальной баллонной ангиопластики (резидуальное сужение более 50%) было проведено у 3 пациентов первой группы и у 1 пациента второй (p<0,05). Результаты эндоваскулярного лечения представлены в таблице 6.
Таблица 6
Результаты эндоваскулярного лечения исследуемых групп больных
Группыпризнаки | Больные без ГГЦ (n=22) | Больные с ГГЦ (n=11) |
Ангиографический успех, % | 86,3 % | 100 % |
Осложнения процедуры на госпитальном этапе: Летальный исход Окклюзия, диссекции артерииРезидуальный стеноз > 50% Тромбоз стента | 1 4 5 0 | 0 0 1 1 |
Хороший ангиографический результат достигнут у 19 пациентов первой группы. У 2 больных наблюдался остаточный стеноз около 50%: в одном случае после стентирования протяженного стеноза типа С средней трети передней межжелудочковой ветви были отмечены деформация стента и остаточный стеноз около 50%, в другом случае неоднократные попытки механической реканализации оказались безуспешными.
У 1 пациента первой группы наблюдался летальный исход вследствие неудачной попытки механической реканализации огибающей ветви, что привело к перфорации артерии, гемоперикарду. Острая окклюзия стентированной артерии отмечалась у 1 пациента первой группы, которому в последствие была выполнена успешная реканализация и транслюминальная баллонная ангиопластика. Хороший ангиографический результат отмечался у 11 пациентов второй группы. Во второй исследуемой группе у 1 пациента наблюдалось развитие подострого тромбоза стента спустя 6 часов с момента проведения процедуры. Больному была выполнена экстренная реканализация и транслюминальная баллонная ангиопластика, развития ИМ не произошло.
Таким образом, больные с ГГЦ имели более значимые поражения коронарного русла. Несмотря на это, в первой группе больных отмечалась повышенная частота развития осложнений при проведении эндоваскулярных вмешательств, низкий ангиографический успех процедур.
Возможность предсказания риска развития рестеноза у пациентов остается сложной и актуальной задачей. По данным некоторых зарубежных исследований, частота рестенозов коронарных артерий после интервенционных вмешательств, у больных с повышенным уровнем гомоцистеина в крови, значительно варьирует [Nygard, 1997; Stampfer, Malinow, 1992]. По данным Morita, 2000 год, у пациентов с рестенозом после коронарной ангиопластики средний уровень гомоцистеина значительно выше, чем без рестеноза.
Через 6 месяцев повторное контрольное обследование, включающее в себя селективную коронарографию и левую вентрикулографию, прошли,9%) пациентов первой группы и 8 (50%) второй. Остальные пациенты отказались от госпитализации.
При проведении повторных ангиографий наибольший процент рестенозов коронарных артерий зафиксирован в группе пациентов с ГГЦ (p<0,05). У 8 пациентов первой группы, с нормальным уровнем гомоцистеина в крови, вмешательства были проведены в связи с развитием рестеноза: у 3 дилатация рестеноза в просвете стента, у – 2 повторная транслюминальная баллонная ангиопластика, у – 3 стентирование рестеноза в месте предшествующей транслюминальной баллонной ангиопластики. Хороший ангиографический результат достигнут у 8 больных. Летальных исходов, осложнений процедур интервенционного вмешательства не отмечалось. Среди пациентов, которым была проведена контрольная коронароангиография, не отмечалось больных с имплантированными стентами с лекарственным покрытием. Результаты проведенной контрольной коронароангиографии, в ходе проводимого нами исследования, представлены в таблице 7.
Таблица 7
Результаты контрольной коронароангиографии
Группы показатели | Больные без ГГЦ (n=18) | Больные с ГГЦ (n=8) |
Ангиографический рестеноз (сужение более 50% в месте дилатации или в просвете стента) | 8 (44,4%) | 8 (100%) |
Прогрессирование атеросклеротического процесса другой локализации | 3 (16,6%) | 4 (50,0%) |
Отсутствие рестенозирования и\или прогрессирования атеросклероза | 7 (38,8%) | 0 |
«Немой» рестеноз | 0 | 1 (12,5%) |
Среди больных второй группы, ангиографический рестеноз (сужение более 50% в месте дилатации или стентирования) был выявлен у всех обследованных пациентов (у 8 больных), при этом у 4 из них наблюдалось прогрессирование атеросклеротического процесса другой локализации. У 1 пациента имел место «немой» рестеноз, то есть отсутствовала симптоматика и достоверные объективные проявления ишемии при проведении неинвазивных тестов. Среди больных с выявленными признаками рестенозирования, у 4 было проведено стентирование рестеноза после транслюминальной баллонной ангиопластики, у – 2 повторная транслюминальная баллонная ангиопластика, у – 2 редилатация стента. Хороший ангиографический результат достигнут у 8 больных. Летальных исходов, осложнений при проведении повторных вмешательств не отмечалось.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что ГГЦ ассоциируется с таким фактором, ограничивающим эффективность эндоваскулярных вмешательств, как рестеноз. По всей видимости, этому способствует большая частота встречаемости у больных ИМ с ГГЦ стенозов типа В и С, диффузного характера поражений коронарных артерий. Возможно, на формирование рестенозов повлияла большая распространенность среди больных с ГГЦ исходного суммарного поражения коронарного русла более 75%.
