Прогностическое значение полиморфизма генов детоксикации в выборе объема лимфодиссекции у больных инвазивным раком мочевого пузыря (стр. 4 )

Приводим клинический пример. 62 лет (ист. 6-ни 157469), обратился в январе 2010 г. с жалобами на гематурию. По данным УЗИ в проекции передней стенки с переходом на левую боковую стенку мочевого пузыря определяется гиперэхогеннное образование с кровотоком 4,0х3,0х2,7см. Пациент госпитализирован. Произведена цистоскопия, ТУР. Опухоль размерами 4,0*3,5 см расположена по передней стенке с переходом на левую боковую. По левой боковой стенке и по задней стенке мочевого пузыря имеется множественные отсевы опухоли. В уретре видимых образований не выявлено. Устья мочеточников щелевидной формы на 5 и 7 часах. По данным гистологического заключения переходноклеточный рак мочевого пузыря умеренно дифференцированный G2 с инвазией в мышечную ткань. Пациенту произведена компьютерная томография с контрастированием. Метастатических очагов не выявлено. Лимфатические узлы малого таза, забрюшинные не увеличены. В проекции передней стенки мочевого пузыря имеется объемное образование овальной формы, размерами 5,3x2,7 см, выступающее в просвет мочевого пузыря и нарушающее целостность всех стенок. Лимфатические узлы не увеличены.

Проведен анализ генов ассоциированных с риском рецидива лимфогенного метастазирования: - определяются генотипы 1A2C полиморфоного локуса с.1364A>G гена CYP1A1 и аллель 1D полиморфного локуса g.29731del генаCYP1A2. Пациенту решено провести радикальную цистэктомию с расширенной лимфодисекцией (удалено 23 внешне неизмененных, лимфоузла (рис. 2,3)). Гистологическое заключение: в мочевом пузыре переходно – клеточный рак, умеренно – дифференцированный с прорастанием всех слоев мочевого пузыря; в удаленных лимфоузлах (23) признаки пролиферативного воспалении, из них в 5 – микрометастазы рака мочевого пузыря. При контрольном обследовании через 6, 12, 18, 24 месяцев анализы крови и мочи нормальные. Местного и регионарного рецидива, а также отдаленных метастазов нет.

Рис. 2. Больной A., 62 года. Тазовая лимфаденэктомия справа (лимфоузлы запирательной ямки)

Рис. 3. Больной A., 62 года. Лимфаденэктомия (в диссекторе – пакет лимфоузлов)

Данный пример свидетельствует, что, несмотря на отрицательные дооперационные результаты КТ и МРТ, применение методов генетического исследования и выявление генотипов 1A2C полиморфоного локуса A2455G гена CYP1A1 и аллеля 1D полиморфного локуса A2455G генаCYP1A2 позволило заподозрить у пациента агрессивное течение заболевания, что проявилось в виде метастатического поражения лимфатических узлов и выполнить расширенный объем лимфодисекции. Можем отметить, что стадия и размеры опухоли, а также степень дифференцировки раковых клеток влияют на частоту лимфогенного метастазирования. Тем не менее, в большинстве наблюдений радикальная операция при ТЗ стадии, больших размерах новообразования, а также умеренной и низкой степени дифференцировки раковых клеток предпринималась по абсолютным показаниям и являлась единственным способом, позволяющим надеяться на продление жизни этих пациентов.

Осуществляя поиск дополнительного критерия выбора объема лимфодисекции, мы исследовали возможную корреляцию некоторых полиморфных локусов генов системы детоксикации ксенобиотиков с риском развития рака мочевого пузыря, в результате которого установлены ассоциации полиморфных локусов генов CYP1A1 (A2455G) и CYP1A2 (С-163А, T-2467delT) с предрасположенностью к развитию рака мочевого пузыря в РБ. При анализе полиморфных вариантов было установлено, что генотипы *1A*2C (OR=3.20), *2C*2C и аллель *2C (OR=3.06) полиморфного локуса A2455G гена CYP1А1; аллель *1F (OR=1.49) полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2; генотип *1D*1D (OR=3.14) и аллель *1D (OR=1.87) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2 ассоциируют с риском развития РМП.

