Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования и комплексной терапии гестоза (стр. 1 )

Министерство здравоохранения РФ

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Саратовский государственный медицинский университет

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ

ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И

КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕСТОЗА

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

Рекомендуется Учебно-методическим объединением

По медицинскому и фармацевтическому образованию Вузов России

В качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов

Издательство Саратовского медицинского университета

2005

УДК 618.3-008.6-06:616.1

Учебно-методическое пособие включает в себя материалы лекций, в которых отражены современные представления о проблеме гестоза в акушерской практике, его классификации, этиологических факторах и факторах риска развития Детально освещены патогенетические механизмы формирования основных клинических проявлений гестоза как полиорганной недостаточности, развивающейся во время беременности. В пособии представлены клинико-лабораторные критерии диагностики гестоза и алгоритм прогнозирования гестоза, принципы терапии гестоза.

Предназначено для врачей-интернов, клинических ординаторов, слушателей постдипломного обучения медицинского университета, врачей акушеров-гинекологов.

Составители:

Ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ, канд. мед. наук , заслуженный врач России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета СГМУ профессор ; заведующая кафедрой патологической физиологии СГМУ профессор

Рецензенты:

доктор медицинских наук, профессор ;

доктор медицинских наук, профессор .

Утверждено и рекомендовано к изданию Центральным координационным методическим Советом Саратовского государственного медицинского университета

ISBN -5

, , 2005.

Саратовский медицинский

университет, 2005

ВВЕДЕНИЕ

Проблема гестоза - одна из актуальных в современном акушерстве, поскольку эта форма патологии относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности. Как известно, гестоз обусловлен невозможностью адаптационных систем организма матери адекватно обеспечить потребности плода, и характеризуется возникновением или обострением в связи с беременностью синдрома полиорганной функциональной недостаточности (, , 1997).

Частота гестоза не имеет тенденции к снижению и составляет от 15,7 % до 30,5 % ( и др., 2001). Высокий уровень развития патологии обусловлен неудовлетворительным состоянием здоровья беременных, а также воздействием стрессорных раздражителей, обеспечивающих не только развитие компенсаторно-приспособительных реакций, но и усиливающих механизмы дезадаптации в процессе развития беременности.

Согласно данным литературы, в последние 5 лет отмечен рост смертности от тяжелых форм гестоза на 7,5 %. Среди причин материнской смертности гестоз занимает третье место и составляет 12,9 % после смерти от абортов (24,2%) и акушерских кровотечений (18,2 %) ( и др., 2001).

Актуальность изучения проблем этиологии, патогенеза, разработки эффективных принципов терапии гестоза обусловлена также тяжелыми последствиями патологии не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения. У большинства женщин, перенесших это осложнение беременности, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (, , 1998).

В последние годы отмечается тенденция к преобладанию моносимптомных гестозов и форм со стертой клинической симптоматикой, что приводит к недооценке тяжести течения патологии, недостаточному объему лечебных мероприятий и развитию осложнений (, 1996; , , 1998).

Отечественной медициной достигнуты определенные успехи в разработке методов комплексной терапии гестоза. Так, современные принципы терапии реологических и коагуляционных свойств крови, коллоидно-осмотического и онкотического давления крови. К обязательным лечебным мероприятиям относят коррекцию водно-солевого обмена и маточно-плацентарного кровообращения, быстрое и бережное родоразрешение ( и др.,1997; и др., 1997; Кулаков Л. Е., 1998). Существующая в настоящее время комплексная терапия гестоза носит зачастую симптоматический характер и далеко не всегда характеризуется высокой эффективностью.

Вышеизложенное убедительно свидетельствует о недостаточной информативности современных методов диагностики и прогнозирования исхода заболевания, а также о необходимости дальнейшего совершенствования принципов комплексной патогенетической терапии.

В настоящее время в литературе имеются указания на следующие этиопатогенегические факторы развития гестоза:

- возникновение аутосенсибилизации матери в ответ на трансплацентарное проникновение антигенов плода (, 1995; , 1996; и др., 1998);

- недостаточность плацентации и соответственно нарушение продукции плацентой гормонов и цитокинов с полифункциональными свойствами, в частности, определяющих реактивность сосудов маточно-плацентарного комплекса к вазоконстрикторным и дилатирующим нервным и гуморальным воздействиям (, 1996; и др., 2001);

- развитие эндотоксикоза, являющегося инициирующим или вторичным фактором развития патологии (, 1994; , 1995).

Не исключена возможность сочетанного действия указанных факторов.

