«Состояние коронарного русла и клиника ИБС у женщин репродуктивного возраста»

На правах рукописи

«Состояние коронарного русла и клиника ИБС у женщин репродуктивного возраста».

14.00.06 – Кардиология

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2006

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии. Комитет здравоохранения г. Москвы.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В. В..Кухарчук

член-корреспондент РАМН

Доктор медицинских наук, профессор И. И. Чукаева

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. МЗСР РФ.

Защита состоится « » 2006 г. в часов

На заседании диссертационного совета Д.208.072.08 в Российском Государственном Медицинском Университете г. Москва,

ул. Островитянова, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан «___» __________ 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы: Особенности патогенеза и течения ИБС у женщин привлекает к себе внимание исследователей, поскольку в индустриально развитых странах это заболевание остается главной причиной смерти не только у мужчин, но и у женщин.

Между тем, является общеизвестным, что ИБС у женщин проявляется значительно в более старшем возрасте, чем у мужчин, что многие исследователи объясняют гормональным статусом женщин. В особенности это касается женщин детородного периода. Считают, что атеросклероз и ИБС у женщин начинают прогрессировать только после наступления менопаузы. Однако, последние десятилетия все чаще наблюдается развитие ИБС и инфарктов миокарда у женщин сравнительного молодого возраста с сохраненным менструальным циклом. Наряду с этим, по мнению исследователей, ИБС у женщин репродуктивного возраста имеет ряд особенностей, в частности:

· Достоверный рост случаев ИБС и острого инфаркта миокарда у женщин с ранним наступлением менопаузы или после оварэктомии.

· Более тяжелое течение ИБС в прогностическом плане: значительно больше женщин умирают от первого инфаркта миокарда или в течение года после него.

· У женщин чаще выявляются эпизоды безболевой ишемии миокарда или болевой синдром нередко носит атипичный характер, что становится причиной несвоевременной диагностики ИБС, острого инфаркта миокарда.

· У женщин с ИБС частота выявления стенозирующих поражений коронарных артерий и степень стенозирования ниже, чем у мужчин.

· Морфологическим субстратом ИБС у женщин репродуктивного возраста часто бывает поражение только интрамуральных ветвей коронарных артерий.

Эпидемиологические данные последних лет свидетельствуют об увеличении частоты ИБС у женщин молодого возраста. В то же время распознавание ИБС у этой категории больных представляет определенные трудности, правильный диагноз нередко ставится с опозданием, что не может не отражаться на течении и прогнозе заболевания. Причинами этого являются недостаточно полно изученные вопросы патогенеза ИБС у молодых женщин, не выработаны принципы адекватной терапии у них. Все это делает проведение исследования по изучению клинических и ангиографических особенностей у женщин репродуктивного возраста с ИБС весьма актуальным.

Цель работы: Изучить состояние коронарного русла и клиническое течение ИБС у женщин репродуктивного возраста.

Задачи исследования:

1.  Изучить особенности клинического течения ИБС, также как и коронарного русла у женщин репродуктивного возраста.

2.  Изучить распространенность и прогностическую значимость общепринятых факторов риска ИБС у женщин репродуктивного возраста.

3.  Изучить возможную взаимосвязь между отягощенным гинекологическим анамнезом и развитием ИБС у молодых женщин.

4.  Изучить гормональный фон у женщин репродуктивного возраста с ангиографически доказанным стенозирующим поражением коронарных артерий.

Научная новизна: В данной работе впервые изучены особенности клинического течения ИБС у молодых женщин, также как и влияние множества факторов на течение и прогноз ИБС у этого контингента больных. Выявлена связь между отягощенным гинекологическим анамнезом и развитием ИБС.

Впервые показано, что у женщин репродуктивного возраста с ангиографически доказанным стенозированием коронарных артерий был выявлен пониженный уровень эстрадиола и прогестерона в плазме крови, по отношению к здоровым, при этом самые низкие показатели половых гормонов наблюдались у курящих. У женщин с ИБС в большинстве случаев были обнаружены нарушения менструального цикла в виде гипоэстрогенных ановуляторных циклов.

Практическая значимость: Практическая значимость представленной работы заключается в разработке критериев диагностики, прогнозирования особенностей течения ИБС у женщин фертильного возраста. В результате проведенного исследования выявлена связь между отягощенным гинекологическим анамнезом и ИБС. У женщин репродуктивного возраста с ангиографически доказанным атеросклерозом коронарных артерий выявлен сниженный уровень эстрадиола и прогестерона в плазме крови, по отношению к здоровым. Этот факт определяет направленность профилактических мероприятий.

Внедрение: Основные результаты данного исследования внедрены в клиническую практику Научно-Практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии и 6 кардиологического отделения 15 ГКБ. Полученные результаты и практические рекомендации могут быть использованы в других кардиологических отделениях, занимающиеся проблемой ИБС у женщин.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 2 научные работы.

Структура и объем работы: Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, клинической характеристики больных и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 229 источников, из них 86 отечественных и 143 зарубежных. Иллюстрационный материал представлен 11 таблицами, 8 диаграммами и 5 рисунками.

Краткое содержание представленной работы.

Обзор литературы.

В литературном обзоре проведен анализ состояния проблемы ИБС у молодых женщин, освещены данные по распространенности и особенностям у них факторов риска ИБС. В обзоре анализируются данные, посвященные влиянию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Особое внимание уделено клиническому течению ИБС и особенностям поражения коронарных артерий у женщин репродуктивного возраста.

Материалы и методы исследования.

В исследование были включены 105 женщин с сохраненным менструальным циклом, страдающих различными формами ИБС. Возраст колебался от 30 до 50 лет и в среднем составил 46 ± 3,28 лет. У всех пациенток имело место стенозирующее поражение, по меньшей мере, одной коронарной артерии более чем на 50%, т. е. имело место нарушение гемодинамики в этом сосуде. Все женщины прошли этап стационарного лечения в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы с 2002 по 2005 гг.

