Результаты использования иммуномодулятора галавит в лечении больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого (стр. 2 )

В зависимости от распространенности опухолевого процесса хирургическое лечение производилось в различных объемах (табл. 3.),однако частота применения разных видов операций в сравниваемых группах практически не различалась.

Таблица 3

Частота применения разных видов хирургического лечения в сравниваемых группах

Основная группа	Контрольная группа
Общее количество пациентов	31	Общее количество пациентов	30
Пульмонэктомия	21	Пульмонэктомия	18
Лобэктомия	10	Лобэктомия	12

Из таблицы следует, что в основной группе была выполнена 21 пульмонэктомия и 10 лобэктомий, в контрольной группе 18 пульмонэктомий и 12 лобэктомий.

Таким образом, представленные группы больных были примерно идентичны как по возрасту, так и по объему перенесенных хирургических вмешательств.

Для объективного суждения о тяжести состояния больных, их статус оценивался по шкале Карновского, а также использовали специальные опросники, разработанные EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака), и рекомендованные к применению у онкологических больных Всемирной Организацией Здравоохранения, которые заполнялись больным и контролировались врачом перед операцией на 3-е и 51-е сутки после операции.

В нашем исследовании общее относительно удовлетворительное состояние больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого в предоперационном периоде, получавших Галавит, и соответствующее по шкале Карновского 80-100, составило 51,6% (16 пациентов). Состояние пациентов средней тяжести (по шкале Карновского 60-79), зарегистрировано у 48,4% больных (15 пациентов).

В группе больных, получавших плацебо, отмечены следующие показатели по шкале Карновского: 80-100 баллов составило 60% (18 пациентов), 60-79 у 40% больных (12 пациентов).

Следовательно, сравнивания пациентов двух групп, страдающих немелкоклеточным раком легкого II-III стадией рака легкого, следует отметить, что значимых различий по выраженности клинических проявлений в рандомизированных группах не было.

Оценка результатов исследования производилась по следующим показателям:

1.  Влияние Галавита/плацебо на течение послеоперационного периода, частоту возникновения и тяжесть течения послеоперационных осложнений. Сравнивалась частота возникновения пневмонии, как наиболее частого осложнения в послеоперационном периоде на фоне приема Галавита/плацебо.

2.  Влияние Галавита/плацебо на гематологические показатели оценивали по показателям периферической крови (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, абсолютное число нейтрофилов, СОЭ).

3.  Влияние Галавита/плацебо на иммунный статус больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии оценивали по результатам иммунологического исследования, включающего исследование клеточного и гуморального иммунитета (абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR - лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgG - иммуноглобулинов).

4.  Оценку качества жизни проводили с помощью шкалы Карновского, а также использовали специальные опросники, разработанных EORTC (European Organization of Treatment for Cancer – Европейская организация по лечению рака), и рекомендованные к применению у онкологических больных Всемирной Организацией Здравоохранения, которые заполнялись больным и контролировались врачом перед операцией на 3-е и 51-е сутки после операции.

Исследовались следующие параметры:

1.  На каждого больного заполняли индивидуальную регистрационную карту, в которой указывали идентификационные данные пациента, анамнез заболевания и лечения, объем хирургического вмешательства, дозировка исследуемого препарата, длительность курса лечения, переносимость лечения, частота возникновения послеоперационных осложнений, данные лабораторных методов исследования.

2.  До начала исследования – в 0 день, на 1-й день поле операции и 51-й день после операции проводили:

·  клинический осмотр

·  клиническое исследование крови

3.  Иммунологическое исследование крови проводили перед началом введения Галавита/плацебо в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции.

4.  Клиническое обследование, включающие все необходимые инструментальные методы проводилось также до начала введения Галавита/плацебо в предоперационном периоде, на 1-й день после операции и 51-й день после операции.