Гестоз увеличивает риск неблагоприятного исхода беременности не только для матери, но и для плода. Данный вид патологии представляет собой основную причину перинатальной заболеваемости и смертности, а также инвалидизации новорожденных. Перинатальная заболеваемость при гестозе составляет 18-30 %, заболеваемость – 64,0-78,0 % ( и др., 2000; и др., 2001).

Как известно, ведущим синдромом гестоза, определяющим в значительной мере тяжесть и исход патологии, является гипертензивный синдром. Определенный интерес представляет углубление существующих представлений о характере и механизмах нарушения центральной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции при гестозе на молекулярно-клеточном, органном и системном уровнях. В то же время целесообразно уточнение представлений об инициирующих механизмах нарушения нейрогенного и базального компонентов сосудистого тонуса при этой форме патологии, а также факторов последующего потенцирования расстройств системной гемодинамики и регионарного кровотока за счет неспецифических метаболических сдвигов. Последнее позволит сформулировать принципы патогенетически обоснованной фармакологической коррекции функциональных и метаболических сдвигов при различных формах гестоза, адаптированной к характеру и тяжести течения патологии.

Клинические формы и принципы классификации гестоза. Оценка эпидемиологической ситуации и факторов риска развития гестоза

В настоящее время нет единого определения гестоза, как нет и единой классификации этой формы системной патологии при беременности. , , (1997) определяют гестоз как синдром полиорганной недостаточности, который развивается в результате беременности или обостряется в связи с беременностью.

По определению , , (2000), «гестоз - это осложнение беременности, характеризующееся генерализованным сосудистым спазмом с нарушением перфузии жизненно важных органов, что приводит к расстройству их функции и возникновению полиорганной недостаточности».

В 1996 году на Всероссийском пленуме акушеров-гинекологов были приняты термины «гестоз» и классификация, включающая в себя следующие клинические формы:

1. Водянка беременных (Hydrops gravidarum).

2. Нефропатия беременных (Nephropathia gravidarum) (1, 2, 3 степени).

3. Преэклампси (Preeclampsia gravidarum).

4. Эклампсия (Eclampia gravidarum).

При этом классификационными признаками являются выраженность задержки жидкости в организме беременной и распространения отеков, присоединение артериальной гипертензии и протеинурии, наличие судорог и комы.

Однако такая терминология и классификация не могут считаться удачными. Водянка беременных и нефропатия не являются отдельными формами гестоза, а лишь клиническими проявлениями, основанными на индивидуадьных особенностях, преморбидной патологии. Под преэклампсией подразумевают такое состояние, при котором после 20 недель беременности развиваются гипертензия вместе с протеинурией и/или генерализованными отеками. Под эклампсией понимают появление одного или более приступа судорог, не имеющих отношения к другим поражениям ЦНС у больных с преэклампсией во время беременности, родов или в течение первых 7 суток послеродового периода.

Международная классификация болезней (10-я редакция, 1996 г.) предусматривает следующую классификацию отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и в послеродовом периоде (класс 15, 010-016):

010- Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и
послеродовый период.

011- Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией.

012- Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии.

013 - Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии. 014 - Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией. 015 - Эклампсия.

016 - Гипертензия у матери неуточненная.

В 1985 году на Всесоюзном пленуме акушеров-гинекологов было принято определение: «ОПГ-гестоз», распространенное в европейских странах (ЕРН-гестоз»).

Как известно, тяжесть гестоза во многом определяется, помимо выраженности отеков, степени артериальной гипертензии и протеинурии, его длительностью, наличием экстрагенитальной патологии, степенью нарушения маточно-плацентарного кровотока и повреждения паренхиматозных органов. В связи с этим для оценки тяжести гестоза используются различные оценочные шкалы, например, шкала, рекомендованная МЗ РФ в 1999 году.

Оценка тяжести гестоза (Методические рекомендации МЗ РФ, 1999)

Баллы:	1	2	3
Отеки	На голенях или патологическая прибавка массы тела	На голенях и передней брюшной стенке	Распространенные отеки
Протеинурия, г/л	0,033-0,132	0,132-1,0	1,0 и более
АД систолическое, мм рт. ст.	130-150	150-170	Более 170
АД диастолическое, мм рт. ст.	85-90	90-110	Более 110
Начало гестоза	36-40 недель беременности	30-35 недель беременности	До 30 недель беременности
Гипотрофия плода	-	1 степени	II-III степени
Экстр агенитальные Заболевания	Проявление до беременности	Проявление во время беременности	Проявление до и во время беременности

Согласно вышеприведенной классификации различают легкое, среднетяжелое и тяжелое течение гестоза. Оценка тяжести гестоза до 7 баллов соответствует легкому течению, 8-11 - среднетяжелому, 12 и выше - тяжелому течению.