Для сравнительного анализа были обследованы 67 пациенток (36 женщин с ИБС в периоде менопаузы и 31 женщина с сохраненным менструальным циклом без ИБС).

Диагноз ИБС основывался на совокупности клинико-анамнестических и инструментально-лабораторных данных. С целью установления диагноза использовали ЭКГ, зарегистрированную в состоянии покоя; суточное мониторирование ЭКГ; ВЭМ-пробу; эхокардиографию; селективную коронароангиографию и левую вентрикулографию. Функциональный класс стенокардии напряжения определяли в соответствии с классификацией канадской ассоциации кардиологов (L. Campeau, 1975).

Обследованные женщины были разделены на 3 группы:

1. В первую группу вошли 105 пациенток с ИБС и с сохраненным менструальным циклом, средний возраст которых составил 46 ± 3,28 лет.

2. Во вторую группу вошли 36 пациенток с ИБС и находящихся в периоде менопаузы, средний возраст которых составил 48,7 ± 2,25 лет.

3. В третью группу вошли 31 практически здоровая женщина с сохраненным менструальным циклом без клинических и ЭКГ признаков ИБС, их средний возраст составил 44,5 ± 2,96 лет. По данным селективной коронарографии венечные артериях этих женщин не имели стенозирующих изменений и выглядели нормально.

В I группе длительность ИБС составила в среднем 2,1 ± 2,75 лет. Стенокардия напряжения была у 50 пациенток (47,6%): у 6 больных (5,7%) тяжесть стенокардии соответствовала 1 функциональному классу (ФК), у 17 больных (16,2%) – 2 ФК, у 26 больных (24,8%) – 3 ФК и только у 1 женщины была стенокардия напряжения 4 ФК, что составило 0,9%. У 30 пациенток (28,6%) при поступлении был диагностирован ОИМ, при чем Q-образующий ИМ – у 18 женщины (17,1%), Q-необразующий ИМ – у 12 женщин (11,4%). Один ИМ в анамнезе был у 61 женщины (58%), два и более ИМ перенесли 14 пациенток (13,3%). У остальных 25 женщин (23,8%) была нестабильная стенокардия.

Во II группе длительность ИБС составила в среднем 2,4 ± 3,0 лет. Стенокардия напряжения отмечена у 18 женщин (50%): у 1 пациентки (2,7%) тяжесть стенокардии соответствовала 1 функциональному классу (ФК), у 6 больных (16,7%) – 2 ФК, у 10 больных (27,8%) – 3 ФК и только у 1 женщины была стенокардия напряжения 4 ФК, что составило 2,8%. У 8 пациенток (22,2%) был диагностирован ОИМ, при чем Q-образующий ИМ – у 5 женщин (13,9%), Q-необразующий ИМ – у 3 женщин (8,3%). Один ИМ в анамнезе был у 22 женщин (61,1%), два и более ИМ перенесли 4 женщин (11,1%). У остальных 10 женщин (27,8%) была нестабильная стенокардия.

Как уже было отмечено ранее, III группу составили здоровые женщины с сохраненным менструальным циклом.

Медикаментозная терапия в первых двух групп, включала в себя основные группы антиангинальных препаратов (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция), а так же симптоматическую терапию, включавшую в себя ингибиторы АПФ, диуретики, дезагреганты, гиполипидемические препараты.

Клиническое течение ИБС в ответ на проводимое лечение оценивали по следующим критериям: частоте и тяжести приступов стенокардии, количеству принимаемых за сутки таблеток нитроглицерина, появлению новых «коронарных эпизодов» (ИМ, нестабильная стенокардия, утяжеление функционального класса стабильной стенокардии напряжения), характеру нарушений сердечного ритма, а так же по смерти пациента от ИБС). Особое значение отводили показателям нагрузочных проб, а так же необходимости проведения больным реваскуляризации миокарда (АКШ или эндоваскулярные процедур).

В период стационарного лечения больного осуществлялось комплексное обследование, включающее в себя:

1. Подробный анамнез заболевания и жизни.

2. Электрокардиография. Исследование проводили в 12 стандартных отведениях, при необходимости дополнительно регистрировались V7, V8, V9, правые грудные (V3R V4R) и отведения по Небу. ЭКГ, как правило, регистрировали при поступлении больного в стационар, затем – перед коронарографией, при необходимости ЭКГ регистрировали чаще в зависимости от назначений врача. Если у больного имелись нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда, то запись ЭКГ проводилась ежедневно до стабилизации состояния. При процедурах стентирования и/или ангиопластики ЭКГ регистрировали до и непосредственно после выполнения процедуры. ЭКГ так же регистрировали у всех пациенток перед выпиской из стационара. Во время наблюдения за больными в блоке интенсивной терапии проводилось непрерывное круглосуточное мониторирование ЭКГ прикроватными кардиомониторами.

3.  Суточное мониторирование ЭКГ. По данным суточного мониторирования ЭКГ оценивали величину и продолжительность смещения сегмента ST относительно изоэлектрической линии, пороговую ЧСС, наличие и характер нарушений сердечного ритма. Ишемией миокарда считали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более. Объективные данные суточного мониторирования ЭКГ сопоставляли с дневниками обследуемых, что позволяло проследить зависимость возникших отклонений от нормы с возможными причинами этих отклонений.

4.  Велоэргометрическая проба. Пробу с пороговой физической нагрузкой проводили на фоне отмены антиангинальных препаратов по меньшей мере за сутки до проведения коронарографии во избежание трудностей в интерпретации теста. Применялась ступенчато-нарастающая схема нагрузки, предусматривающая постепенное наращивание мощности нагрузки через каждые 3 минуты. Толерантность к физической нагрузке оценивали по той мощности нагрузки, которую пациент выполнил к моменту прекращения пробы.

