Современные Возможности Комбинированного Лечения Местно-Распространенного Немелкоклеточного Рака Легкого И Коррекции Послеоперационных Осложнений (стр. 1 )

На правах рукописи

МИЛЛЕР СЕРГЕЙ ВИКТОРОВИЧ

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО И КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.00.14 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2009

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация – ГУ Российский онкологический научный центр

им. , РАМН, г. Москва.

Защита состоится «____» ____________________ 2009 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии ТНЦ СО РАМН ( г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «____» _____________________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ведущим методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является радикальное хирургическое вмешательство, при котором выживаемость больных с начальными стадиями заболевания достигает 60% [Scagliotti G. V. et al., 2001; Hansen H. H., Bunn P. A., 2005]. В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического метода считается распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов). Оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфодиссекцией позволяет улучшить отдаленные результаты и объективно уточнить степень распространенности опухоли [, Полоцкий Б. Е., 2003].

Особую категорию в лечении НМРЛ составляют больные с III стадией заболевания. Низкие показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения, не превышающие 11,4% [ и др., 2003], вследствие распространенности опухолевого процесса обуславливают необходимость сочетания хирургического лечения с системной химиотерапией и/или локальной лучевой терапией. Значение каждого из этих компонентов, так же как и оптимальная последовательность их применения, остается малоизученным.

На современном этапе применения лучевой терапии (ЛТ) при НМРЛ доминирует тенденция существенного увеличения суммарных очаговых доз. Использование нового поколения медицинских ускорителей и разработка новых технологий проведения ЛТ позволяют увеличить дозу на опухоль в три и более раз по сравнению с классической методикой радикальной ЛТ при равной вероятности лучевых повреждений легких и пищевода [Grills I. S. et al., 2003]. Другим направлением высокодозной ЛТ является применение различных режимов гипофракционирования, в том числе и однократного облучения, однако в настоящее время исследования по изучению эффективности и переносимости данных режимов находятся на начальной стадии [Onishi H. et al., 2005]. Таким образом, представляется актуальным использование высоких однократных доз ЛТ при НМРЛ, в том числе и интраоперационно [Calvo F. A., Hoekstra H. G., 2000]. Оптимальной разовой очаговой дозой интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) является доза 15 Гр, облучение проводится при фактически полном экранировании нормальных тканей. При использовании ИОЛТ достоверно уменьшается количество рецидивов на 10–12,5%, повышается 5-летняя выживаемость пациентов в среднем до 30% [, 2005; и др., 2006].

Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ, имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода в отношении существующих, но нераспознанных отдаленных микрометастазов (у больных с III стадией опухолевого процесса до 60%) [, , 2006; Dancewicz M. et al., 2006]. В такой ситуации снизить риск последующего прогрессирования заболевания возможно при использовании системной химиотерапии. Уменьшение размеров первичной опухоли вследствие применения неоадъювантного режима химиотерапии увеличивает шанс выполнения радикальной резекции. До недавнего времени химиотерапии отводилась скромная роль в лечении НМРЛ. Появление новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин, позволяет существенно повысить эффективность лечения, подтверждением чему служат результаты проведенных рандомизированных исследований при распространенном НМРЛ [Sandler A. et al., 1998; Roszkowsky K., 2000; Betticher D. C. et al., 2003].

Серьезную проблему в хирургии рака легкого представляют осложнения раннего послеоперационного периода, частота которых колеблется в пределах от 12 до 30−50% с летальным исходом в 0,6−9% случаев [, 1995; , 2003; и др., 2005; Dienemann H., Hoffmann H., 2005]. Наиболее грозными осложнениями являются бронхиальные свищи, возникающие у 2−30% оперированных пациентов [, 2005; Chan E. C., Lee T. W., 2002]. Столь значительный разброс частоты этих осложнений объясняется неоднородным составом оперированных больных, различием применяемых способов обработки культи бронха, а также различными подходами к вопросам профилактики и реабилитации. Основным недостатком используемых в настоящее время методик является перфорирующий шов, проникающий через слизистую оболочку, тем самым нарушающий биологическую герметичность культи бронха и оптимальные условия для первичного заживления [Algar F. J., Alvarez A., 2001; Javadpour H., Sidhu Р., 2003]. Поэтому решение проблемы снижения послеоперационных осложнений должно быть направлено на совершенствование методов герметизации культи бронха.