С целью выявления возможной ассоциации различных вариантов генов системы детоксикации с риском развития лимфогенного метастазирования мы провели сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов генов CYP1A1, CYP1A2, GSTP1 в группах больных ИРМП с наличием лимфогенных метастазов и без них. В результате проведенного исследования было выявлено, что аллель *2С (OR=2.11) и генотипы *1А*2С (OR=1.83) и *2С*2С (OR=5.43) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллель *1F (OR=172) полиморфного локуса C-163A гена CYP1A2; аллель *1D (OR=1.84) и генотип *1D*1D (OR=3.69) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллель G (OR=1.53) и генотип GG(OR=4.07) полиморфного локуса A313G гена GSTP1 предрасполагают к риску развитию лимфогенного метастазирования у больных ИРМП. Основываясь на полученных данных, мы разработали алгоритм (рис. 4) позволяющий выбрать объем лимфодиссекции с учетом дополнительного критерия - исследования полиморфных вариантов генов системы детоксикации (CYP1A1, CYP1A2, GSTP1).

Рис. 4. Алгоритм выбора объема лимфодиссекции у пациентов с ИРМП

При дооперационном обследовании и выявлении G1, при Т2а+Т2b стадии рака мочевого пузыря мы рекомендуем стандартную лимфаденэктомию. При ТЗа+ТЗb, G2, при выявлении изменений в лимфатических узлах по УЗИ, КТ, МРТ выполнить генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров и при положительном результате выполнить расширенную лимфаденэктомию. При анализе данных полученных при стандартной и расширенной лимфаденэктомии мы получили следующие результаты (табл. 11).

Таблица 11

Частота выявления лимфогенных метастазов в зависимости от объема выполненной лимфаденэктомии (n-292)

Объем лимфодисекции	Количество удаленных лимфоузлов	Количество больных	Выявлены метастазы (N+)
Абс.	%	Абс.	%
Стандартная	15,2±2,9	198	67.8	37	18.7
Расширенная	26,6±4,7	94	26.4	51	54.2

Как видно из таблицы 11, в группе больных, которым выполнена расширенная лимфодисекция, процент выявления положительных лимфоузлов значительно выше (54.2%), чем в группе больных стандартной лимфаденэктомии. К этим данным необходимо относиться критически, так расширенную лимфодисекцию мы выполняли пациентам, у которых по данным предварительного обследования подозревали лимфатическую инвазию. Мы провели анализ пятилетней раковоспецифической выживаемость 95 пациентов ИРМП которым была выполнена радикальная цистэктомия.

Таблица 12

Пятилетняя раковоспецифическая выживаемость (n=95)

Критерий Т	Количество больных	Умерло от прогрессии	Пятилетняя раковоспецифическая выживаемость (%)
СТЛАЭ	РТЛАЭ	СТЛАЭ	РТЛАЭ	СТЛАЭ	РТЛАЭ
pТ2a+pТ2b pN0	38	9	7	2	81.6	77.8
pТ3a+pТ3b pN0	8	16	3	8	62.5	50
pТ4 pN0	2	5	1	3	50	40
pN+	7	10	6	8	14.3	20
Всего	55	40	17	21	69.1	47.5

Полученные данные демонстрируют зависимость пятилетней раковоспецифической выживаемости от патоморфологической стадии заболевания pТ2 (79.7%), pТ3 (56.2), pТ4 (45%) и от pN+. При наличии лимфогенного метастазирования пятилетняя раковоспецифическая выживаемость не превышает 20 % (табл. 12).

ВЫВОДЫ

1.  На частоту лимфогенного метастазирования у пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря влияет стадия заболевания при Т2 - 20%; Т3a - 41.8%; Т4 -38.7%. Степень дифференцировки раковых клеток при G2 - 18%, при G3 - 36%.

2.  Полученные данные показали, что пятилетняя раковоспецифическая выживаемость при патоморфологической стадии заболевания pТ2 составила 79.7%, при pТ%, при pТ4 - 45%. При наличии лимфогенного метастазирования пятилетняя раковоспецифическая выживаемость не превышает 20 %.