5.  Эхокардиография. Изучали следующие показатели: размеры камер сердца в систолу и диастолу, среднюю толщину миокарда ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, наличие зон асинергии миокарда ЛЖ и их степень, наличие патологических потоков, структуру клапанного аппарата.

6.  Биохимическое исследование. Проводились клинические анализы крови и мочи, а так же биохимический анализ крови. Для контроля эффективности антикоагулянтной терапии во время и после эндоваскулярного вмешательства определяли время активированного свертывания цельной крови. Так же определяли показатели липидного спектра крови: общий Хс, ТГ, Хс ЛПВП. Хс ЛПНП расчитывали по формуле: Хс – (ТГ/5+Хс ЛПВП) (в мг/дл) (W. Friedwald et al., 1972). Коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле (Хс общий – Хс ЛПВП)/Хс ЛПВП (отн. ед.) (, 1989). Фенотипирование ДЛП осуществляли по классификации D. Fredrickson et al. (1967). Уровень половых гормонов (эстрадиола и прогестерона) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (диагностические наборы «Progesteron ELISA» и Estradiol ELISA», DRG Instruments GmbH, Германия) на микропланшетном фотометре E-Lisa Mat-3000 (DRG International Inc., Германия) при длине волны 450 нм. Забор крови осуществлялся 2 раза в месяц - на 11-13 день (пик овуляции) и на 20-22 день (фолликулярная фаза).

7. Левая вентрикулография и селективная коронароангиография. Селективная коронарография и левая вентрикулография выполнялась по методике Judkins (1967).

Исследование начинали с левой вентрикулографии в правой косой проекции (RAO 30 градусов). Левую коронарную артерию изучали в пяти проекциях: правой косой с каудальной ангуляцией, правой косой с краниальной ангуляцией, передне-задней с краниальной ангуляцией, левой косой с краниальной ангуляцией, левой косой с каудальной ангуляцией. Правую коронарную артерию изучали в трех проекциях: левой косой, передне-задней с краниальной ангуляцией и правой косой проекциях.

Анализ коронарограмм и вентрикулограмм осуществляли путем визуальной оценки и с помощью программы количественного расчёта объёмов и фракции выброса левого желудочка, диаметра сосуда выше и ниже стеноза, минимального диаметра сосуда в месте наибольшего стеноза, степени стеноза (в процентах) и протяженности стеноза, представленной фирмой Siemens в компьютере Hicor.

Гемодинамически значимыми считали сужение диаметра более чем на 50%. Для оценки характера и тяжести стенозирующего процесса в венечных артериях была использована рентгеноморфологическая классификация стенозов (Stenosis morphology classification) ACC/AHA (American College of Cardiology & American Heart Association), 1988 г. Тип целевого стеноза определяли по классификации А, В1-2, С (Ambrose J. Et al., 1985).

Степень магистрального антеградного кровотока в целевой коронарной артерии определяли по классификации, предложенной рабочей группой исследования TIMI (Sheehan F., 1878).

У больных, которым выполнялись лечебные эндоваскулярные процедуры, коронароангиографическое исследование проводили дважды: при первичной госпитализации с целью диагностики и выполнения эндоваскулярных процедур и второй раз в отдаленном периоде для оценки и коррекции результатов лечения.

После эндоваскулярного вмешательства больных наблюдали в отделении реанимации и интенсивной терапии, где продолжалась инфузионная терапия, а так же мониторинг ЧСС и АД и проводилась коррекция времени свертываемости крови и АСТ. После нормализации показателей свертываемости крови, удаляли артериальные и венозные интродьюсеры, осуществляли гемостаз и пациента переводили в кардиологическое отделение.

Выписку больных из стационара под амбулаторное наблюдение проводили на следующий день после коронарографии, если выполнялись эндоваскулярные процедуры, то на 2-3 день с обязательным назначением антиагрегантных препаратов (Аспирин, Тиклопидин или Клопидогрель), а так же при необходимости продолжали симптоматическую терапию.

По принятому в НПЦИК протоколу, всем пациентам, подвергшимся эндоваскулярным вмешательствам, была рекомендована повторная госпитализация через 6 месяцев с выполнением контрольного ангиографического исследования.

При контрольной коронарографии оценивали состояние коронарного русла в целом, состояние сегмента, на котором выполняли эндоваскулярную процедуру (наличие рестеноза, его степень). Рестенозом считалось уменьшение просвета того сегмента коронарной артерии, на котором выполнялась эндоваскулярная лечебная процедура более чем на 50% от референтного диаметра и/или уменьшение диаметра более чем на 1,2 мм. Анализируя данные левой вентрикулографии оценивали контрактильную способность миокарда.

Оценку клинического состояния больных в отдаленном периоде после эндоваскулярных процедур проводили по следующим критериям: наличие клиники стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда, необходимость проведения повторных вмешательств (эндоваскулярные процедуры или операция аорто-коронарного шунтирования), летальность. Кроме того, оценивали толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса и функцию левого желудочка сердца.

7) Статистическая обработка данных. Обработку результатов исследования проводили с помощью статистических программ SPSS версия 10,0. Для выявления динамики количественных показателей в течение периода наблюдения использовался двусторонний критерий Вилкоксона, для сравнения частоты встречаемости качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера и критерий c2. Признаки с нормальным распределением рассчитывались с помощью коэффициента Стьюдента. Все данные, касающиеся средних величин, приведены в виде М ± m, где М – средняя арифметическая выборочной совокупности, m – стандартная ошибка средней. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и обсуждение.

Факторы риска ИБС у женщин репродуктивного возраста

Анализ факторов риска (ФР) ИБС у обследованных женщин с сохраненным менструальным циклом (I группа) показал, что у них самыми распространенными ФР были курение (70,5%) и артериальная гипертензия (62%). Атерогенные дислипидемии отмечались в 54,3 % случаев. Частота СД составила 14,9%.