В последние годы в России созданы медицинские материалы нового класса на основе никелида титана. Данные материалы проявляют эффект памяти формы и обладают сверхэластичными свойствами, подобными эластичным свойствам тканей организма [ и др., 1998]. В настоящее время известен первый опыт по использованию новой методики обработки культи резецированного бронха с применением конструкции из никелида титана у пациентов общехирургического профиля [, 2005]. Полученные авторами обнадеживающие результаты указывают на актуальность изучения возможностей этого подхода в условиях комбинированного лечения больных раком легкого.

Таким образом, на современном этапе развития онкологии первостепенное значение в улучшении отдаленных результатов терапии местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого приобретает комбинированный метод лечения. Дальнейшее совершенствование этого метода и разработка новых эффективных способов профилактики осложнений, возникающих на фоне сложной многоступенчатой терапии, будут способствовать уменьшению числа местных рецидивов, случаев отдаленного метастазирования и улучшению качества жизни пациентов.

Цель исследования. Разработать, научно обосновать и клинически апробировать новые программы комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции, интраоперационной лучевой терапии, а также методы коррекции осложнений, возникающих в процессе специального лечения.

Задачи исследования:

1.  Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъювантной химиотерапии, проводимой с использованием современных противоопухолевых препаратов.

2.  Оценить степень патоморфоза клеток опухоли после проведенной неоадъювантной химиотерапии.

3.  Изучить характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после оперативного вмешательства у больных с предоперационной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией.

4.  Разработать меры профилактики послеоперационных осложнений.

5.  Оценить эффективность методик герметизации культи резецированного бронха с применением материалов из никелида титана.

6.  Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Выявить корреляционную зависимость между непосредственной эффективностью химиотерапии и выживаемостью пациентов.

7.  Изучить качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1.  Комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальную операцию в сочетании с интраоперационным радиационным воздействием, улучшает отдаленные результаты у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. При этом выживаемость больных находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии.

2.  Применение оригинального способа выполнения верхней лобэктомии справа у больных раком легкого позволяет предупредить развитие послеоперационных вентиляционных нарушений со стороны среднедолевого бронха, а использование комплекса медикаментозной антиоксидантно-антипротеолитической профилактической терапии способствует снижению проявлений эндогенной интоксикации и нормализации гемостаза.

3.  Использование конструкций и материалов из сплава никелида титана для герметизации культи резецированного бронха позволяет уменьшить количество бронхиальных свищей после выполнения лоб-, билоб-, пневмонэктомий и бронхопластических операций у больных местно-распространенным раком легкого в условиях комбинированного лечения. Рентгенконтрастные свойства компрессионного устройства и кубов из пористого никелида титана позволяют точно локализовать культю резецированного бронха, область межбронхиального анастомоза и поле интраоперационной лучевой терапии при рентгенологическом исследовании.

4.  Проведение лекарственного противоопухолевого лечения в предоперационном периоде улучшает качество жизни больных раком легкого по показателям функциональных, симптомных шкал и общего статуса здоровья. В отдаленные сроки наблюдения качество жизни определяется объемом выполненного хирургического вмешательства, а не вариантом проведенного комбинированного лечения.

Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, основанного на применении современных режимов неоадъювантной противоопухолевой химиотерапии и высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства, оригинальных способов хирургической и медикаментозной коррекции осложнений, возникающих в послеоперационном периоде. В сравнительном аспекте дана оценка эффективности и переносимости разработанных программ лечения.

Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании терапевтического режима гемцитабин/цисплатин в сравнении со схемой паклитаксел/карбоплатин. Число и степень выраженности осложнений: нейтро - и тромбоцитопении, аллергических реакций при проведении системного лечения гемцитабин/цисплатин – были выше относительно больных, пролеченных с использованием схем паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин. Такие симптомы, как тошнота/рвота, нефротоксичность, чаще встречались при использовании схем с включением цисплатина, лейкопения в основном выявлялась у больных, пролеченных с использованием таксанов. Выявлено, что химиотерапия в неоадъювантном режиме не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при неоадъювантном режиме системного противоопухолевого лечения. Показано, что независимо от схемы химиотерапии лекарственный патоморфоз III и IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого высокой степени дифференцировки, при этом I и II степень наблюдалась у пациентов с аденокарциномой легкого и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.

