Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования и комплексной терапии гестоза (стр. 2 )

Таким образом, формирование иммунных комплексов, активация ими клеток крови, тучных клеток, а также прямое повреждающее действие вызывают вторичные реакции иммуноаллергического генеза. К ним относятся: развитие аллергического воспаления, цитопении, возникновение системного поражения эндотелия сосудов различной локализации, внутрисосудистой гемокоагуляции, тромбообразования, иммунодефицитных состояний (, , 1999).

При длительном ежедневном воздействии низких концентраций иммунных комплексов единственным поражающимся органом являются почки. Такая уязвимость почек может быть связана с обильным кровоснабжением их и обычной для этого органа функцией фильтрации, обеспечивающей элиминацию иммуноглобулинов и иммунных комплексов из системного кровотока с последующим повреждением базальной мембраны.

Анализ приведенных выше данных литературы позволяет высказать точку зрения относительно инициирующей роли срыва иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам плода в связи с комплексом взаимосвязанных патогенетических факторов: генетически детерминированных и экзогенных факторов инфекционной и неинфекционной природы, приводящих к нарушению процессов плацентации, недостаточной продукции плацентой иммуносупрессирующих цитокинов и гормонов. Очевидна значимость сопутствующей генитальной и зкстрагенитальной патологии, сопровождающейся локальными или системными нарушениями гемодинамики, развитием гипоксии, повышением проницаемости маточно-плацентарного гистогематического барьера для эмбриональных антигенов. Последние, проникая в системный кровоток матери, индуцируют развитие аллергических реакций гуморального типа (цитолитических и иммунокомплексной патологии), системных васкулопатий, нарушение коагуляционного потенциала и реологических свойств крови, расстройств микроциркуляции в различных органах и тканях с последующим развитием полиорганной недостаточности.

Патогенез ведущих синдромов гестоза

Ведущие клинические проявления гестоза связаны с развитием гипертензивного и отечно-протеинурического синдромов. В настоящее время четко определены нервно-гормональные и гуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса и тесно связанного с ним водно-электролитного баланса в условиях нормы. Целесообразно остановиться на общих закономерностях взаимообусловленных расстройств регуляции нейрогенного и базального компонентов сосудистого тонуса при гестозе, а также выявленных особенностях патогенеза гипертензии при гестозе различной степени тяжести.

При гестозе выявлены выраженная активация симпатоадреналовой системы и повышение нейрогенного тонуса сосудов различной локализации. Об этом свидетельствует результаты проведения комплекса функциональных проб («roll over test», или «тест смены положения тела»). Уровень адреналина в миометрии при гестозе был в 1,5 раза выше и коррелировал со степенью тяжести заболевания (, 1997).

В условиях нормы базальный сосудистый тонус обеспечивается динамическим равновесием вазоконстрикторных и дилатирующих гормональных и - гуморальных влияний. К числу общепризнанных вазопрессорных гормонов относятся норадреналин, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, антидиуретический гормон. Однако эффекты нервных и гормональных влияний в условиях нормы и патологии модулируются разнообразными биологически активными соединениями, среди которых важная роль отводится гистамину, серотонину, кининам, ангиотензину II, простагландинам групп А, Е, F, тромбоксану, простациклину, оксиду азота, эндотелинам. Уровень указанных регуляторов-модуляторов сосудистого тонуса в крови и тканях изменяется под влиянием разнообразных альтерирующих факторов, в частности, инфекционных, иммуно-аллергических и других ( А 1999; , , 1999).