У женщин, находящихся в периоде менопаузы (II группа) наиболее часто наблюдали АГ (83,3%) и атерогенную ДЛП (66,7%). В отличие от женщин репродуктивного возраста с ИБС, в данной группе курили только 27,8%. Частота СД в этой группе составила 19,4% (Диаграмма № 1).

Среди женщин репродуктивного возраста без ИБС (III группа) самыми распространенными ФР были гипертоническая болезнь (41,9%) и атерогенная дислипидемия (25,8%). Частота курения в данной группе была достоверно меньше, чем у женщин репродуктивного возраста с ИБС (3,2%, против 70,5%, p<0,001).

Диаграмма №1. Профиль ведущих факторов риска ИБС у женщин

У большинства женщин с ИБС имелась комбинация 2 или 3 факторов риска. Причем для пациенток климактерического возраста было характерно наличие большего количества ФР ИБС, чем для женщин с сохраненным менструальным циклом: у них достоверно чаще встречались четыре и более ФР (33,3% и 16,2%, соответственно, p<0,05) (Диаграмма № 2). По сравнению с женщинами с ИБС, среди пациенток с интактными коронарными артериями чаще наблюдались один или два ФР. Отсутствие факторов риска ИБС у практически здоровых женщин отмечалось в 6,5 раз чаще, чем у женщин с ИБС.

Диаграмма № 2 Распределение количества ФР ИБС среди женщин в зависимости от групп

Оценивая частоту ДЛП и нормоЛП среди женщин репродуктивного возраста с ИБС было обнаружено что, ДЛП у женщин в возрасте 40-44 года была в 26,3% случаев, в возрасте 45-49 лет – в 57,9% случаев и в возрасте 50 и более – в 15,8% случаев, нормоЛП – 9%, 12,7% и 14,5%, соответственно. Среди женщин с сохраненным менструальным циклом, перенесших ИМ, ГХС обнаруживалась в 2,1 раза чаще, чем в соответствующей по возрасту группе практически здоровых женщин.

При исследовании липидного спектра крови, атерогенные ДЛП (II a, II b, IV типов) достоверно чаще встречались у женщин репродуктивного возраста с ИБС, чем у женщин без ИБС (54,3% и 25,8% соответственно, p<0,05). Наиболее распространенным среди всех женщин был II а типа ДЛП. ДЛП IV типа в 2 раза чаще наблюдали у женщин с ИБС с сохраненным менструальным циклом, чем у пациенток, находящихся в периоде менопаузы (11,4% и 5,6%, соответственно). ДЛП II b наблюдали примерно с одинаковой частотой у женщин с ИБС репродуктивного возраста (I группа) и находящихся в периоде менопаузы (II группа) (22,9% и 22,2%, соответственно, p=0,5). У 45,7% женщин молодого возраста с ИБС, липидный спектр крови был нормальным. Нормолипидемию у женщин этой группы наблюдали чаще, чем у пациенток II группы, однако достоверных различий получено не было (45,7% и 33,3%, соответственно, p=0,1). У пациенток III группы нормолипидемия отмечалась в 74,2% случаев (Таблица № 1).

Таблица № 1 Частота различных типов ДЛП и нормолипидемии у женщин.

Типы ДЛП	Женщины с сохраненным менструальным циклом с ИБС (I группа)	Женщины в периоде менопаузы с ИБС (II группа)	Р<	Женщины с сохраненным менструальным циклом без ИБС (III группа)	Р'<
n	105	36		31
II a тип % n	20% 21	38,9% 14	0,05	6,5% 2	0,05
II b тип % n	22,9% 24	22,2% 8	НД	4,8% 5	0,01
­­IV тип % n	11,4% 12	5,6% 2	0,05	3,2% 1	0,01
Всего ДЛП % n	54,3% 57	66,7% 24	НД	25,8% 8	0,01
НормоЛП % n	45,7% 48	33,3% 12	НД	74,2% 23	0,01

р – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами в периоде менопаузы с ИБС

р' – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами репродуктивного возраста без ИБС

Средние значения основных липидных показателей крови у женщин репродуктивного возраста с ИБС (I группа) незначительно превышали норму, тогда как у пациенток II группы были найдены более выраженные атерогенные изменения в липидном спектре крови. Сопоставление липидных показателей крови у этих женщин показало, что пациентки в периоде менопаузы имеют более высокий уровень общего Хс и ТГ и более низкие показатели Хс ЛПВП, по сравнению с пациентками с сохраненным менструальным циклом с ИБС (общий Хс 7,4±1,6, ТГ 2,8±1,1, Хс ЛПВП 0,9±0,7, против 6,8±1,3 и 2,3±1,0, 1,2±1,0, соответственно) (Таблица № 2).

Таблица № 2 Показатели липидного состава крови у женщин.

	Общий Хс>5,2 ммоль/л	Хс ЛПНП	Хс ЛПВП	ТГ>1,54 ммоль/л	КА
Женщины репродуктивного возраста с ИБС (I группа)	6,8±1,3	4,6±0,7	1,2±1,0	2,3±1,0	4,7±0,9
Женщины в периоде менопаузы с ИБС (II группа)	7,4±1,6	5,2±0,9	0,9±0,7	2,8±1,1	7,2±1,1
р<	нд	0,05	нд	нд	0,01
Женщины репродуктивного возраста без ИБС (III группа)	5,1±0,7	3,0±0,5	1,4±0,8	1,5±1,0	2,6±0,7
р'<	0,05	0,05	нд	0,05	0,05

р – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами в периоде менопаузы с ИБС

р' – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами репродуктивного возраста без ИБС

В результате проведенного исследования оказалось, что у женщин с ИБС достоверно чаще наблюдали отягощенный гинекологический анамнез. Так, у этой категории женщин гинекологический анамнез был отягощен нерегулярным менструальным циклом, инфертильностью, снижением уровня эстрогенов, дисбалансом гонадотропинов, гистерэктомиями, ранней менопаузой и другими признаками овариальной недостаточности ( и соавт., 2000). Отягощенный гинекологический анамнез имели 45 пациенток из I группы (42,8%), 24 из II группы (66,7%) и лишь 8 пациенток из III группы (25,8%).

