Результаты использования иммуномодулятора галавит в лечении больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого (стр. 1 )

На правах рукописи

ПЛАТОНОВ ДМИТРИЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ГАЛАВИТ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ II – III СТАДИЕЙ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14. – онкология

14.00.36. – иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(ректор – доктор медицинских наук, профессор )

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация:

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. Росздрава

Защита диссертации состоится «__» ____________ 2009г. в _____ часов

На заседании диссертационного совета _______________ при ГУ Российский

Онкологический научный центр им. РАМН Москва, Каширское ш., д. 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им.

Москва, Каширское ш., д. 24.

Автореферат разослан «___» _______________ 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность проблемы

В большинстве развитых стран рак легкого является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем (Parkin D., Pisani P., Ferley I., 1999).

В России рак легкого занимает первое место в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями (15%) и смертности от них (21%) (, Полоцкий Б. Е., 2003).

В настоящее время единственным радикальным методом лечения немелкоклеточного рака легкого II – III стадии остается хирургический (, , 2000).

Накопленные многочисленные данные свидетельствуют о том, что одним из важных факторов, определяющих высокий риск развития рака легкого, является иммуносупрессия (, , 2000).

Важную роль в иммунном ответе играют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, высвобождающиеся медиаторы воспаления после контакта с микроорганизмами, что приводит к активации ряда гуморальных систем защиты и, в дальнейшем, к включению адаптивной реакции лимфоцитов, то есть к формированию специфического иммунного ответа на данный конкретный патоген, с присущим только ему набором антигенов.

Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии, в настоящее время является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии.

Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено посредством изменения функциональной активности макрофагов обладает иммуномодулятор Галавит.

Препарат был зарегистрирован в 1997г. как противовоспалительное средство с иммуномодулирующими свойствами (регистрационный номер 97/91/3; сертификат соответствия ) под названием «Галавит».

Он разработан под руководством профессора в ММА им. (, , 1998) и «Медикор», представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на иммунную систему преимущественно через макрофагальное звено.

Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 (, , 1999). При этом Галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается и антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации (, , 2003), восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы.

В экспериментальных исследованиях изучено действия Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16 и карциномы Льюиса (, , 1998). Исследована эффективность Галавита в сочетании с противоопухолевым препаратом циклофосфаном.

Проводилось исследование эффективности применения Галавита у больных с распространенными формами острого перитонита (, , 2003). Клиническая апробация препарата наиболее широко проведена при кишечных инфекциях, фурункулезе, герпесе, постхирургических гнойно-септических осложнениях, бронхите, туберкулезе, при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифического язвенного колита, в послеоперационной терапии у больных распространенными формами острого перитонита, при проведении химиотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миоме матки, заболеваниях пародонта, лечении рассеянного склероза. Положительные результаты получены при использовании Галавита в качестве монотерапии у онкологических больных IV стадии в хосписе в Германии (Rauchfuss E., 2001).

Так как злокачественный опухолевый процесс, оперативное вмешательство и развивающиеся в послеоперационном периоде осложнения приводят к значительной иммуносупрессии, целью данной работы явилось исследование клинико-иммунологической эффективности применения иммуномодулятора Галавит у больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии.

Цель исследования

Изучить эффективность применения иммуномодулятора Галавит у больных со II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.

Задачи исследования

1.  Оценить иммунный статус у больных немелкоклеточным раком легкого.

2.  Разработать схему введения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.

3.  Изучить влияние иммуномодулятора Галавит на иммунологические показатели крови больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.

4.  Исследовать влияние иммуномодулятора Галавит на гематологические показатели у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.

5.  Используя шкалу Карновского определить влияние иммуномодулятора Галавит на качество жизни больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого после радикального хирургического лечения.

Научная новизна исследования

Впервые изучена эффективность применения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого:

1.  Влияние иммуномодулятора Галавит на динамику течения

послеоперационного периода.

2.  Состояние клеточного иммунитета.

3.  Состояние гуморального иммунитета.

4.  Изменение гематологических показателей.

5. Влияние иммуномодулятора Галавит на качество жизни.