Так, в последние годы показано, что при гестозе отмечается прогрессирующее повышение содержания катехоламинов, серотонина и гистамина в плазме и форменных элементах крови, причем степень повышения коррелирует с тяжестью патологии (, 2001). Важное значение в регуляции сосудистого тонуса отводится эндотелиальным модуляторам. К числу эндотелиальных модуляторов сосудистого тонуса относятся тромбоксан А2 (ТхА2) и простациклин I2 (PgI2), обладающие антагонистическими эффектами на состояние активности тромбоцитарного звена системы гемостаза и тонус гладкомышечных элементов сосудов. В ряде работ имеются прямые указания на повышение продукции ТхА2 и уменьшение образования PgI2 у беременных с гестозом (Benigni A., Remezzi G., 2000). При гестозе отмечены нарушение образования NO-синтазы и, соответственно, снижение продукции оксида азота (NO) эндотелием сосудов матери (Magness R. R. et al., 2001).

Важная роль в нарушении регуляции сосудистого тонуса при гестозе отводится эндотелинам. Последние представляют собой пептиды, синтезируемые гладкомышечными клетками, эндотелием сосудов, эпителием различных отделов нефрона, нейронами различных структур мозга, тканью легких, миокардиоцитами, а также амнионом, хорионом и плацентой. Как известно, эндотелины являются важными антагонистами оксида азота (N0) в регуляции сосудистого тонуса. Эндотелины обладают широким спектром биологического действия, но главное их действие заключается в повышении тонуса миоцитов, в частности, эти пептиды являются мощными вазоконстрикторами. В ряде исследований получены убедительные данные относительно повышения концентрации эндотелина-I в крови при гестозе (Nishikawa S. et al., 2000).

Важная роль в регуляции АД отводится почкам за счет продукции ренина, в последующем образующем ангиотензин II, а также депрессорных субстанций (простагландинов, кининов). У беременных с гестозом выявлено резкое возрастание уровня ангиотензина-II (, 1990). В литературе имеются сведения о повышении активности ангиотензинпревращающего фермента у беременных с гестозом. развившимся на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы ( и др., 2001).

Среди гормонов, синтезируемых в гипоталамусе и гипофизе, наиболее существенное значение в регуляции кровообращения принадлежит вазопрессину и АКТГ. Действие АКТГ на кровообращение обусловлено его регулирующим влиянием на секрецию кортизола и минералокортикоидов. В литературе есть сообщения о повышении уровня АКТГ во II триместре беременности, что предшествует возникновению клинических проявлений гестоза.

Таким образом, приведенные выше данные убедительно свидетельствуют о многокомпонентной системе патогенеза гипертензивного синдрома при гестозе. С одной стороны, возникает центрогенная активация сосудистого тонуса за счет усиления норадренергических влияний. В то же время очевидно и повышение базального сосудистого тонуса в связи с активацией системы ренин-ангиотензин-минералокортикоиды, усиление продукции катехоламинов, АКТГ, обеспечивающих повышение сосудистого тонуса.

Немаловажная роль в развитии гипертензивного синдрома при гестозе отводится нарушению структуры и функции эндотелиальных клеток сосудов различной локализации, избыточной продукции эндотелием биологически активных соединений с прокоагулянтной, прессорной активностью (тромбоксана А2 эндотелинов) и недостаточной продукции вазодилатирующих субстанций (кининов, простациклина, оксида азота и других).

Как известно, начальные проявления гестоза связаны с развитием отечного и отечно-протеинурического синдромов. В соответствии с общепринятыми данными литературы в основе развития отеков и протеинурии при гестозе лежат следующие механизмы.

1. Выраженная протеинурия, свойственная нефротическому синдрому и обусловленная структурными и функциональными изменениями со стороны почек. Протеинурия, по данным литературы, достигает 3 — 4 г/л и более (, 1996). В основе развития протеинурии лежит поражение почек под влиянием иммуноаллергических факторов. Экскреция альбумина связана, в первую очередь, с потерей отрицательного заряда клубочковым фильтром; экскреция более крупных макромолекул происходит только при повреждении базальной мембраны, что происходит, в частности, при воздействии иммунных комплексов. В зависимости от содержания определенных белков в плазме крови и в моче выделяют селективную и неселективную протеинурию. Селективной называют протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой,- не выше 65000 (в основном альбумином). Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса средне - и высокомолекулярных белков. Протеинурия при гестозе носит, как правило, неселективный характер.