У женщин репродуктивного возраста с ИБС наблюдали следующие гинекологические заболевания и состояния, которые могли бы быть факторами риска: миома матки (23,8%), применение гормональных контрацептивов (22,8%), яичниковая недостаточность (резекция или удаление одного яичника) – 8,6% (Таблица № 3).

Таблица № 3 Распространенность основных гинекологических факторов среди женщин.

Группы Заболевания	Женщины с сохраненным менструальным циклом с ИБС (1 группа)	Женщины в периоде менопаузы с ИБС (2 группа)	Р<	Женщины с сохраненным менструальным циклом без ИБС (3 группа)	Р'<
Миома матки	25 (23,8%)	2 (5,7%)	0,05	5 (16,1%)	нд
Гормональная контрацепция/ЗГТ	24 (22,8%)	5 (14,2%)	нд	3 (9,7%)	0,05
Резекция яичников	9 (8, 6%)	6 (17,1%)	0,05	0 (0%)	0,05
Эндометриоз	5 (4,76%)	0 (0%)	нд	1 (3,2%)	нд
Тубэктомия	4 (3,8%)	0 (0%)	нд	1 (3,2%)	нд
Хрон. аднексит	3 (2,9%)	0 (0%)	нд	7 (22,6%)	0,001
Аденомиоз	1 (0,95%)	1 (2,85%)	нд	0 (0%)	нд
Хирургическая менопауза	0 (0%)	12 (34,3%)	0,001	0 (0%)	нд

р – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами в периоде менопаузы с ИБС

р' – статистически достоверные различия по сравнению с женщинами репродуктивного возраста без ИБС

Можно с уверенностью утверждать, что при сниженном уровне женских половых гормонов значительно более выражены признаки стенозирующего атеросклероза у женщин, а с другой стороны, такие факторы риска как ожирение, курение, гиподинамия, нервно-эмоциональные стрессы и другие, являются сильными блокаторами овуляции, т. е. имеется определенный порочный замкнутый круг.

Сравнительный анализ уровня половых гормонов между группами женщин с сохраненным менструальным циклом, имеющих ИБС, и женщин без этого заболевания (III группа) показал, что у фертильных женщин с ИБС отмечался достоверно более низкий уровень эстрадиола в плазме во время овуляции, физиологически характеризующийся пиком активности эстрогенов, и уровень прогестерона во второй стадии (лютеиновой), чем в группе женщин репродуктивного возраста без ИБС (р<0,01) и (р<0,001). При этом в 34,8% случаях у пациенток с ИБС уровень эстрадиола и прогестерона на 13-15 и 20-22 день существенно не отличался, что свидетельствует об отсутствии пика активности эстрогенов, имеющего место в норме во время овуляции, и о нарушениях в виде гипоэстрогенных ановуляторных циклов.

Корреляционный анализ уровней эстрадиола и прогестерона в плазме крови у женщин репродуктивного возраста, страдающих ИБС, с данными коронарографии выявил обратную зависимость между тяжестью поражения коронарных артерий и уровнем половых гормонов (коэффициент корреляции Пирсона у эстрадиола составил r = 0,89, у прогестерона r=0,75)

Исследование показало, что курение модулирует кардиотропные эффекты половых гормонов. Самые низкие показатели овариальных гормонов среди обследованных пациенток были выявлены у курящих женщин, страдающих ИБС, хотя, у некурящих женщин с ИБС так же оказался дефицит этих гормонов, однако в меньшей степени, по сравнению с курящими (Таблица № 4).

Таблица № 4 Уровень эстрадиола и прогестерона плазмы в последовательных фазах менструального цикла у курящих и некурящих женщин с ИБС по сравнению со здоровой контрольной группой

Группы	День цикла
13-15 день	20-22 день
ЭСТРАДИОЛ (пг/мл)
Курящие n=24 Р< Некурящие n=19 Р'< Контроль n=21	99,7±37,5 0,001 113,5±36,1 0,01 174,6±40,5	53,8±65,9 0,05 64,7±70,6 0,05 124,8±99,7
	ПРОГЕСТЕРОН (нг/мл)
Курящие n=24 Р< Некурящие n=19 Р'< Контроль n=21	0,6±0,8 0,3 0,71±0,6 0,3 0,9±0,75	14,1±5,7 0,01 17,3±6,5 0,05 22,1±7,7

р – статистически достоверные различия по сравнению с курящими женщинами в репродуктивного возраста с ИБС и контрольной группой

р' – статистически достоверные различия по сравнению с некурящими женщинами репродуктивного возраста без ИБС и контрольной группой

Данные клинико-лабораторного обследования в исследованных группах.

Сопоставление данных нагрузочных проб в изученных группах показало, что у женщин репродуктивного возраста с ИБС, по сравнению с практически здоровыми женщинами, отмечалось снижение толерантности к физической нагрузке, что заключалось в достоверном уменьшении продолжительности нагрузочной пробы (6,0±3,3 мин., 8,8±2,9 мин., соответственно р<0,05) и мощности физической нагрузки (63,27±26,2 Вт., 92,7±26,6 Вт. р<0,01). Так, в I и II группах субмаксимальной ЧСС достигли 32,1% женщин с сохраненным менструальным циклом и 26,9% женщин, находящихся в периоде менопаузы, тогда как в III группе этот показатель составил 54,5%. У остальных пациенток в первых двух группах проба была прекращена в связи с развитием «ишемической» реакции до достижения субмаксимальной ЧСС, либо в связи с усталостью и головокружением.