5.  Уровень качества жизни оценивали перед началом лечения и на 51 сутки после операции, на основе анализа анкет, разработанных Европейской организации по лечению рака и рекомендованных к применению Всемирной организацией Здравоохранения. Опросный лист отражал три основные сферы человеческой жизнедеятельности и включал вопросы, касающиеся физической, психической и социальной сторон жизни.

6.  Оценку эффективности лечения проводили на 51 сутки после операции. При отсутствии признаков прогрессирования опухолевого процесса больные проходили обследование каждые 3 месяца. В случае прогрессирования опухолевого процесса больные исключались из исследования.

В процессе исследования все выявленные побочные эффекты регистрировались в специальном листе побочных эффектов, входящем в индивидуальную регистрационную карту больного.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (Statsoft, США), Microsoft Word 2002, Excel 2002. Описание изучаемых параметров в группах проводили путем расчета средних величин (М), стандартной ошибки средней величины (m), вероятности (p). Достоверность различий исследуемых параметров оценивали методом проверки гипотезы о равенстве средних с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверным считали различие более 95% (p<0,05).

Работа выполнялась в следующих учреждениях:

1.  Кафедра онкологии и лучевой терапии Московского Государственного Медико-стоматологического Университета. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор Вельшер расположена на базе Центральной клинической больницы №2 им. . Работа проводилась в хирургическом торакальном отделении. Заведующий отделением кандидат медицинских наук

2.  Кафедра клинической иммунологии Московского Государственного Медико-стоматологического Университета. Заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор

3.  Лаборатория клинической иммунологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. Российской Академии Медицинских наук. Заведующая лабораторией доктор медицинских наук

Результаты исследования

1.1. Влияние Галавита на течение послеоперационного периода

Оперативное вмешательство по поводу рака легкого – тяжелая травма с повреждением жизненно важных органов и структур в грудной клетке. Опухолевый процесс и сопутствующие хронические заболевания значительно снижают адаптивные и функциональные возможности организма больного к операционной травме.

Процессы адаптации, либо дезадаптации к хирургическому вмешательству и наркозу происходят на всех уровнях – органном, клеточном и субклеточном. Вторичный иммунодефицит различной степени выраженности со снижением всех звеньев противоинфекционного иммунитета выявляется у большей части больных раком легкого.

Большинство оперируемых больных имеют многочисленную сопутствующую патологию, в частности, сердечно-сосудистой и дыхательной систем (ИБС, гипертоническая болезнь, хронические неспецифические заболевания легких).

Послеоперационный период у больных раком легкого представляет большую сложность.

К наиболее частым осложнениям при проведении хирургического лечения у больных немелкоклеточным раком легкого относятся пневмонии.

Основными причинами их развития являются нарушения дренажной функции бронхов, травматические повреждения и нарушения васкуляризации оставляемой части легочной ткани, неразрешившиеся ателектазы, а предрасполагающими моментами – хронические воспалительные заболевания легких, эмфизема, бронхит (, , 2000).

По данным и (1994) частота возникновения пневмонии после пульмонэктомии у больных старше 60 лет встречается в 8,4% случаев, а в возрастной группой моложе 60 лет в 1,6% случаев. Летальность при этом осложнении составляет до 66,7% (, , 1994).

Данные о частоте осложнений после хирургического лечения в нашем исследовании представлены в табл. 4.

Таблица 4

Частота осложнений в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии

Осложнения после хирургического лечения	Основная группа	Контрольная группа
Число случаев	(%)	Число случаев	(%)
Пневмония	6	19,4	15	50
Острая дыхательная недостаточность	4	12,9	2	6,7
Сердечная недостаточность	-	-	1	3,3

Как видно из представленной таблицы, у пациентов основной группы развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 6 пациентов (19,4%), дыхательной недостаточности у 4-х пациентов (12,9%), сердечной недостаточности не было отмечено ни у одного пациента. У пациентов контрольной группы развитие пневмонии в послеоперационном периоде отмечали у 15 пациентов (50%), дыхательной недостаточности у 2-х пациентов (6,7%), сердечной недостаточности у 1-го пациента.

