На правах рукописи
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА И БИСОПРОЛОЛА
НА ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ СТАБИЛЬНОСТЬ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ
С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ
14.01.04 – Внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Махачкала – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная
медицинская академия» МЗ СР РФ
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Абдуллаев Алигаджи Абдуллаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Минкаилов Курамагомед Омарович
кандидат медицинских наук
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. » МЗ СР РФ.
Защита состоится «26» апреля 2012 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д.208.025.01 в ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская
академия» МЗ СР РФ ( Республика Дагестан, г. Махачкала,
пл. им. , 1)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО
«Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ СР РФ
()
Автореферат разослан «20» марта 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, способствует низкому качеству жизни (КЖ) и неблагоприятному прогнозу. Её распространенность в зависимости от возраста и смертность в течение 30 дней после первой госпитализации составляют 2-15% (2006; Dickstein K. et al.,2008). По данным российских эпидемиологических исследований, годичная смертность больных с клинически выраженной ХСН составляет 26-29%, что определяет актуальность данной проблемы.
В медикаментозной терапии ХСН в последние годы большое внимание уделяется модулированию гемодинамических и нейрогуморальных реакций сердца ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), β-адреноблокаторами (БАБ) и антагонистами альдостерона (, 2008; и др., 2009; и др., 2010).
В настоящее время существуют убедительные клинические данные о взаи-мосвязи высокой частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. Пациенты с уровнем ЧСС более 70 уд/мин имеют на 34% выше риск сердечно-сосудистой смерти, на 46% – риск развития острого инфаркта миокарда и на 38% – потребности в коронарной реваскуляризации. Увеличение продолжительности диастолы желудочков приводит к улучшению коронарной перфузии. (Palatini P.,2004).
ß-адреноблокаторы (БАБ) являются препаратами первого выбора для лечения пациентов с ИБС, перенесших Q-инфаркт миокарда (Q-ИМ). Положительные свойства БАБ в лечении пациентов с ХСН обусловлены способностью этих препаратов снижать ЧСС (, 2005; , 2008; , 2008). В то же время они имеют множество противопоказаний и побочных эффектов: бронхоспазм, гипотония, атрио-вентрикулярные блокады (а-в. блокады).
В 2006 г. в России зарегистрировано новое лекарственное средство для лечения больных ИБС с синусовой тахикардией – ивабрадин, который, блокируя If-каналы синусового узла, избирательно уменьшает ЧСС. В современных рекомендациях международных экспертов по лечению ИБС целевой является ЧСС от 55 до 60. Ивабрадин обладает высоким антиишемическим и антиангинальным эффектом, не уступающим атенололу. Он не снижает сократительную способность миокарда, артериальное давление и не вызывает а-в. блокады (Di Francesco D., Camm J. А.,2004).
Следовательно, актуальным на сегодняшний день является сравнение эф-фективности блокатора If-каналов синусового узла ивабрадина и селективного БАБ бисопролола в сочетании с традиционной терапией в улучшении клинического состояния и изменении электрической стабильности сердца у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде.
Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ СР РФ, номер госрегистрации темы диссертации .
Цель исследования – изучить сравнительную эффективность ивабрадина и бисопролола в сочетании со стандартной терапией в устранении электрической нестабильности сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в постинфарктном периоде.
Задачи исследования:
1. Сравнить клиническую эффективность ивабрадина и бисопролола у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде.
2. Изучить возможность устранения эпизодов болевых и безболевых ишемий
миокарда исследуемыми препаратами.
3. Определить сравнительное влияние ивабрадина и бисопролола на показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде.
4. Исследовать изменение поздних потенциалов желудочков (ППЖ) в сравниваемых группах с использованием ивабрадина и бисопролола на фоне стандартной терапии.
5. Определить влияние ивабрадина и бисопролола на эхокардиографические (ЭхоКГ) показатели у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде.
Научная новизна исследования
На основе анализа результатов исследования получены новые сведения о влиянии ЧСС на клиническое состояние и электрическую стабильность сердца. Выявлено, что увеличение ЧСС ухудшает показатели ремоделирования сердца, электрокардиограммы высокого разрешения (ЭКГ ВР), ВРС и суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ). Определена сравнительная эффективность и безопасность применения ивабрадина и бисопролола с незначительным преимуществом последнего в профилактике ишемии миокарда, улучшении показателей внутрисердечной гемодинамики, предупреждении прогрессирования ХСН и нарушений ритма сердца у пациентов, перенесших Q-ИМ. Показано, что ивабрадин эквивалентен бисопрололу в улучшении КЖ, показателей ЭКГ ВР и ВРС. Эти сведения имеют значение при наличии противопоказаний для лечения пациентов с ХСН БАБ и принятии решения об их замене ивабрадином.