У 54,3% пациенток I группы была выявлена «ишемическая» реакция в ответ на физическую нагрузку, т. е. проба была положительной. Среди пациенток II группы положительная ВЭМ проба наблюдалась в 73,1% случаев. У пациенток III группы «ишемическая» реакция в ответ на физическую нагрузку не наблюдалась ни в одном случае. Среди пациенток с ИБС отрицательные нагрузочные пробы в 3 раза чаще наблюдались в I группе, нежели во II группе (24,8%, против 8,4%, соответственно, p<0,05) (Диаграмма № 3).

Диаграмма № 3 Результаты велоэргометрических проб у женщин

Самой частой причиной прекращения ВЭМ-проб с положительной реакцией на нагрузку у женщин с ИБС было появление ангинозных болей в сочетании с депрессией сегмента ST. Частота таких проб составила 72,2% среди женщин I группы и 47,4% у женщин II группы, различия достоверны (p<0,01). Суммарная амплитуда смещения сегмента ST у пациенток климактерического периода в среднем составила 1,7±0,21 мм, у пациенток репродуктивного возраста 1,4±0,34 мм. Частота ангинозного статуса без ЭКГ данных ишемии была сопоставима у женщин обеих групп (18% и 21%, соответственно, p>0,05). У пациенток II группы, по сравнению с женщинами I группы, достоверно чаще ВЭМ-пробы прекращались в связи с развитием безболевой ишемии миокарда (15,8%, против 6,8%, p<0,05), которая чаще наблюдалась у больных с тяжелым стенозирующим поражением коронарных артерий.

При сопоставлении результатов ВЭМ-проб с данными суточного мониторирования ЭКГ у женщин репродуктивного возраста с ИБС совпадение результатов наблюдали в 64,2 % случаев: у 32% «ишемические» изменения были выявлены как при ВЭМ, так и при суточном мониторировании ЭКГ; у 32,2% «ишемические» изменения отсутствовали при обоих методах исследования. ВЭМ проба была положительной при отрицательном результате суточного мониторирования ЭКГ в 13,9%. В 9,9% была выявлена ишемия миокарда при суточном мониторировании ЭКГ, но при этом «ишемические» изменения отсутствовали при ВЭМ.

Совпадение «положительных» результатов нагрузочной пробы и мониторирования ЭКГ в 1,5 раза чаще, наблюдали у пациенток с ИБС, находящихся в менопаузе, чем у женщин с сохраненным менструальным циклом (50% и 32%, соответственно), что может косвенно указывать на относительно более выраженную степень поражения коронарных артерий в этой группе.

Стенозирующее поражение коронарных артерий наблюдалось у всех обследованных нами пациенток с ИБС. В III группе при КАГ у всех исследуемых были выявлены интактные коронарные артерии.

По данным клинического обследования создавалось впечатление, что у женщин репродуктивного возраста с ИБС имелось менее выраженное стенозирующее поражение коронарного русла, чем у пациенток, находящихся в менопаузе. Это подтвердилось при анализе данных селективной коронарографии.

Диаграмма № 4 Тяжесть поражения коронарного русла у обследованных пациенток

Результаты исследования показали, что у пациенток I группы наиболее часто было изолированное поражение одной коронарной артерии (58,1%), у 18,1% было стенозирующее поражение двух коронарных сосудов, сочетанное поражение трех артерий в этой группе наблюдалось в 23,8% случаев. Количество пораженных артерий составило в среднем 1,65±0,84 (Диаграмма № 4).

У женщин II группы поражение венечного русла носило более распространенный характер. По сравнению с пациентками I группы, у пациенток II группы чаще имело место многососудистое поражение коронарного русла: две коронарные артерии были поражены в 30,6%, три артерий – в 36,1%. Изолированное поражение одной коронарной артерии наблюдалось в 33,3%. Количество пораженных артерий составило в среднем 2,03±0,92.

В обеих группах была выявлена прямая корреляционная зависимость между количеством пораженных коронарных артерий и наличием факторов риска ИБС (r=0,68±0,18 и r=0,74±0,16, соответственно).

Диаграмма № 5 Выраженность атеросклеротического процесса в отдельных коронарных артериях.

Поражение ПКА чаще наблюдали у пациенток II группы, нежели у пациенток I группы (60% и 46,7%, соответственно). Частота поражения ПМЖВ и ОВ была примерно сопоставима в обеих группах (78,1% и 82,9%, и 29,5% и 31,4%, соответственно, p>0,05). Стенозирующее поражение ствола ЛКА у пациенток II группы наблюдали чаще, чем у пациенток у пациенток I группы (17,1%, против 9,5%, p=0,05) (Диаграмма № 5).

По результатам КАГ женщинам I группы со стенозирующими поражениями коронарных артерий в большинстве случаев (49,5%) выполнили эндоваскулярные процедуры: стентирование коронарных артерий в 29,5% случаев, ТЛАП в 18,1%, механическую реканализацию в 1,9%. Еще 25,7% пациентов была рекомендована операция прямой реваскуляризации миокарда и оставшимся 24,8% женщинам была назначена только медикаментозная терапия. Между тем, пациенткам II группы в 1,7 раза чаще рекомендовали проведение аортокоронарного шунтирования (44,4%), еще 25% больных проводилась медикаментозная терапия. Оставшимся 30,6% пациенток выполнены эндоваскулярные процедуры: стентирование коронарных артерий в 16,7% случаев, ТЛАП – в 11,1% случаев и механическая реканализация в 2,8% (рисунок № 1).

Рисунок № 1 Лечение ИБС в зависимости от результатов коронарографии

1 группа 2 группа

При сопоставлении результатов ВЭМ-проб и данных КАГ оказалось, что лишь у 44 из 81 пациенток I группы с коронарографически доказанным стенозирующим, по меньшей мере, одной венечной артерии, ВЭМ-проба была положительной, т. е. можно говорить о том, что у этой категории пациенток чувствительность нагрузочной пробы составляет 54,3%. ВЭМ-проба не выявила «ишемической» реакции у 20 женщин с подтвержденным стенозирующим коронарным атеросклерозом (24,8%), что можно рассматривать как ложноотрицательный результат пробы. Ложноотрицательные результаты нагрузочных проб могут быть объяснены хорошо развитым коллатеральным кровотоком.