Практическая значимость результатов работы

В результате проведенного исследования изучены иммунологические и гематологические изменения, происходящие при применении иммуномодулятора Галавит. Разработана методика применения иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в повседневную практическую работу онкологических и хирургических отделений ЦКБ №2 им. (база кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ) и онкологических отделений дорожных больниц .

Материал диссертационной работы используют в учебном процессе на кафедрах онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии, хирургии МГМСУ, в лекциях для врачей на курсах повышения квалификации.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVI конференции молодых ученых МГМСУ (Москва 2004), на научно-практической конференции, посвященной 90-летию ЦКБ №2 им. железные дороги» (Москва, 2004), на XXIX конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2007), а также обсуждены на совместном заседании кафедр онкологии и лучевой терапии, клинической иммунологии, онкологии ФПДО МГМСУ.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертационной работы опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 112 наименований, в том числе 35 иностранных авторов. Текст содержит 17 таблиц, 8 диаграмм, 1 фотографию, 1 иллюстрацию.

Материалы и методы исследования

В настоящей работе проведен анализ наблюдения и лечения 61 больного с первично-установленным до хирургического лечения диагнозом «немелкоклеточный рак легкого, стадия IА-IIIА, T1-3N0-2M0». Исследование проводилось на базе ЦКБ №2 им. .

У всех больных диагноз был подтвержден данными гистологических и цитологических исследований.

Работа проводилась на основе требований и стандартов международных клинических исследований лекарственных средств «Качественная Клиническая Практика – Good Clinical Practice/GCP», которая позволяет регулировать применение клинических испытаний, обеспечивая надежность полученных данных, а также защищая права, неприкосновенность и конфиденциальность испытуемых.

Исследование было спланировано и проведено методом рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования.

В исследование были включены больные с диагнозом «немелкоклеточный рак легкого», которым планировалось хирургическое лечение. Все больные подписывали информированное согласие.

Все больные методом рандомизации были разделены на две группы.

Рандомизация проводилась по году рождения: больные с четным годом рождения составляли первую группу и получали препарат серии №1, больные с нечетным годом рождения составляли вторую группу и получали препарат серии №2.

Первая инъекция производилась после завершения обследования, подтверждения возможности хирургического лечения, подписания информированного согласия включения в исследование. Препарат применяли в дозе 100мг внутримышечно в течение 3-х дней до хирургического вмешательства, включая день операции, в течение 2-х дней после операции и далее, каждые 3 дня до 51-х суток после операции. Дизайн исследования представлен в табл. 1.

Таблица 1

Дизайн двойного слепого плацебо-контролируемого исследования «Применение иммуномодулятора Галавит у больных II – III стадией немелкоклеточного рака легкого»

Препарат	День введения
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17
Галавит или плацебо	●	●	●	●	●			●			●			●			●
	18	19	20	21	22	23	24	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34
Галавит или плацебо			●			●			●			●			●
	35	36	37	38	39	40	41	42	43	44	45	46	47	48	49	50	51
Галавит или плацебо	●			●			●			●			●			●

●- день операции; ● – день введения Галавита или плацебо.

Как подразумевает методика двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, ни пациент, ни врачи не знали до окончания работы в какой из серий препарата находился Галавит, а в какой – плацебо. По окончанию исследования конверты с данными были открыты и оказалось, что Галавит серии №1 – это истинный препарат, а Галавит серии №2 – это плацебо. Таким образом, названные нами по номерам группы больных – группа №1 и группа №2 в дальнейшем будут называться группа Галавита (основная) и группа плацебо (контрольная) соответственно.

Статистически значимых различий в группах по возрасту не отмечено.

Распределение больных немелкоклеточным раком легкого по группам и возрасту представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных немелкоклеточным раком легкого II – III стадии по группам, возрасту

Основная группа	Контрольная группа
Общее количество пациентов	31	Общее количество пациентов	30
Мужчины	26	Мужчины	25
Женщины	5	Женщины	5
Средний возраст	61,3±2,7	Средний возраст	59,8±3,1

Как следует из таблицы, средний возраст больных первой группы составил 61,3±2,7, а больных второй группы 59,8±3,1.