В зависимости от наличия или отсутствия фонового заболевания выделяют «чистую» и сочетанную формы гестоза. «Чистая» форма гестоза развивается при отсутствии у беременной какой-либо соматической патологии в анамнезе. Сочетанная же форма развивается при наличии имевшихся до беременности экстрагенитальных заболеваний, являющихся фоном для развития гестоза. Частота сочетанных гестозов достигает 70 % (, , 2000; , 2001).

Фоновыми заболеваниями чаще всего являются:

1.Заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, аномалии развития почек их сосудов).

2. Гипертоническая болезнь.

3.Нейроциркуляторная дистония.

4.Эндокринопатии (чаще других - сахарный диабет и заболевания щитовидной
железы).

5.Заболевания сердца.

6.Диэнцефальный нейрообменно-эндокринный синдром.

7.Заболевания ЦНС.

8.Заболевания печени.

9.Воспалительные процессы гениталий ( и др., 2001; Lopez-JaramilloP. et al., 2001).

Сочетанные формы гестоза протекают с более выраженной клинической картиной, они начинаются очень рано, практически с начала 2-й половины беременности, дают больший процент осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода.

Несмотря на продолжающееся снижение абсолютного числа родов в акушерских стационарах Российской Федерации, частота встречаемости гестоза увеличивается с 15,7 % в 1995 году до 20,4 % в 1999 году (по материалам отдела медстатистики Минздрава РФ). В областях с неблагоприятными климатическими и экологическими условиями отмечена еще большая частота гестоза. По данным Уральского НИИ охраны материнства и младенчества, частота гестоза в регионе составляет 68-76% ( и др., 1998).

В связи с широкой вариабельностью данных относительно частоты гестоза по различным регионам, а также ухудшением экологической ситуации во всем мире и в Саратовском регионе, в частности, представляло определенный интерес проанализировать частоту встречаемости гестоза в Саратовском регионе.

Результаты проведенных наблюдений представлены в таблице 1.

Эпидемиологическая ситуация по гестозу в Саратовском регионе в гг. (по материалам Министерства здравоохранения Саратовской области).

Годы наблюдения	Частота гестоза	Частота развития тяжелых форм гестоза
1998	24%	0,4%
1999	21%	0,33%
2000	30,5%	0,23%
2001	23,1%	0,1%
2002	23,6%	0,1%

Следует отметить, что в эти же годы наблюдения частота развития гестоза в Российской Федерации в среднем составила 18,5% — 20,4% по отношению к общему числу беременных. Таким образом, частота развития гестоза в Саратовском регионе существенно превышает аналогичный показатель в РФ, причем она не имеет тенденции к снижению.

Среди факторов риска по возникновению гестоза ведущее место принадлежит экстрагенитальной патологии. Согласно данным литературы, частота сочетанных форм гестоза растет: в 80-е годы она составляла 7,2-38,8 % всех случаев гестоза (Эсетов A. M., 1976); в последние годы - 74,5 – 100 % всех случаев (, 1998; ,1999).

Гестоз развивается с одинаковой частотой (85 %) при ожирении, гипертонической болезни и эндокринопатиях, реже (74 %) - при почечной патологии и всегда (100 %) - при наличии у беременных нескольких экстрагенитальных заболеваний. Следует отметить, что у 71,2% женщин, беременность которых осложнилась гестозом, была выявлена гинекологическая патология инфекционного генеза ( и др., 2001). Другими факторами риска развития гестоза являются частые инфекции верхних дыхательных путей, профессиональные вредности, неблагоприятные социальные и бытовые условия, наличие гестоза во время предыдущей беременности, многоплодие, возраст менее 17 и более 30 лет (, , 2000). С 1985 г. по настоящее время заболеваемость среди беременных женщин значительно возросла: частота анемий, болезнен мочеполовой системы и органов кровообращения увеличилась соответственно в 4,5. 2.3 и 1.5 раза; одновременно в 1.9 раза увеличилась частота гестоза (, Мурашко JI. Е., 1998).

Современные представления о патогенезе гестоза. Роль нарушения

инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценной плацентации в

индукции развития гестоза

До настоящего времени нет единой концепции патогенеза гсстоза. Согласно одной из них, и основе развитая гестоза лежат ограничение инвазии трофобласта в стенку матки и неполноценность плацентации.