Сопоставление результатов ВЭМ-проб и данных КАГ во II группе показало, что у 19 из 26 женщин с ангиографически доказанным стенозированием коронарных артерий ВЭМ-проба была положительной. Чувствительность нагрузочной пробы составила в этой группе 73,1%. Несоответствие данных нагрузочной пробы и селективной коронарографии наблюдали у 7 пациенток.

У пациенток I и II групп исследование так же выявило высокую корреляционную зависимость между выраженностью отклонения сегмента ST во время нагрузочной пробы и количеством пораженных коронарных артерий (r=0,52±0,13 и r=0,65±0,16, соответственно).

У всех женщин III группы ВЭМ проба была отрицательной.

Клиническое течение и результаты медикаментозной терапии у женщин с ИБС.

Изучение клинического течения ИБС в исследуемых группах пациенток при стандартной антиангинальной терапии показало, что в I группе в 36,2% случаев отмечено улучшение состояния, в 58,1% – состояние оставалось без особого изменения и в 6,6% было отмечено ухудшение состояния.

Таблица № 5 Варианты клинического течения ИБС у женщин при стандартной антиангинальной терапии.

Варианты течения	Возраст	Длитель-ность ИБС	Повторные ИМ	АКШ/ неопер.	Мед. терапия	Эндовас. процед.
Сохраненный менструальный цикл (n=105) I группа						Сохраненный менструальный цикл (n=105) I группа
Улучшение % n	36,2% 38	44,9±1,5	1,5±0,9	-	9,5% 10	4,7% 5	21,9% 23
Ухудшение % n	5,7% 6	47,4±2,2	2,7±0,7	16,6% 1	5,7% 6 неопер.	-	-
Стабильное % n	57,1% 60	45,6±2,0	2,0±1,1	-	10,5% 11	19% 20	28,6% 30
Период менопаузы (n = 36) II группа						Период менопаузы (n = 36) II группа
Улучшение % n	19,4% 7	47,1±1,4	2,2±1,1	-	5,5% 2	2,8% 1	11,1% 4
Р<	0,01	нд	нд	-	нд	нд	0,05
Ухудшение % n	11,1% 4	48,2±1,9	4,3±1,2	25% 1	11,1 % 4 неопер.	-	-
Р<	0,05	нд	0,05	нд	0,05	-	-
Стабильное % n	69,4% 25	47,6±1,5	2,8±1,5	-	27,7% 10	22,2% 8	19,4% 7
Р<	нд	нд	нд	-	0,05	нд	нд

р – статистически достоверные различия между I групп и II группами

У всех 6 женщин (5,7%), с рефрактерностью к стандартной антиангинальной терапии и ухудшением клинического статуса, при коронарографии было выявлено поражение нескольких коронарных артерий и было рекомендовано проведение операции прямой реваскуляризации миокарда. Однако, пациентки от операции воздержались. Из них двое были повторно госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии, одна – по поводу повторного ИМ и еще у 3-х пациенток ухудшение заключалось в переходе в более низкий функциональный класс стенокардии.

У 60 женщин (57,1%) течение ИБС было стабильным, частота приступов стенокардии у них не увеличивалась, не было коронарных эпизодов. Улучшение клинического течения заболевания наблюдалось у 38 человек (36,2%), из них у 32 женщин улучшение состояния было связано с проведенной реваскуляризацией миокарда (10 пациенткам (9,5%) выполнена операция АКШ,,9%) – эндоваскулярные процедуры), у оставшихся 5 (4,7%) улучшение наступило на фоне медикаментозной терапии. Среди 23 женщин, которым выполнены эндоваскулярные процедуры, 12 пациенткам эндоваскулярные процедуры проводились в ранние сроки ИМ; в постинфарктном периоде у них исчезла стенокардия напряжения, улучшилась толерантность к физическим нагрузкам, что послужило основанием для уменьшения дозы антиангинальных препаратов, все больные сохраняли трудоспособность.

Исследование показало, что у пациенток I группы ухудшение клинического течения заболевания ассоциировалось с перенесенными повторными инфарктами миокарда и наличием многососудистого поражения коронарных артерий, и не зависело от возраста и длительности ИБС.

У пациенток II группы заболевание протекало еще менее благоприятно, по сравнению с пациентками I группы: улучшение состояния отмечено лишь у 19,4% женщин, стабильное течение – у 69,4%, ухудшение – у 11,1% женщин.

У всех 4 пациенток с ухудшением клинического статуса по данным коронарографии было выявлено многососудистое поражение венечных артерий и рекомендовано проведение оперативного лечения, причем у 3-х отмечено прогрессирование коронарного атеросклероза. Из них одна пациентка перенесла повторный ИМ, а 3 были госпитализированы повторно в связи с прогрессированием клиники стенокардии и снижением толерантности к физическим нагрузкам. У 69,4% женщин состояние оставалось стабильным: больные удовлетворительно переносили физические и психоэмоциональные нагрузки на фоне приема антиангинальных препаратов, функциональный класс стенокардии не менялся за время наблюдения, не было зарегистрировано повторных коронарных эпизодов. У 7 женщин (19,4%) отмечено улучшение состояния: исчезли ангинозные приступы, увеличилась переносимость физических нагрузок, уменьшилась дозировка антиангинальных препаратов. У 6 пациенток улучшение состояния было связано с проведенной реваскуляризацией миокарда (у 2 пациенток (5,5%) после операции АКШ, а у 4-х (11,1%) – после эндоваскулярных процедур), у одной (2,8%) – на фоне медикаментозной терапии. Среди 4 женщин, которым выполнены эндоваскулярные процедуры, 2 пациенткам эндоваскулярные процедуры проводились в ранние сроки ИМ. На тяжесть течения заболевания у пациенток II группы влияло наличие многососудистого поражения коронарного русла, двух и более ИМ в анамнезе и длительность течения ИБС. Так же, как и у пациенток I группы тяжесть течения ИБС не зависела от возраста.