2. Развитие гипопротеинемии и связанного с ней снижения внутрисосудистого онкотического давления. Как показывают данные литературы, при гестозе развивается гипопротеинемия со снижением содержания общего белка в крови до 55-45 г/л. Параллельно отмечается диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов, гаптоглобина, увеличения α1-, α2-, β-глобулинов при неизмененной концентрации γ-глобулинов (, 1988; , 1996). В происхождении гипопротеинемии, помимо потери белков с мочой, играют роль и усиленный катаболизм их, в частности альбумина, перемещение белков во внесосудистые пространства. Дополнительное значение имеет снижение синтеза отдельных белков в печени, что связано с нарушением микроциркуляции и развитием хронической тканевой гипоксии.

Возникающая гипопротеинемия и усиление транссудации жидкости в ткани являются стимулятором развития вторичного гиперальдостеронизма и последующего каскада расстройств водно-электролитного баланса. Вслед за протеинурией динамику нарушений водного баланса организма при гестозе определяет, в частности, усиленная транссудация жидкости за пределы сосудистого русла в ткани вследствие снижения онкотического давления плазмы крови.

3. Выраженные нарушения гормональной регуляции водно-солевого обмена в
виде вторичного гиперальдостеронизма, гиперпродукции АДГ.

4. Генерализованное повышение сосудистой проницаемости, обусловленное развитием системного эндотелиоза под влиянием токсического воздействия иммунных комплексов и иммуноглобулинов. Указанный патогенетический фактор, наряду с вышеизложенными, также обеспечивает развитие гипопротеинемии, гипоонкии, усиление процессов транссудации плазмы крови в ткани.

Таким образом, в основе развития отечно-протеинурического синдрома при гестозе лежит сложная совокупность взаимопотенцирующих этиопатогенетических механизмов, характеризующаяся выраженной динамичностью в процессе развития патологии. Последняя обусловливает трансформацию отечно-протеинурического синдрома в гипертензивный в случае развития системного эндотелиоза аутоиммунной природы, когда к сдвигам гормонального баланса присоединяется избыточная продукция вазопрессорных и дефицит дилатирующих субстанций эндотелиального происхождения.

В ряде случаев гипертензия является доминирующим синдромом, приводит к развитию системной циркуляторной гипоксии с последующим нарушением структуры и функции различных органов и тканей.

Особенности системной гемодинамнки, регионарного кровотока и процессов микроциркуляции при гестозе различной степени тяжести

Сложность патогенеза и гетерогенность клинических проявлений патологии, естественно, определяют многокомпонентность и разнонаправленность используемых в настоящее время принципов комплексной терапии. Существующая в настоящее время терапия гестоза нередко носит симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью. В комплексной терапии используют стандартные схемы лечения, зачастую не адаптированные к типу гемодинамики беременной и тяжести течения гестоза ( и др., 1998.; и др., 1998).

Целью настоящей работы явилось изучение характера и механизмов нарушений системной гемодинамики, регионарного кровотока, микроциркуляции, коагуляционного потенциала и реологии крови при различных формах гестоза, расширение методов оценки тяжести течения гестоза и прогнозирования исхода беременности при этой патологии; разработка принципов профилактики и патогенетической терапии гестоза, адаптированных к характеру метаболических и функциональных сдвигов при различных клинических формах гестоза.

Для достижения поставленных цели проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 625 больных с гестозом различной степени тяжести, находившихся на стационарном лечении в Областном родильном роме и родильном отделении ММУ «1-я городская клиническая больница» с 1998 по 2004 гг. Все обследованные беременные с гестозом были распределены на 3 группы в соответствии с классификацией гестоза, рекомендованной МЗ РФ в 1999 году.