Впервые изучена возможность использования материалов на основе никелида титана для герметизации культи резецированного бронха и при бронхопластических операциях в условиях комбинированного лечения. Показано, что компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы позволяет сохранить биологическую герметичность культи бронха, а применение пористого мелкогранулированного никелида титана создает оптимальные условия для заживления ее первичным натяжением.

Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений, сочетающий способ выполнения верхней лобэктомии справа и проведение медикаментозной коррекции в периоперационном периоде. Показано, что мобилизация бифуркации трахеи путем пересечения ее связочного аппарата изменяет углы отхождения главного и долевых бронхов справа, тем самым полностью предотвращает вентиляционные нарушения средней доли. Использование антиоксидантно-антипротеолитического комплекса уменьшает лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс токсичности, нормализует коагуляционный гемостаз, что позволяет снизить число послеоперационных осложнений.

Впервые на большом клиническом материале в сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с включением неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии по сравнению с группой контроля. Достоверных различий в выживаемости у больных в группах с предоперационной химиотерапией не выявлено. Выживаемость пациентов находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности химиотерапевтического лечения, гистологического типа опухоли и степени лекарственного патоморфоза, а также от характера метастатического поражения лимфатических узлов средостения.

По материалам исследования изучено качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения. Показано, что после химиотерапевтического лечения улучшается общее самочувствие, уменьшаются эмоциональные переживания больного, а также снижается степень выраженности симптомов заболевания. К первому году наблюдения выявлено ухудшение физического функционирования, общего статуса здоровья, что обусловлено хирургическим вмешательством, с тенденцией улучшения этих показателей во второй год наблюдения. Не получено статистически значимых различий показателей качества жизни в зависимости от используемой программы комбинированного лечения.

Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания на 22,6±3,4%, удлинить время безрецидивного периода до 24,8 мес относительно группы контроля – 17,1 мес и повысить общую выживаемость больных на 18,7±3,1%.

В выборе способа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого следует руководствоваться тем, что при сопоставимой токсичности используемых схем химиотерапии отмечена тенденция к увеличению выживаемости при применении схемы гемцитабин/цисплатин, в связи с чем данная комбинация может рекомендоваться как предпочтительный вариант неоадъювантного режима.

Используемый комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений у больных раком легкого, включающий хирургический и медикаментозный способы их коррекции, снижает количество осложнений в 3,1 раза, позволяет сократить среднее пребывание больных в палате интенсивной терапии в 1,2 раза, а средний послеоперационный койко-день – в 1,5 раза.

Применение в клинической практике материалов на основе никелида титана для герметизации культи бронха и формирования межбронхиального анастомоза у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения позволяет полностью предотвратить развитие бронхиального свища при условии, что длина культи бронха после пневмонэктомий должна быть не менее 5–8 мм. Разметка поля интраоперационной лучевой терапии материалами из никелида титана дает возможность точно обозначить поле послеоперационной дистанционной лучевой терапии, в случае развития рецидива заболевания, с учетом нарушенных топографо-анатомических взаимоотношений между органами средостения в результате хирургического вмешательства.

Применение разработанных модулей Европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC QLQ–C30, version 3.0 и EORTC–LC13) в оценке качества жизни больных на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки в совокупности с объективными методами позволяет получить дополнительную информацию о психоэмоциональном, физическом состоянии пациента, а также определить частоту и степень выраженности симптомов, связанных как с основным заболеванием, так и с развившимися осложнениями проводимого лечения.

Использование разработанной нами математической модели с учетом непосредственной эффективности, степени лекарственного патоморфоза и гистотипа опухоли позволяет с высокой степенью чувствительности и специфичности определить вероятность 3-летней безрецидивной и общей выживаемости больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.

По материалам работы получены 1 авторское свидетельство на полезную модель, 5 патентов и 1 положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение. Материалы настоящего исследования использованы в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» (Томск: Изд-во НТЛ, 2006).

Апробация работы. Результаты работы доложены на межрегиональной конференции «Здравоохранение Республики Тыва» (Кызыл, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), на заседаниях Томского областного общества онкологов (Томск, 2004–2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (Томск, 2007), на XI Российском национальном онкологическом конгрессе (Москва, 2007), на V региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 2008), на Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008), на научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 61 научная работа, из них – 10 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель содержит 368 источников, из них 198 отечественных и 170 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование по изучению эффективности комбинированного лечения у 205 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 2000–2006 гг. Пациенты были разделены на четыре группы методом «случай–контроль».