Сравнительный анализ клинического течения ИБС в изученных группах больных показал, что у пациенток I группы прогноз заболевания был более благоприятным, чем во II группе: в 1,4 раза чаще наблюдалось улучшение состояния, в 2,4 раз реже наступало ухудшение, что по-видимому, связано с меньшей длительностью течения заболевания и меньшей степенью поражения коронарного русла. У женщин I группы ухудшение в клиническом состоянии ассоциировалось с наличием повторных ИМ в анамнезе и практически не зависело от возраста и длительности ИБС. На тяжесть течения заболевания у женщин II группы влияло наличие двух и более ИМ в анамнезе, а так же длительность течения ИБС. Надо особо отметить, что у большинства женщин обеих групп улучшение клинического состояния четко было связано с выполненными эндоваскулярными процедурами.

При медикаментозной терапии ИБС в обеих группах наиболее часто назначались дезагреганты, затем ß-блокаторы и нитраты. Причем, нитраты и ß-блокаторы чаще назначались пациенткам II группы, чем I группы (77,7% и 94,4%, в сравнении с 61,9% и 80%, соответственно), что связано с более тяжелым поражением коронарных артерий и соответственно тяжелым течением ИБС. Ингибиторы АПФ и антагонисты Са чаще назначались больным I группы, нежели II группы (66,7%, 59%, против 52,8%, 47,2%).

Таким образом, в результате проведенной работы было показано, что у женщин репродуктивного возраста с ИБС не было выявлено четкого соответствия между частотой ДЛП и атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Однако с большей частотой наблюдались такие ФР, как курение (70,5%) и АГ (62%). Констатирована связь между распространенностью ИБС и отягощенным гинекологическим анамнезом. На первом месте среди гинекологических заболеваний, которые могут быть факторами риска ИБС, была миома матки (23,8%), затем применение гормональных контрацептивов (22,8%) и яичниковая недостаточность (резекция или удаление одного яичника) – 8,6%. У женщин репродуктивного возраста с ангиографически доказанным стенозирующим поражением коронарных артерий был выявлен достоверно пониженный уровень эстрадиола и прогестерона в плазме крови, по сравнению с практически здоровыми. При этом самые низкие показатели половых гормонов имели курящие женщины с ИБС. По результатам КАГ у пациенток репродуктивного возраста в 56,2% случаев было выявлено изолированное поражение одной коронарной артерии, в 20% – двух коронарных артерий и сочетанное поражение трех артерий наблюдалось в 23,8% случаев. Течение ИБС у женщин с сохраненным менструальным циклом было более благоприятным, чем у пациенток, находящихся в периоде менопаузы. Течение заболевания у этих больных ухудшалось при наличии повторных инфарктов миокарда и не зависело от возраста и длительности ИБС. Следует отметить, что у большинства женщин улучшение клиники было связано с эндоваскулярными процедурами.

Выводы:

1.  Наиболее распространенными факторами риска у женщин с ИБС и сохраненным менструальным циклом являются курение, артериальная гипертензия и атерогенная дислипипротеидемии.

2.  У большей части пациенток с ИБС имеется отягощенный гинекологический анамнез. У них наиболее часто наблюдаются: миома матки (23,8%), применение гормональных контрацептивов (22,8%); яичниковая недостаточность (резекция или удаление одного яичника) – 8,6%.

3.  У женщин репродуктивного возраста со стенозирующим поражением коронарных артерий имеется достоверно более низкий уровень эстрадиола и прогестерона в плазме крови, по сравнению с примерно равными по возрасту практически здоровыми женщинами. Самые низкие показатели половых гормонов имели курящие женщины с ИБС. В 34,8% случаях у женщин с ИБС были обнаружены нарушения менструального цикла в виде гипоэстрогенных ановуляторных циклов.

4.  Наиболее часто у женщин репродуктивного возраста имело место изолированное поражение одной коронарной артерий (56,2%), у 20% обнаружен атеросклероз двух коронарных сосудов, сочетанное поражение трех артерий в этой группе наблюдалось в 23,8% случаев. Выявлена обратная корреляционная связь между степенью поражения коронарных артерий и уровнем половых гормонов в крови (эстрадиола и прогестерона). У этой категории больных заболевание протекало более благоприятно, чем у пациенток, находящихся в периоде менопаузы: у них в 1,4 раза чаще наблюдалось улучшение клинического статуса, в 2,4 раз реже наступало ухудшение.

5.  Большинству женщин, у которых отмечалось улучшение, были выполнены эндоваскулярные процедуры.

Практические рекомендации:

1.  Для профилактики ИБС у женщин молодого возраста важное значение имеет ранее выявление факторов риска и борьба с ними: отказ от курения, коррекция артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии.

2.  На уровне амбулаторной службы проводить диспансерное наблюдение женщин репродуктивного возраста с отягощенным гинекологическим анамнезом с целью профилактики ИБС и/или раннего выявления этого заболевания.

3.  У женщин с сохраненным менструальным циклом, страдающих ИБС, определять уровень эстрадиола и прогестерона в плазме. В зависимости от полученных данных проводить их коррекцию.

4.  С целью ранней диагностики ИБС у женщин репродуктивного возраста, имеющих факторы риска ИБС и отягощенным гинекологический анамнез, показано более широкое проведение нагрузочных проб и суточного мониторирования ЭКГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.  , , Иоселиани уровня половых гормонов у женщин репродуктивного возраста с ИБС. /Объединенный медицинский журнал/. – 2006, №1, стр. стр. 30-34

2.  , , Иоселиани пример поражения коронарных артерий у молодой женщины со злокачественным течением атеросклеротического процесса. /Объединенный медицинский журнал/. – 2006, №1, стр. 40-45