Как известно, во время нормальной беременности, извитые материнские артерии, которые питают плацентарное ложе, подвергаются выраженной перестройке для улучшения адекватной доставки кислорода к растущей матке. У здоровых женщин при физиологическом течении беременности проникновение цитотрофобласта в миометралъные сегменты спиральных артерий матки полностью ликвидирует мышечные клетки в артериальных сосудах субплацентарной зоны матки (, , 1993), поэтому изменение артериальною давления в общей системе гемодинамики не влияет на микроциркуляцию в плаценте, У пациенток, у которых в дальнейшем развивается гестоз, возможно, в результате иммунологических и генетических особенностей в ранних стадиях гестации происходит торможение миграции трофобласта в сосуды матки (Janatpour M. J. et al., 2000). При этом извитые маточные артерии сохраняют морфологическую структуру небеременных: в них не происходит трансформации мышечного слоя. Указанные морфологические особенности спиральных артерий матки по мере прогрессирования беременности предрасполагают их к спазму, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии. Гипоксия, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса, вызывает поражение эндотелия сосудов с нарушением его вазоактивных свойств и выделением ряда медиаторов, играющих ключевую роль в нарушениях регуляции сосудистого тонуса и микроциркуляции и развитии структурных изменений тканей плаценты. Последние проявляются в виде ишемии, кровоизлияний, кист, преждевременного «созревания» плаценты. Плацентарная ишемия сосудов беременной и, соответственно, к нарушению образования вазоконстрикторных субстанций — тромбоксана А2 и эндотелина, повышению чувствительности сосудов к ангиотензину II и уменьшению образования вазодилататоров, таких как оксид азота и простациклин (Lam D. S.C., Chan N. M., 2001).

Современные представления о возможных механизмах срыва

иммунологической толерантности матери по отношению к антигенам

плода как ведущего фактора иммуноаллергического происхождения гестоза

Среди распространенных теорий механизмов развития гестоза ведущей является точка зрения о гиперреактивности организма матери на антигены плода, попадающие в ее кровоток и индуцирующие развитие аллергических реакций гуморального типа, в частности, иммунокомплексной патологии ( Н, , 1997; , ,1998).

К аутосенсибилизации матери антигенами плода и развитию гестоза могут приводить:

1) генетически детерминировашшая недостаточность продукции иммуносупрессирующих факторов плацентой, сцепленная с различными изоантигенами гистосовместимости. Известно, что среди дочерей женщин с преэклампсией число заболеваний гестозом в 8 раз выше, чем в нормальной популяции. Создана генетическая карта исключения, согласно которой имеет место аутосомно-рецессивный путь наследования заболевания. При этом не отвергается существование «генов преэклампсии» (, 2000);

2) приобретенная форма патологии плаценты инфекционно-воспалительной природы, сопровождающаяся изменением ее функциональной активности и соответственно недостаточностью продукции цитокинов, обладающих иммуносупрессорным действием. У погибших вследствие гестоза женщин выявлена высокая частота сопутствующих гинекологических заболеваний, причем наиболее часто имела место патология, сочетавшаяся с воспалительными процессами мочевыделительной системы (, 1988). По данным Т. Ю Пестриковой и др. (2001), у 71,23 % женщин, беременность которых осложнилась гестозом, была выявлена гинекологическая патология - сальпингоофорит, эндоцервицит, трихомониаз, острая гонорея, распространенный кандиламотоз наружных половых органов и влагалища и др.

В случае развития острых и хронических воспалительных процессов гениталий инфекционной природы (хламидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, бактериальная инфекция) неизменно возникает закономерное усиление продукции в фазе альтерации медиаторов воспаления с выраженным вазоактивным действием. Последние вызывают резкое повышение проницаемости сосудов, и их расширение, явления тромбоза, эмболии, циркуляторной гипоксии повышение проницаемости маточно - плацентарного барьера;

3) повышение проницаемости маточно-плацентарного барьера и соответственно проникновение антигенов плода в кровоток матери, индукция иммунного ответа могут иметь место при различных формах экстрагенитальной патологии, характеризующихся развитием хронической циркуляторной гипоксии у больных с гипо-и гипертензивным синдромом, с сердечной и легочной недостаточностью, а также при различных эндокринопатиях, патологии почек, сопровождающихся нарушением сосудистого тонуса, васкуляризации и трофики тканей (, 1996).