I группа – 49 больных – химиотерапия по схеме: гемцитабин/цисплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; II группа – 52 больных – химиотерапия по схеме: паклитаксел/карбоплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; III группа – 53 больных – химиотерапия по схеме: доцетаксел/цисплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; IV группа (контроль) – 51 больной – радикальная операция с интраоперационным облучением 15 Гр.

Группы сопоставимы по полу, возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

На первом этапе комбинированного лечения больным проводилось 2 цикла (в случаях регрессии опухоли проводился 3-й цикл) предоперационной химиотерапии. Пациентам I группы лечение осуществлялось по схеме: гемцитабин 1250 мг/м2 в/в 1, 8-й дни, цисплатин 70 мг/м2 в/в 2-й день, пациентам II группы по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин – расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день и пациентам III группы по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в/в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 в/в 1-й день. Лечение проводилось с интервалами в 3–4 нед между циклами.

Через 3–4 нед после окончания химиотерапии выполнялось радикальное хирургическое вмешательство с ИОЛТ. Так, пневмонэктомии выполнены,1%) пациентам, резекции легкого (лоб-, билобэктомии) –,7%) больным. Реконструктивно-пластические операции выполнены,2%) больным: лоб-, билобэктомии с циркулярной резекцией главного бронха –,7%) и 3 (1,5%) пациентам – лобэктомии с циркулярной резекцией легочной артерии; комбинированные операции –,1%) пациентам.

Для герметизации культи бронха применялось компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы и дополнительной ее обработкой мелкогранулированным пористым никелидом титана без экранирования и плевризации культи бронха. В группе сравнения герметизация культи бронха осуществлялась с помощью аппарата УО-40 с обязательной плевризацией и экранированием культи бронха.

Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН применялся малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ. При проведении интраоперационной лучевой терапии для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры с прямыми или скошенными тубусами размерами 4х7 и 7х11см.

Общее состояние больного оценивалось с помощью шкалы ECOG-ВОЗ, а непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии – шкалы RECIST (по результатам рентгенологического, СКТ, ФБС исследований). Токсичность химиотерапии оценена по шкале CTC-NCIC. На основании комплекса инструментальных исследований, клинических данных, а также лабораторных показателей (в том числе определение общей и эффективной концентрации альбумина, его связывающей способности, молекул средней массы, расчет лейкоцитарного, ядерного, гематологического индексов интоксикации, индекса токсичности) проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода и дана оценка эффективности антиоксидантно-антипротеолитической терапии.

После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Исследовались фрагменты из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному исследованию подвергалась линия резекции бронха. Для изучения лекарственного патоморфоза использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов.

Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ дана на основании анализа сроков и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие три года. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной 4- и 5-летней выживаемости по результатам 3-летних наблюдений с использованием интервального метода и построением таблиц дожития.

Оценка качества жизни проведена в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован опросник EORTC QLQ–С30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer) version 3.0 и специфичный модуль для больных раком легкого – EORTC QLQ–LC13.

Для статистической обработки полученных результатов использовали критерии Стьюдента и Манна – Уитни. Корреляционный анализ проведен путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Достоверность различий оценена по лонк-ранговому критерию (Survival Analysis). Кривые наблюдаемой и кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана – Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана – Вилкоксона или F-критерию Кокса. Статистическая обработка данных опросников качества жизни проводилась с помощью специальной методики подсчета результатов, предоставленной для клинического протокольного исследования по международной программе, с помощью пакета программ «Statistica for Windows», версия 6.0 и отвечала требованиям EORTC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После проведенного системного лечения частичная регрессия (ЧР) опухоли у пациентов, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, выявлена в 48,9±7,1% случаев, у 6,1±3,4% больных наблюдалась полная регрессия (ПР), а общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила 56,1±7,0% (рис. 1).