3.  Генотипы *1A*2C (OR=3.20), *2C*2C и аллель *2C (OR=3.06) полиморфного локуса A2455G гена CYP1А1; аллель *1F (OR=1.49) полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2; генотип *1D*1D (OR=3.14) и аллель *1D (OR=1.87) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2 ассоциируют с риском развития ИРМП.

4.  Аллель *2С (OR=2.11) и генотипы *1А*2С (OR=1.83) и *2С*2С (OR=5.43) полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллель *1F (OR=172) полиморфного локуса C-163A гена CYP1A2; аллель *1D (OR=1.84) и генотип *1D*1D (OR=3.69) полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллель G (OR=1.53) и генотип GG(OR=4.07) полиморфного локуса A313G гена GSTP1 предрасполагают к риску развития лимфогенного метастазирования у больных ИРМП.

5.  При Т2а+Т2b, ТЗа+ТЗb, G2, при выявлении изменений в лимфатических узлах по УЗИ, КТ, МРТ рекомендуется выполнить генотипирование изученных локусов в качестве диагностических маркеров и при положительном результате целесообразно выполнить расширенную лимфаденэктомию.

Практические рекомендации.

1.  Применение методов генетического исследования и выявление генотипов как аллель *2С и генотипы *1А*2С, *2С*2С полиморфного локуса A2455G гена CYP1A1; аллеля *1F полиморфного локуса С-163А гена CYP1A2; аллеля *1D и генотип *1D*1D полиморфного локуса T-2467delT гена CYP1A2; аллеля G и генотипа GG полиморфного локуса A313G гена GSTP1 позволяет заподозрить у пациента агрессивное течение заболевания и позволяет планировать объем лимфодиссекции при выполнении радикальной цистэктомии.

2.  При дооперационном обследовании и выявлении G1, при Т2а+Т2b стадии рака мочевого пузыря мы рекомендуем стандартную лимфаденэктомию.

3.  Разработаный алгоритм может быть рекомендован для выбора объема лимфодиссекции в зависимости от выявленных факторов и полиморфных вариантов генов системы детоксикации ассоциированных с риском лимфогенного метастазирования у пациентов с ИРМП.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , , Кутлияров изменений иммунной системы после радикальной цистэктомии с илеоцистопластикой // Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): материалы конференции. – М., 2004. - С. 156.

2.  , , Кутлияров изменений иммунологических показателей на фоне терапии бактиспорином после илеоцистопластики // Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): материалы конференции. – М., 2004. - С. 156-157.

3.  , , Кутлияров осложнений после радикальной цистэктомии с различными методами деривации мочи // Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): материалы конференции. – М., 2004. - С. 156-158.

4.  , , Кутлияров пробиотиков на основе Bacillus subtilis в профилактике и терапии мочевой и кишечной инфекции после радикальной цистэктомии с различными методами деривации мочи // Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки): материалы конференции. – М., 2004. - С. 158-159.

5.  , , Кутлияров профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений в лечении рака мочевого пузыря после илеоцистопластики // Здравоохранение Башкортостана. – 2005. - № 3: спец. выпуск: Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии. - Уфа, 2005. – С. 221-225.

6.  , , Фазлетдинов результатов хирургического лечения больных с инвазивным раком мочевого пузыря // Здравоохранение Башкортостана. – 2005. - № 3: спец. выпуск: Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии. - Уфа, 2005. – С. 225-228.

7.  , , Фазлетдинов статус у больных с инвазивным раком мочевого пузыря после илеоцистопластики // Здравоохранение Башкортостана. – 2005. - № 3: спец. выпуск: Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии. - Уфа, 2005. – С. 228-231.

8.  , , Кутлияров осложнений после кишечной пластики мочевого пузыря // Онкоурология: материалы 1 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2006 г., Москва). – М., 2006. - С. 104.

9.  , , Кутлияров иммунной системы после кишечной пластики мочевого пузыря // Онкоурология: материалы 1 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2006 г., Москва). – М., 2006. - С. 105.

10.  , , Кутлияров осложнения после кишечной пластики мочевого пузыря // Онкоурология: материалы 1 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2006 г., Москва). – М., 2006. - С. 104-105.