Касаясь происхождения потенциальных антигенов, обеспечивающих сенсибилизацию матери при развитии гестоза, следует отметить, что в семенной плазме и на мембране сперматозоидов имеется более 30 антигенов, в частности, антигены системы HLA, АВО, резус и т. д. Между тем в оплодотворенной яйцеклетке выделяют по крайней мере 3 группы антигенов: отцовские аллоантигены, эмбриональные антигены появляющиеся на определенном этапе развитии, а также продукты женских половых путей. В половом тракте женщины развита система местного иммунитета, представленная макрофагами, нейтрофилами, CD-4 и CD-8 Т-лимфоцитами, а также иммуноглобулинами классов Ig G и Ig A, содержащими антиспермальные антитела. Несмотря на наличие указанных местных механизмов защиты, полной элиминации сперматозоидов, нарушения имплантации оплодотворенной яйцеклетки и отторжения бластоцисты не происходит. Это обусловлено тем, что иммунная система беременной толерантна к антигенам эмбриона и плода в связи с наличием плацентарного барьера (трофобласта), обеспечивающего изоляцию фетального кровотока от иммунокомпетентных клеток матери.

Характерной особенностью плаценты является синтез более 25 эмбриоспецифических белков, называемых иногда онкофетальными или раковоэмбриональными. В настоящее время предполагается, что именно фетальные белки играют решающую роль в индукции и поддержании иммунологической толерантности в системе мать-плод. Среди онкофетальных белков с иммуносупрессивным действием наиболее важная роль отводится трофобластическому β-гликопротеину (ТБГ) и α-фетопротеину (АФП), которые препятствуют отторжению плода во время беременности (, 1994). Ингибирование активности лимфоцитов матери за счет ТБГ защищает зародыш от иммунологической атаки отторжения (, 1994).

Плацента является важнейшим продуцентом гормонов, биологически активных соединений, широкого спектра цитокинов (фактор некроза опухоли а, интерлейкины, трансформирующий фактор роста β, колониестимулирующие факторы, интерфероны α и β). Цитокины плаценты обладают чрезвычайно высокой активностью и принимают непосредственное участие в механизмах, обеспечивающих физиологический уровень сосуществования генетически чужеродных организмов матери и плода при беременности (, 1994.; Odegard R. A. et al., 2001).

Проникновение антигенов плода в кровоток матери с последующим
развитием иммуноаллергической патологии, индуцирующей гестоз, может быть
следствием срыва иммунологической толерантности лимфоидной ткани матери
по отношению к антигенам плода в связи с недостаточным образованием
вышеуказанных иммуносупрессирующих белков беременности. Этот феномен
может быть, в свою очередь, обусловлен генетически детерминированным
недоразвитием плаценты, обусловленным наличием изоантигенов гистосовместимости — HLA-B7, HLA-B17, HLA-B27 или приобретенными дефектами строения и функции плаценты.

В ответ на антигенную агрессию, возникающую при срыве иммунологической толерантности матери в отношении генетически чужеродных антигенов плода, могут вырабатываться цитолитические и преципитирующие антитела, относящиеся к классам Ig G, Ig A, Ig М, а также формироваться иммунные комплексы в системной циркуляции с последующим осаждением их на базальной мембране сосудов, в частности почек.

Одним из важнейших органов-мишеней, порожаемых при гестозе в процессе развития иммуноаллергических реакций, являются почки. У больных с гестозом при морфологическом исследовании почек наблюдается значительное уменьшение просвета капиллярных петель клубочков за счет диффузного набухания эндотелиальных клеток, цитоплазма которых вакуолизируется, в ней накапливаются липиды и гипертрофируются органеллы-картина гломерулярно-капиллярного эндотелиоза.

При гестозе выявлены изменения в системе гемостаза, находящиеся в прямой патогенетической взаимосвязи с процессами системного эндотелиоза иммуно-аллергической природы, в частности, увеличение продукции тромбоксана А2 и уменьшение образования простациклина, повышение уровня липопротеина А - фактора риска артериальных и венозных тромбозов (, , 1997). Важная роль в нарушении регуляции коагуляционного гемостаза при гестозе отводится наследственным факторам, в частности, отмечено повышение уровня гомоцистеина в крови при гестозе по сравнению со здоровыми беременными ( и др., 2002). Как известно, гипергомоцистеинемия является фактором риска сосудистых заболеваний, сопровождающихся изменением сосудистой реактивности или нарушением целостности сосуда, приводящих, в свою очередь, к активации внутрисосудистого свертывания крови.