Общая эффективность у больных, пролеченных по схеме паклитаксел/карбоплатин, составила 38,5±6,7% (ПР – 3,8±2,6%, ЧР – 34,6±6,5%), что статистически значимо меньше (р=0,03) по сравнению с показателем общей эффективности в группе, где использовалась схема гемцитабин/цисплатин. У пациентов, пролеченных по схеме доцетаксел/цисплатин, общая эффективность наблюдалась в 45,3±6,8% случаев (ПР – 5,6±3,1%, ЧР – 39,6±6,7%) и статистически значимо не отличалась от группы с гемцитабин/цисплатин (р=0,14). Также не получено статистически значимых различий у больных, пролеченных с использованием таксанов, т. е. между II и III групп (р=0,24). В литературе существует значительная вариабельность данных, касающихся ПР; так, полная патоморфологическая регрессия варьирует от 5–15% с общей эффективностью до 56% [De Marinis F., Gebbia V., 2005; Rusch V. W., Giroux D. J., 2007], что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании.

Стабилизация опухоли при использовании схемы гемцитабин/цисплатин наблюдалась в 28,6±6,4% случаях, схемы паклитаксел/карбоплатин – в 32,7±6,4% и доцетаксел/цисплатин – в 34,1±6,5%. В исследуемых группах по данному показателю достоверных различий не получено (р>0,05). Прогрессирование отмечено у больных I группы в 16,3±5,2% случаев, у больных II группы – в 28,7±6,2% случаев и у пациентов III группы – в 20,8±5,4% случаев, при этом статистически значимых различий у больных исследуемых групп по данному показателю не выявлено (р>0,05).

Рис. 1. Структура объективных эффектов при проведении неоадъювантной химиотерапии

Гистологический тип опухоли у больных с прогрессированием опухолевого процесса в 27 случаях был представлен аденокарциномой, в 5 случаях – низкодифференцированным плоскоклеточным раком, и у 2 пациентов был выявлен крупноклеточный рак. При стабилизации опухолевого процесса гистологически у 15 больных диагностирована аденокарцинома, у 3 – крупноклеточный рак и в 31 случае – плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. У всех пациентов с ПР до лечения был диагностирован плоскоклеточный гистологический тип опухоли, в 5 случаях высокой и в 3 – средней степени дифференцировки. У больных с ЧР опухоли в подавляющем большинстве случаев диагностирован плоскоклеточный рак легкого, чаще средней и высокой степени дифференцировки.

Из непосредственных побочных реакций в 57,9% случаев отмечалась тошнота/рвота в группе гемцитабин/цисплатин, в 53,1% случаев – при использовании доцетаксел/цисплатин и в группе паклитаксел/карбоплатин – в 13,8%. При лечении по схеме паклитаксел/карбоплатин чаще наблюдался симптом миалгии/артралгии – в 54,4% случаев. У больных, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, преобладала гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с пациентами, лечение которым проводилось с использованием таксанов. Это же отмечается и в исследовании EORTC [Detterbeck F. C. et al., 2005]. Так, тромбоцитопения III–IV степени после индукционной химиотерапии (гемцитабин/цисплатин) выявлена в 30 и 10% случаев соответственно, по результатам и др. (2008) тромбоцитопения III степени встречалась в 6,0% случаев и у 2,0% больных – IV степени.

В нашем исследовании у больных I группы тромбоцитопения выявлена в 51,7% случаев, в большинстве из них I–II степени выраженности и в 11,2±2,7% случаев наблюдалась тромбоцитопения III степени. Данное осложнений развивалось в основном после 3 циклов химиотерапии, что потребовало медикаментозной коррекции нейпогеном или граноцитом. У больных при использовании схем химиотерапии с включением таксанов статистически значимо (р=0,003) чаще по сравнению с пациентами I группы встречалась лейкопения различной степени выраженности, в среднем по двум группам это осложнение наблюдалось в 39,1±3,9% случаев.

Аллергические реакции преобладали у больных I группы (гемцитабин/цисплатин) – 42,1% случаев. В группе с применением таксанов аллергические проявления встречались реже (в 4,1% случаев – в группе паклитаксел/карбоплатин и в 5,4% – в группе доцетаксел/цисплатин).

Нефротоксичность чаще регистрировалась при использовании цисплатина. Так, в группе гемцитабин/цисплатин нефротоксичность наблюдалась в 23,1% случаев, а в группе доцетаксел/цисплатин – в 26,1% случаев, что скорее всего обусловлено использованием цисплатина, нефротоксичность которого выше, чем у карбоплатина.