Как показали результаты наблюдений, клинические проявления гестоза при легком его течении развивались при сроке 35-36 недель беременности и позже, длительность гестоза не превышала 1-2 недель. Состояние пациенток расценивалось как удовлетворительное, отмечалась транзиторная гипертензия, но АД повышалосъ не более чем на 30 % от исходного уровня. Среднее артериальное давление не превышало 95-105 мм рт. ст. Изменений глазного дна не обнаруживалось. Имели место патологическая прибавка массы тела беременной или умеренные отеки. Суточная потеря белка составляла не более 0,1-0,5 г/24 часа. Отмечалось снижение диуреза на 15-20 %, преобладала никтурия. Азотовыделительная функция почек была сохранена. Основные показатели периферической крови (содержание гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) характеризовались нормальными величинами.

Данные ультразвуковой биометрии плода у беременных с легким течением гестоза были аналогичны таковым у здоровых беременных, как правило, не наблюдалось явлений задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР). Оценка состояния плода методом кардиотокографии по Фишеру составляла 7,6±0,5 балла, что свидетельствовало о начальных признаках гипоксии плода.

При изучении метаболического статуса у беременных с легким течением гестоза не выявлено изменений уровня общего белка, холестерина, билирубина, мочевины и креатинина в крови по сравнению с показателями группы контроля. В то же время отмечалась диспротеинемия в виде снижения уровня альбуминов, повышения уровня αl-глобулинов крови ( и др., 2002) Не было обнаружено изменений интегративных показателей состояния стабильности биологических мембран - активность АЛТ, ACT, ЛДГ не отличалась от соответствующих показателей в группе сравнения. Легкое течение гестоза не сопровождалось развитием эндогенной интоксикации, о чем свидетельствовало отсутствие изменений уровня молекул средней массы в плазме крови по сравнению с таковым показателем при физиологическом течении беременности.

Таким образом, уже при легком течении гестоза при отсутствии выраженных нарушений азотовыделительной функции почек, незначительной протеинурии возникали проявления системных метаболических расстройств в виде диспротеинемии, гипоальбуминемии, которые, как, оказалось, являются довольно ранним объективным диагностическим критерием развития гестоза в комплексе с данными традиционного акушерского обследования.

При изучении состояния центральной гемодинамики в группе пациенток с легким течением гестоза было отмечено преобладание эукинетического типа гемодинамики, как и при неосложненном течении беременности, не было выявлено нарушений диастолической функции сердца. Таким образом, инициирующие механизмы развития гипертонии, отмеченной у 28,2 % беременных с легким течением гестоза, не обусловлены нарушением функционального состояния сердца или возростанием его минутного объема. В связи с этим очевидно, что пусковые механизы развития гипертензивного синдрома связаны с нарушением переферической гемодинамики, изменением гуморальной и гормональной регуляции базалышго и нейрогенного сосудистого тонуса.

В ходе дальнейших исследований было проведено допплерометрическое изучение почечного, мозгового, маточно-плацентарного и плодового кровотоков с использованием аппарата «Aloka-2000 Multi-view». Как оказалось, у беременных с легким течением гестоза в сосудах паренхимы почек выявлено повышение систоло-диастолического отношения при отсутствии изменений сосудистой резистентности в артериях центральной зоны почек и в почечной артерии. В то же время обнаружены снижение диастолического компонента кровотока и соответственно повышение систоло-диастолического отношения в маточных артериях, а также артериях пуповины по сравнению с показателями группы женщин с физиологическим течением беременности, что является признаком нарушения кровообращения в системе мать-плацента-плод (, А, и др., 2003).