Причинами возникновения острой дыхательной недостаточности являются аспирация мокроты и нарушение дренажной функции бронхов, альвеолярно-респираторная недостаточность в связи с несостоятельностью оставшейся части легкого, пневмонии, нарушение биомеханики дыхания вследствие остаточного действия релаксантов, угнетение дыхательного центра анальгетиками ((, , 2000).

Таким образом, в группе больных, получавших Галавит, пневмония, являющаяся одним из грозных осложнений хирургического лечения рака легкого, была констатирована только у 19,4% пациентов, т. е. наблюдалась в 2,5 раза реже и купировалась в среднем за 5-7 дней (в два раза быстрее) на фоне антибактериальной терапии. В группе больных получавших плацебо, пневмония возникала в 68,9% случаев, причем её длительность в среднем составила 10-12 дней на фоне аналогичной антибактериальной терапии.

1.2. Влияние Галавита на показатели периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии

Хирургические вмешательства на легких связаны с внутриплевральной крово - и плазмопотерей, особенно в первые дни после операции.

По данным различных литературных источников, средние цифры колеблются в пределах 1-2 литров, причем основная потеря идет именно в первые 48 часов (, , 1970; Стручков Д. Ф., 1957). В каждом случае величина её варьирует от 200 мл до 2 л и зависит, в первую очередь, от выраженности спаечного процесса в плевральной полости.

В нашем исследовании мы оценивали изменения показателей периферической крови у пациентов в обеих группах до начала введения Галавита/плацебо, на 1-е и 51-е сутки после операции. Сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и СОЭ.

Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии при применении Галавита и без него представлены в табл. 5 и 6.

Таблица 5

Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших Галавит

Показатель	Динамика изменения показателей периферической крови
До операции	1-е сутки после операции	51-е сутки после операции
Гемоглобин (г/л)	114±3,7	104±3,3	116± 2,4
Лейкоциты (абс. х 109/л)	5,3±0,3	10,3±2,5	4,3±0,3
Лимфоциты, %	25±1,6	26±1,2	25±1,8
СОЭ, мм/ч	14±1,2	21.6±2,1	15±2,2*

*- различия достоверны, р < 0,05

Таблица 6

Динамика показателей периферической крови у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии, получавших плацебо

Показатель	Динамика изменения показателей периферической крови
До операции	1-е сутки после операции	51-е сутки после операции
Гемоглобин (г/л)	111±3,3	101±2,3	111± 2,7
Лейкоциты (абс. х 109/л)	5,3±0,3	12,4±2,3	5,3±0,5
Лимфоциты, %	26±1,8	31,1±1,8	29,3±2,3
СОЭ, мм/ч	16±2	23.4±3,1	21,6±1,7

Средний уровень гемоглобина до лечения у больных обеих групп был приблизительно одинаков и составлял 114±3,7 г/л в основной группе и 111±3,3 г/л в контрольной группе, что является нормой. В первые сутки после хирургического вмешательства отмечалось снижение гемоглобина в обеих группах: до 104±3,3 г/л в основной и до 101±2,3 г/л в контрольной группе. На 51-е сутки после операции уровень гемоглобина в группе больных получавших Галавит возрастал до 116± 2,4 г/л и оставался на прежнем уровне в группе плацебо (111± 2,7 г/л).

Средний уровень лейкоцитов до хирургического лечения в обеих группах составлял 5,3±0,3 х 109/л. В первые сутки после операции отмечалось повышение содержания лейкоцитов в основной группе до 10,3±2,5 х 109/л, причем за счет повышения абсолютного количества гранулоцитов (в среднем на 60%), в контрольной группе повышение содержания лейкоцитов до 12,4±2,3 х 109/л происходило за счет повышения содержания как гранулоцитов (в среднем на 44%), так и лимфоцитов (в среднем на 20%) и моноцитов (в среднем на 62%).