Практическая значимость результатов исследования
Рекомендовано использование ивабрадина для уменьшения ЧСС и повышения электрической стабильности сердца у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде как альтернатива для БАБ, особенно – при сочетании ИБС с хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой. Обоснована целесообразность исследования параметров ЭКГ ВР, ВРС и СМЭКГ для контроля эффективности проводимого лечения в снижении электрической нестабильности сердца.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Автором самостоятельно проведён анализ динамики клинического состояния, теста 6-минутной ходьбы, КЖ, показателей ЭКГ, ЭхоКГ, параметров ЭКГ ВР и ВРС, СМЭКГ по Холтеру у 118 пациентов, перенесших Q-ИМ и выписанных из кардиологического отделения Хасавюртовской городской больницы с 2005 по 2009 гг. Ведение документации, регистрация и обследование больных, формулировка выводов, практических рекомендаций, анализ полученных результатов и их статистическая обработка проведены лично автором. Диссертантом проанализировано 120 записей СМЭКГ, 205 ЭКГ в 12 отведениях, 86 ЭКГ ВР.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Ивабрадин, назначенный пациентам с ХСН в постинфарктном периоде, после
достижения ЧСС менее 60 в 1 мин уменьшает количество приступов стенокардии, степень ФК ХСН по классификации NYHA, незначительно уступая в этом по эффективности бисопрололу.
2. Ивабрадин уменьшает число эпизодов и продолжительность суммарной
ишемии миокарда, улучшает показатели ЭКГ ВР и ВРС эквивалентно бисопрололу.
3. Высокая ЧСС способствует дезадаптивному ремоделированию миокарда у пациентов с ХСН в постинфарктном периоде, что приводит к ухудшению показателей ЭКГ ВР и ВРС.
4. Ивабрадин и бисопролол одинаково эффективно улучшают КЖ пациентов в постинфарктном периоде.
Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс
Результаты исследования применяются в повседневной практике кардиологов и терапевтов Хасавюртовской городской больницы и Республиканской больницы (РБ) №2; в педагогическом процессе в Дагестанской государственной медицинской академии (ДГМА) МЗ СР РФ с курсантами циклов тематического усовершенствования и специализации, клиническими ординаторами и интернами, врачами лечебно-профилактических учреждений Республики Дагестан, о чем имеются акты внедрения.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на: межрайонной научно-практической конференции врачей лечебно-профилактических учреждений Республики Дагестан (г. Хасавюрт, 2009), заседании Дагестанского регионального отделения ВНОК (г. Махачкала, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009).
Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции сотрудников кафедры поликлинической терапии, кардиологии и общей врачебной практики и кафедры терапии ФПК и ППС ГБОУ «ДГМА» МЗ СР РФ, заведующих и врачей-ординаторов кардиологического и терапевтического отделений РБ №2 30 июня 2011 г., протокол №2.
Публикации
Автором по теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 5 статей - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах, содержит введение, обзор литературы, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 65 отечественных и 90 иностранных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
Содержание работы
Материалы и методы. Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании после ознакомления с условием его проведения. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Дагестанской государственной медицинской академии. В открытое проспективное рандомизированное сравнительное исследование вошли результаты годичного динамического наблюдения в Хасавюртовской центральной городской больнице в период с января 2005 г. по июнь 2010 г. 118 пациентов обоего пола с синусовой тахикардией и с ХСН в возрасте от 40 до 70 лет включительно (средний возраст – 59,4±7,8 лет) после перенесенного Q-ИМ.
Критерии включения пациентов в исследование: верифицированный диагноз ХСН по классификации NYHA (часть таковой, принятой Российским Национальным конгрессом кардиологов в 2002 г.) с синусовой тахикардией (ЧСС>80 в 1 мин) после перенесенного Q-ИМ; информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования: перенесённый повторный и не-Q-ИМ; 80>ЧСС>120 ударов/мин в покое; тяжёлые болезни, способные повлиять на выживаемость; нарушения внутрижелудочковой проводимости сердца и фибрилляция предсердий; клапанные пороки сердца; невозможность проспективного наблюдения; участие в любом другом исследовании; нечеткая визуализация сердца; любые нарушения ритма и проводимости сердца, потребовавшие медикаментозной терапии; другие заболевания или состояния, которые могли помешать их участию или затруднить интерпретацию результатов исследования.