При гистологическом исследовании плацент у беременных с легким течением гестоза отмечено увеличение размеров стволовых, якорных и концевых ворсин за счет отека их стромы, при этом форма ворсин становилась фестончатой. Сосуды микроциркуляторного русла были сдавлены вплоть до полного запустевания как за счет отека стромы ворсин, так и за счет отека стенок сосудов. В некоторых случаях на фоне отека в строме ворсин возникали мелкие кровоизлияния. Межворсинчатое пространство было сужено. Таким образом, результаты патоморфологических исследований свидетельствуют о дезорганизации сосудистой стенки микроциркуляторного русла плаценты, повышении ее проницаемости, обуславливающих развитие отека стромы, что, безусловно, свидетельствует о нарушении трофической, гормоно-и цитокинпродуцирующей функций плаценты.

При изучении церебрального кровотока у беременных с легким течением гестоза достоверных изменений показателей резистентности в общей сонной артерии, наружной и внутренней сонных артериях по сравнению с показателями группы контроля выявлено не было.

При оценке состояния микроциркуляции у беременных с легким течением гестоза с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии изменений уровня базального кровотока не обнаружено, что позволило сделать заключение об отсутствии спазма сосудов микроциркуляторного русла периферических тканей у пациенток указанной группы.

Следует заключить, что нарушения регионарного кровотока при гестозе развиваются в определенной последовательности: прежде всего повышение периферического сопротивления сосудов возникает в сосудах паренхимы почек, артериях пуповины и маточных артериях, в то время как в периферических тканях и структурах мозга при легком течении гестоза развития ишемии отмечено не было.

Одним из возможных механизмов развития выявленных нами структурных изменений сосудов микроциркуляторного русла плаценты при легком течении гестоза может быть цитопатогенное воздействие избыточных концентраций циркулирующих иммунных комплексов в крови, что было выявлено в наших исследованиях (, , и др., 2002).

Исследования по изучению характера нарушения гормональной и гуморальной регуляции базального сосудистого тонуса у беременных с легким течением гестоза позволили обнаружить значительное повышение уровня ренина - протеазы, обеспечивающей образование ангиотензина II, а также резкое возрастание уровня минералокортикоидов у 52,8 % обследованных беременных (табл. 2).

Важная роль в регуляции электролитного баланса организма, в частности сосудистой стенки, отводится глюкокортикоидам. При изучении уровня кортизола в крови беременных с легким течением гестоза выявлено снижение его содержания по отношению к соответствующему показателю женщин группы сравнения (, , 2003). Оценивая результаты проведенных нами исследований уровня глюкокортикоидов в крови с точки зрения динамики общего адаптационного синдрома, следует

Таблица 2

Показатели активности системы ренин-ангиотензин-минералокортикоиды и экскреции метаболитов оксида азота с мочой у беременных с гестозом различной степени тяжести

Группы n. наблюдения Изучаемыи показатель

Группа сравнения

Легкое течение гестоза

Среднетяжелое течение гестоза

Тяжелое те

n

М±m

n

М±m

Р

n

М±m

Р

n

Всего, чел

'Подгруппы xчел

Подгруппы, %

Всего, чел

Подгруппы, чел.

Подгруппы, %

Всего, чел

Подгруппы,

Подгруппы,

Уровень метаболитов NO в моче (мкмоль/сут)

40

64±3,3

54

48,2±3,2

р<0,02

50

35,4±1,9

р<0,001 Р1<0,02

46

Содержание альдостерона в крови (нг/мл)

50

172±20

106

56 50

52,8 47,2

560 ±± 22

р<0,001 р>0,05

104

54 50

51,9 48.1

716±± 19

р< 0,001 р >0,05

96

52 44

54,1 45,9

Активность ренина в крови (нг/мл*час)

50

1,5±0,2

.54

4,9 ±0,45

р<0,001

50

9,4 ±0,4

р< 0,001 pj<0,001

46

Примечание. Р - рассчитано по отношению к показателю женщин с неосложненным течением беременности; P1 - рассчитано по отношению к показателю беременных с легким течением гестоза; Р2 - рассчитано по отношению к показателю беременных со среднетяжелым течением гестоза.