При анализе динамики содержания лимфоцитов в группе больных, получавших Галавит на 51-е сутки после операции, количество лимфоцитов достигало исходного уровня (26±1,2% до операции и 25±1,8% на 51-е сутки после), тогда как в группе получавших плацебо отмечалась тенденция к повышению их уровня на 1-е и 51-е сутки после операции до 31,1±1,8% и 29,3±2,3% соответственно,

Таким образом, лейкоцитарная реакция крови на оперативное вмешательство в основной группе реализовывалась за счет повышения содержания нейтрофильных гранулоцитов, что является отражением физиологической реакции организма на воздействие повреждающего фактора, в то время как в контрольной группе – преимущественно за счет моноцитарной реакции, что свидетельствует об активации провоспалительных механизмов гуморального ответа. Косвенным подтверждением этому является выявленная в группе сравнения тенденция к увеличению концентрации фибриногена (в среднем на 20%), который является маркером воспалительного процесса.

При анализе динамики скорости оседания эритроцитов нами получена статистически значимая разница нормализации этого показателя в основной группе с 1-го по 51-й день после хирургического вмешательства - с 21.6±2,1 мм/ч до 15±2,2 мм/ч, в то время как в контрольной группе этот показатель оставался практически неизменным (23.4±3,1мм/ч и 21,6±1,7мм/ч).

Таким образом, применение препарата Галавит в послеоперационном периоде у больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии приводит к небольшому повышению уровня гемоглобина и сохранению уровня лейкоцитов и лимфоцитов.

В контрольной группе уровень гемоглобина не изменился, незначительно повышалось содержание лимфоцитов.

Статистически значимая разница наблюдалась лишь в нормализации показателя скорости оседания эритроцитов в основной группе, что соответствует данным литературы по другим клиническим исследованиям данного препарата.

1.3.  Влияние Галавита на иммунологический статус больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии

Иммунная система онкологических больных представляет собой сложную картину, отдельные её звенья находятся в дисбалансе (Камнова-, 1989).

При хирургическом вмешательстве разнообразные стресс-агенты, метаболиты и анестетики вызывают снижение количества циркулирующих активных лимфоцитов, а также их гипофункцию. При таком состоянии массивной лимфопении развивается вторичный иммунодефицит, относящийся по механизмам взаимодействия к гуморальному вторичному иммунодефициту (, 2000; , , 1990; , , 1994).

В данном исследовании иммунный статус пациентов в обеих группах оценивался до начала введения препаратов, на 1-е и 51-е сутки после операции. Сравнительному анализу подвергались абсолютное и относительное содержание CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, HLA-DR-лимфоцитов, а также содержание IgA, IgM, IgG-иммуноглобулинов.

При сравнительном анализе результатов иммунологического исследования у всех пациентов непосредственно перед началом лечения выявляли значительное снижение относительного содержания CD3, CD8, CD20 – лимфоцитов, CD16 клеток и HLA-DR – лимфоцитов.

В основной группе пациентов, получавших Галавит, непосредственно перед операцией, абсолютное содержание лимфоцитов в среднем составило 2400 ± 190 кл/мкл крови, что не отличалось от средних значений показателей больных контрольной группы (2100 ± 180 кл/мкл крови). Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов представлено в табл. 7.

Таблица 7

Изменения субпопуляции лимфоцитов у пациентов основной группы, получавших Галавит, в разные сроки лечения

	CD3	CD4	CD8	CD16	CD20	HLA-DR
Норма	60-75	35-46	25-30	10-20	5-15	7-15
До лечения	50,4±4,1	41,2±3,5	14,5±3,9	6,5±3,8	2,9±3,8	5,4±3,7
1-й день после операции	51,2±3,7	38,7±3,8	13,1±3,7	7,7±3,7	3,4±3,7	5,1±3,9
51-й день после операции	61,3±3,9٭	36,7±3,8	18,7±4,0	12,3±4,0٭	5,7±3,3٭	10,1±3,3٭

٭ (р <0,05) различия с результатами до лечения