Критерии преждевременного выбытия пациентов из исследования: появление побочных действий лекарственных препаратов; отказ от продолжения исследования и лечения; несоблюдение режима приёма лекарственных препаратов.
Всем пациентам при первом визите в клинику проводили подробный сбор жалоб и тщательное клиническое обследование. Уточняли количество приступов стенокардии и потребляемых таблеток нитроглицерина в последние две недели перед включением в исследование. АД двукратно измеряли пружинным сфигмоманометром по Короткову. Измеряли рост, массу тела, объём грудной клетки и вычисляли индекс Кетле по формуле: индекс (кг/м2) = масса тела (кг)/рост (м2). Всем больным проводили общий анализ крови, мочи и общего холестерина; глюкозы, печеночных аминотрансфераз (аспарагиновая – ACAT и аланиновая – AЛAT), креатинина крови, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
При наличии критериев включения пациенты с ХСН II-III ФК (табл. 1) методом случайных чисел были рандомизированы в две группы, сопоставимые по полу, возрасту, уровню АД, индексу курильщика, ИМТ, сопутствующим заболеваниям (р>0,05). При этом принималось такое правило: числа от 1 до 60 соответствовали
1-й группе и от 61 до 120 – 2-й группе.
На начальном этапе (рис.1) в исследование были включены 118 больных. В дальнейшем из анализа были исключены три пациента (2,5%) в связи с несоблюдением протокола исследования: прекращением рекомендованного лечения, нерегулярными явками на контрольные осмотры и отказом от контрольных исследований, переменой места жительства. Следовательно, в повторном обследовании через 6 мес приняли участие 59 пациентов 1-й и 56 – 2-й групп наблюдения; через 12 мес – соответственно 55 и 51 больной. За весь период наблюдения умерли семь, посещение клиники прекратили по другим причинам – пять пациентов. Через 6 и 12 мес после лечебно-профилактических мероприятий пациенты приглашались на контрольные визиты для оценки субъективной симптоматики, общеклинического обследования и проведения исследований согласно намеченному плану.
В течение двух недель до начала («отмывочный период») и всего периода наблюдения в дальнейшем им отменяли препараты, действующие на атрио-вентрикуляр-ный узел и урежающие ЧСС: БАБ, дигоксин, фенилалкиламиновые и бензотиазепиновые антагонисты кальция. После этого 60 пациентов 1-й группы начинала терапию бисопрололом (конкор, Nycomed, Норвегия) в дозе 5 мг/сут утром, а 58 пациентов 2-й группы – ивабрадином (кораксан, Servier, Франция) в дозе 10 мг/сут в два приёма. Пациенты обеих групп одновременно с испытуемым лечением получали стандартную терапию для больных ИБС в постинфарктном периоде, осложнившемся ХСН – ацетилсалициловую кислоту, лизиноприл (диротон, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 5 мг/сут, симвастатин (симвастол, Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 20 мг/сут после ужина и по показаниям – нитраты.
|
 |
 |
|
|
 | |
Через 6 мес
 |  |
Через 12 мес
| |
|
Рис. 1. Блок-схема исследования
По антропометрическим, демографическим показателям, характеру сопутствующей и перенесённой патологии обе группы были адекватными для сравнения (табл. 1). Испытуемое лечение в обеих группах проводили в течение 12 мес. Приступы стенокардии I-II ФК согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов до возникновения ИМ в обеих группах отмечались у 40-43%, сопутствующей АГ страдали 50-56% больных. У 20-22% больных были обнаружены различные аритмии (чаще наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия).