Таким образом, при проведении химиотерапии по схемам гемцитабин/цисплатин, паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин выявлены приемлемый профиль токсичности, удовлетворительная переносимость и безопасность данных комбинаций. Развившиеся осложнения носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы [, 2000; , 2000; , 2006; , , 2007; Berghmans T., Paesmans M., 2001; Betticher D. C., Scmitz S. H., 2003].

С учетом высокой травматичности выполняемых при раке легкого операций любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода [, , 2000; , 2002]. При проведении комбинированного лечения с использованием ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием [Calvo F. A., Hoekstra H. G., 2000; , , 2006]. Так, доза 15 Гр соответствует по изоэффекту 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии [, 1997].

При изучении экссудации жидкости из плевральной полости у больных после резекции легкого с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ выявлено, что, в отличие от пациентов контрольной группы, экссудативные явления длятся на одни сутки дольше, составляя, как правило, 4 сут. После пульмонэктомии темп заполнения плевральной полости был практически одинаков во всех группах. При изучении клеточного состава жидкости, отделяемой из плевральной полости, было отмечено, что плевральный экссудат у всех больных с предоперационной химиотерапией в сравнении с контрольной группой более продолжительное время имел геморрагический характер. Количество эритроцитов поддавалось счету лишь к концу 2-й нед с момента оперативного вмешательства и снижалось до обычных показателей по истечении 3–4 нед. Количество лейкоцитов в плевральной жидкости у больных всех групп к 3–5-м сут поддавалось счету, и в дальнейшем обнаруживались лишь единичные лейкоциты.

Осложнения в послеоперационном периоде развились у,1±2,7%) больных основных и контрольной групп. На характер и степень выраженности послеоперационных осложнений оказывали влияние возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, объем выполненного хирургического вмешательства, что отмечают и ряд авторов [, , 1988; , 2005; Alexiou C., Beggs D., 2001]. Мы не выявили статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений у больных в группах с предоперационной химиотерапией относительно группы контроля. В последние годы в хирургии рака легкого все чаще выполняют резекции органа с пластикой бронха и/или сосуда, расширяются показания и для выполнения комбинированных операций [ X., , 2000; Patel V., Shrager J. B., 2005]. В нашем исследовании осложнения чаще встречались у больных после комбинированных и реконструктивно-пластических операций. Так, из 39 выполненных комбинированных хирургических вмешательств осложнения развились в,2±3,5%) случаях, а из 27 реконструктивно-пластических операций – в 5 (18,5±2,7%). При выполнении стандартных лоб-, билобэктомий 65 пациентам осложнения встретились у 4 (6,2±1,6%) больных и у 74 пациентов после пневмонэктомий – в,2±2,6%) случаях.

В раннем послеоперационном периоде у больных исследуемых групп преобладали геморрагические осложнения, такие как свернувшийся гемоторакс, внутриплевральное кровотечение, а также острый тромбоз верхней полой вены и легочной артерии. В общей сложности данные осложнения наблюдались у 11 (5,4±1,6%) больных. С учетом развивающихся кровотечений и тромбозов вопрос об использовании лечебных либо профилактических доз антикоагулянтов в раннем послеоперационном периоде остается актуальным. В доступной нам литературе по этому вопросу нет единой точки зрения [, 2001; , 2003; , , 2004; , 2005]. По нашему мнению, при выполнении органосохранных и комбинированных операций рациональной тактикой может считаться использование дезагрегантов в раннем послеоперационном периоде (с первых суток) и низкомолекулярных гепаринов (клексан, фраксипарин) однократно накануне операции с последующим их введением в профилактической дозе, начиная со вторых суток послеоперационного периода.

Следующим по значимости осложнением у больных исследуемых групп была пневмония, развившаяся в 7 (3,4±1,2%) случаях. Частота возникновения таких грозных гнойно-септических осложнений, как эмпиема плевры, бронхиальный свищ, в сравниваемых группах существенно не отличалась. Полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя [, , 2003; , 2004; Mineo T. C., Ambrogi V., 2001; Spaggiari L. et al., 2005]. Такие описанные в литературе осложнения при использовании ИОЛТ, как острый медиастинит, пульмонит, перикардит, эрозивно-язвенный эзофагит [, , 2005; Abe M., Takahashi M., 1984], в нашей работе не встречались.