Таким образом, проведенное исследование о влиянии ГГЦ на нарушения внутрисосудистого свертывания крови и клиническое течение инфаркта миокарда, позволяет по-новому взглянуть на проблему развития рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения. Результаты работы обосновывают возможность определения уровня гомоцистеина у больных острым инфарктом миокарда с целью прогнозирования развития постинфарктной стенокардии и рецидивов инфаркта миокарда.
Проведенное нами исследование наглядно продемонстрировало, что на фоне имеющихся анатомических особенностей коронарного русла, наличие ГГЦ является дополнительным фактором, ассоциирующимся с повышенным риском развития рестеноза после коронарной ангиопластики и ограничивающим эффективность эндоваскулярных вмешательств. Таким образом, раннее выделение категорий больных ИМ с повышенным риском осложнений позволит использовать оптимальные мероприятия для улучшения качества жизни.
ВЫВОДЫ
1. У 28% больных острым инфарктом миокарда наблюдается повышение уровня гомоцистеина в крови более 15 мкмоль\л.
2. У больных острым инфарктом миокарда при наличии гипергомоцистеинемии в 2,6 раз чаще отмечается развитие рецидивирующих расстройств коронарного кровообращения (р‹0,003).
3. У больных острым инфарктом миокарда выявлена положительная корреляционная зависимость индуцированной агрегационной способности тромбоцитов от уровня гомоцистеина в крови (р‹0,05; rs=0,61).
4. Ангиопластика и стентирование коронарных артерий, проведенные на 7 – 21 день инфаркта миокарда, у больных с гипергомоцистеинемией, сопровождаются повышенным риском развития рестенозов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным Q – образующим инфарктом миокарда после системного тромболизиса и коронарной ангиопластики на 7 – 21 день заболевания с целью прогнозирования развития постинфарктной стенокардии и рецидивов инфаркта миокарда рекомендуется определение концентрации гомоцистеина в крови.
2. У больных Q – образующим инфарктом миокарда с уровнем гомоцистеина в крови более 15 мкмоль\л контроль индуцированной агрегационной способности тромбоцитов позволяет оптимизировать результат антитромбоцитарной терапии.
3. Больным инфарктом миокарда после системного тромболизиса с концентрацией гомоцистеина в крови более 15 мкмоль\л рекомендуется проведение коронароангиографии на 7 – 21 сутки для решения вопроса о возможности реваскуляризации миокарда.
4. Больным острым инфарктом миокарда, имеющим повышенный уровень гомоцистеина в крови, показано проведение контрольной коронароангиографии через 6 – 9 месяцев после проведенного эндоваскулярного вмешательства.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. , , Михайлова гипергомоцистеинемии на клиническое течение инфаркта миокарда // Материалы «Российского Национального Конгресса Кардиологов», приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2005; том 4, №4: с. 197.
2. , , Михайлова гипегомоцистеинемии для оценки риска неблагоприятных исходов инфаркта миокарда // Материалы научно – практической конференции «Актуальные и нерешенные вопросы кардиологии» Четвертой Московской Ассамблеи «Здоровье столицы». – М. – 2005. – с. 43.
3. , , Михайлова : современный взгляд на проблему // Российский кардиологический журнал, внеочередной выпуск к 95-летию кафедры Госпитальная Терапия №1 лечебного факультета, в рамках 100-летия РГМУ, 2006; с. 149 – 157.
4. , , Михайлова гипергомоцистеинемии на эффективность проведения эндоваскулярных процедур // Вестник РГМУ, 2007; №2 (55): с. 53.
5. , , Михайлова гипергомоцистеинемии на эффективность проведения эндоваскулярных процедур у больных инфарктом миокарда после системного тромболизиса // Материалы «Российского Национального Конгресса Кардиологов», приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; №5: с. 88.
6. , , Михайлова гипергомоцистеинемии и нарушений внутрисосудистого свертывания крови у больных инфарктом миокарда после системного тромболизиса // Материалы XIV Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». – М. – 2007. – с. 401.
7. , , Михайлова гипергомоцистеинемии, нарушения внутрисосудистого свертывания крови и клинического течения инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал, 2007; №2: с. 41 – 46.
8. , , Михайлова гипергомоцистеинемии на эффективность проведения эндоваскулярных процедур у больных инфарктом миокарда. // Клиницист, 2007; №5, с.