Таблица 1
Исходная характеристика групп
Признак | 1-я группа, n=60 | 2-я группа, n=58 |
Мужчины, n (%) | 53 (88,3) | 49 (84,5) |
Возраст, годы (M±sd) | 59,4±7,8 | 58,3±8,6 |
ИМТ, кг/м2 (M±sd) | 24,9±2,6 | 25,3±2,2 |
ХСН: II ФК, n (%) III ФК, n (%) | 36 (60,0) 24 (40,0) | 32 (55,2) 26 (44,8) |
Предшествующая антигипертензивная терапия, n (%) | 21 (35,0) | 18 (31,0) |
САД кл., мм рт. ст. (M±sd) | 138,4±7,4 | 135,6±7,7 |
ДАД кл., мм рт. ст (M±sd) | 93,2±4,4 | 91,9±5,7 |
ЧСС, уд/мин (M±sd) | 86,5±7,9 | 84,0±9,7 |
Длительность ИБС, лет (M±sd) | 8,3±1,5 | 7,9±2,3 |
Достигнутая АГ: 1-я степень, n (%) 2-я степень, n (%) | 19 (31,7) 10 (16,7) | 16 (27,6) 9 (15,5) |
Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 8 (13,3) | 7 (12,1) |
Креатинин, мкмоль/л (M±sd) | 96,1±11,3 | 95,8±14,5 |
Глюкоза, ммоль/л (M±sd) | 5,8±0,8 | 5,6±0,9 |
АСТ, ед/л | 17,3±3,7 | 17,0±6,7 |
АЛТ, ед/л | 16,0±3,2 | 16,4±5,9 |
Калий, ммоль/л (M±sd) | 4,5±0,5 | 4,5±0,3 |
Натрий, ммоль/л (M±sd) | 143,1±3,1 | 142,1±2,8 |
Примечание: По всем указанным показателям группы не отличались друг от друга (р>0,05).
Всем пациентам во время каждого запланированного визита с помощью компьютерных программ «Полиспектр-ритм» и «Полиспектр-анализ» компании Нейро-Софт (Иваново) исследовали ЭКГ в 12 отведениях, ППЖ, ВРС; проводили в динамике ЭхоКГ, СМЭКГ по Холтеру, тест 6-минутной ходьбы, определяли КЖ с использованием Миннесотского опросника для больных с ХСН. Анализ безопасности лечения проводили с учётом всех побочных эффектов с момента начала исследования до завершения приёма препаратов.
ППЖ регистрировали по стандартной методике, утверждённой в 1991 году Комитетом экспертов при Европейской и Американской ассоциации кардиологов, использовали ортогональные отведения X, Y,Z по системе Франка с усреднением 250 сердечных циклов при частотах фильтрации двунаправленными фильтрами 40-250 Гц. Исследование считалось пригодным для анализа при уровне остаточного шума, не превышавшем 0,8 мкВ. С помощью автоматического алгоритма определяли три показателя: продолжительность фильтрованного комплекса QRS (Tot QRS); продолжительность низкоамплитудных сигналов (менее 40 мкВ) в конце комплекса QRS (LAS 40) и среднеквадратичную амплитуду последних 40 мс комплекса QRS (RMS 40). Наличие ППЖ определялось минимум по трём критериям: Tot QRS > 114 мс, LAS 40 > 38 мс, RMS 40 < 20 мкВ.
ВРС определяли на скорости 25 мм/с по шести стандартным и усиленным отве-дениям от конечностей за короткие промежутки времени (по пять минут). В программе ритмограммы анализировали в соответствии с рекомендациями стандарта «Вариабельность ритма сердца. Стандарт измерения, физиологической интерпретации и клинического использования», принятого в 1996 г. группой экспертов Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии. Согласно этим рекомендациям, при временном анализе для ВРС рассчитывали следующие показатели: RRNN, мс – средняя длительность интервалов R-R за период, выбранный для анализа (суммарное воздействие симпатических и парасимпатических влияний на синусовый ритм); SDNN, мс – стандартное отклонение от среднего значения интервала R-R за период, выбранный для анализа (суммарный эффект ВР кровообращения); RMSSD, мс – среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних R-R-интервалов (активность парасимпатического звена ВР).
Согласно основной системе спектрального анализа ВРС выделяли и анализировали следующие показатели: VLF, мс2 – колебания самых низких частот (very low frequency) – колебания ЧСС в диапазоне 0,003-0,04 Гц (активность целого ряда частот нейрогуморальной регуляции); LF, мс2 – низкочастотные колебания (low frequency) – колебания ЧСС в диапазоне 0,04-0,15 Гц (преимущественно влияние симпатико-адреналовой системы ВР); HF, мс2 – высокочастотные колебания (high frequency) – колебания ЧСС в диапазоне 0,15-0,4 Гц (активность парасимпатического звена ВР); LF/HF– показатель, отражающий баланс симпатических и парасимпатических влияний ВНС.