11.  , , Кутлияров кишечной пластики у больных с инвазивным раком мочевого пузыря // Онкоурология: материалы 1 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2006 г., Москва). – М., 2006. - С. 104-105.

12.  , , Ногманова пластика у больных с инвазивным раком мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. – 2006. – Т. 1. – С. 34-36..

13.  , , Ногманова и лечение инфекционных осложнений после кишечной пластики мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. – 2006. – Т. 1. – С. 120-123.

14.  , , Мустафин жизни больных после илеоцистопластики // Медицинский вестник Башкортостана. – 2007. - № 2. – С. 75-78.

15.  , , Мустафин уродинамики и микроциркуляции необладдера после кишечной пластики мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана. – 2007. - № 2. – С. 82-85.

16.  , , Кутлияров пластика в урологии // Актуальные вопросы колопроктологии: материалы II съезда колопроктологов России с международным участием. – Уфа, 2007. – С. 634.

17.  , , Мустафин нарушения после илеоцистопластики // Наука и технологии. Краткие сообщения XXVII Российской школы, посвященной 150-летию . – Екатеринбург, 2007. – С. 111-113.

18.  , , Мустафин жизни больных с ортотопическим мочевым пузырем // Наука и технологии. Краткие сообщения XXVII Российской школы, посвященной 150-летию . – Екатеринбург, 2007. – С. 114-116.

19.  , , Ишемгулов необладдера после илеоцистопластики // Наука и технологии. Краткие сообщения XXVII Российской школы, посвященной 150-летию . – Екатеринбург, 2007. – С. 117-119.

20.  , , Кутлияров профилактика поздних осложнений после кишечной пластики мочевого пузыря // Онкоурология: материалы 2 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2007 г., Москва). – М., 2007. - С. 100.

21.  , , Жученко цистэктомия в сочетании с консервативной терапией как вариант лечения эректильной дисфункции // Онкоурология: материалы 2 конгресса Российского общества онкоурологов (4-5 октября 2007 г., Москва). – М., 2007. - С. 101.

22.  , , Мустафин этиологические факторы рака мочевого пузыря // Материалы 11 Съезда урологов России. - М., 2007. - С. 559-560.

23.  , , Кутлияров опыт пластики мочеточников червеобразным отростком // Материалы 11 Съезда урологов России. - М., 2007. - С. 560.

24.  , , Мустафин возможности в лечении эректильной дисфункции после нервосберегающей цистэктомии // Медицинский вестник Башкортостана№ 2. – С. 78-83.

25.  , , Мустафин и лечение больных после цистэктомии с кишечной пластикой мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана№ 2. – С. 83-88.

26.  , , Урманцев полиморфного локуса ARG280HIS гена XRCC1 с риском развития рака мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана№ 2. – С. 120-124.

27.  , , Ногманова хронической задержки мочеиспускания и канцерогенов на развитие поверхностного рака мочевого пузыря // Человек и его здоровье: Курский научно-практический вестник. – 2009. - № 3. - С. 121-124.

28.  , , Фазлетдинов при инвазивном раке мочевого пузыря // Онкоурология. – 2009. - № 4. - С. 37-41.

29.  , , Ногманова и лечение поздних осложнений после кишечной пластики мочевого пузыря // Урология- № 1. - С. 50-55.

30.  , , Кутлияров риска лимфогенного метастазирования при инвазивном раке мочевого пузыря // Медицинский вестник Башкортостана- Т. 6, № 2. - С. 191-195.

31.  , , Викторова прогноза рецидива и лимфогенного метастазирования рака мочевого пузыря // Онкоурология - № 1. - С. 56-62.

32.  , , Кутлияров маркеры прогноза при раке мочевого пузыря // Онкоурология - № 2. - С. 32-37.

33.  , , , Кудряшов результатов радикальных цистэктомий при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря // Уральский медицинский журнал - № 3. - С. 24-28.

Патенты

1.  , , . Способ прогнозирования развития рецидивного инвазивного рака мочевого пузыря (патент на изобретение). Патент № 000; от 01.01.2001. Заявка: /14, 23.03.2009. (патентообладатель ГОУ ВПО БГМУ Росздрава).