СМЭКГ по Холтеру проводили с помощью компьютерной программы «DiaCard» компании (Москва). Для регистрации динамической ЭКГ использовали систему трёх модифицированных отведений – V2, V3 и V5. За ишемические изменения принималось косонисходящее или горизонтальное снижение сегмента ST или его элевация на 1 мм и более, длящиеся при брадикардии 80 мс, а при тахикардии – 65-70 мс от точки J. Длительность такого эпизода должна быть не менее 1 мин, каждый последующий эпизод ишемии должен отстоять также не менее чем на 1 мин. Все пациенты вели дневник самоконтроля, где максимально подробно отмечались физические и эмоциональные нагрузки, сон, отдых, приём лекарств и свои субъективные болевые ощущения в течение суток. У каждого из них по данным СМЭКГ оценивали количество эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и их продолжительность в минутах; выявляли число пациентов с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией (> 30 за 1 ч).
Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста ходьбы по ровной поверхности с отметкой дистанции, пройденной пациентом за 6 мин (Guyatt G. H. et al, 1985). Если пациент пройдет расстояние слишком быстро и будет вынужден остановиться, эту паузу также включали в 6 мин.
КЖ оценивали с использованием Миннесотского опросника «Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire» (Rector T. S. et al, 1987).
ЭхоКГ проводили на аппарате «Aloka-2200» в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации ASE. Прибор обеспечивает проведение ультразвукового исследования сердца в двухмерном и М-модальном режимах, а также допплеровское исследование кровотока – в импульсном, постоянно-волновом и цветном режимах. Определяли: конечные систолические размер (KCP) и объём (КСО), конечные диастолические размер (КДР) и объём (КДО), ударный объём (УО) и минутный объём (МО), фракцию выброса (ФВ).
Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). Нормальность распределения непрерывных численных параметров проверялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные параметрические данные представлены через среднюю величину и среднеквадратичное отклонение (M±s). Качественные данные представлены через их частоты. Сравнительный статистический анализ проводили применением t-критерия Стьюдента и парного t-критерия (для параметрических данных), а также непараметрических критериев χ2, U-критерий Манна-Уитни, Вилкоксона. Критическим считали уровень значимости р=0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование клинического состояния пациентов было проведено в течение года после перенесенного Q-ИМ исходно при первом визите, через 6 и 12 мес.
Как cледует из табл. 2, в обеих группах исследования через 6 и 12 мес статистически значимо отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке (р<0,001). Межгрупповые различия на всех этапах исследования были не существенными (р>0,05). Уменьшение ЧСС в результате лечения в обеих группах также было эффективным. Межгрупповые различия при этом были статистически значимыми только через 12 мес наблюдения (р<0,001).
До начала исследования стенокардия наблюдалась в 1-й группе у четырех пациентов, во 2-й – у пяти. Уменьшение потребности в нитратах отмечалось у трех в 1-й
и у двух пациентов во 2-й группе. Существенных и статистически значимых раз-
личий в числе больных с разной степенью тяжести ХСН между группами не наблю-
Таблица 2
Динамика толерантности к физической нагрузке и среднесуточной
ЧСС в группах исследования
Группа | Исходно (1) | Через 6 мес (2) | Через 12 мес (3) | ∆1-2, % | ∆1-3, % |
Тест 6-минутной ходьбы (м, М±s) | |||||
1-я, n=60 (а) | 338±95 | 359±101 | 381±110 | +5,8 P1-2=0,001 | +11,3 P1-3=0,001 |
2-я, n=58 (б) | 327±95 | 350±101 | 371±108 | +6,6 P1-2=0,001 | +11,9 P1-3=0,001 |
Ра-б | 0,531 | 0,621 | 0,590 | - | - |
СреднесуточнаяЧСС (уд/мин, М±s) | |||||
1-я, n=60 (а) | 97±6,6 | 71±6,5 | 69±7,7 | -26,6 P1-2=0,043 | -29,5 P1-3=0,042 |
2-я, n=58 (б) | 97±6,5 | 70±6,9 | 64±5,4 | -29,4 P1-2=0,039 | -34,1 P1-3=0,037 |
Ра-б | 0,626 | 0,281 | 0,001 | - | - |
Примечание: P1-2 и P1-3 – статистическая значимость внутригрупповых различий по критерию Вилкоксона, Ра-б – межгрупповые сравнения по критерию Манна-Уитни
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
