Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применении с верапамилом и негрустином (стр. 2 )

Рисунок 8. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови добровольцев до приема верапамила (n = 7).

Рисунок 9. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови добровольцев после приема верапамила (n = 7).

Следует отметить, что межиндивидуальные различия фармакокинетики фексофенадина у добровольцев менее выражены по сравнению с кроликами, как до, так и после приема верапамила. Коэффициент вариации CV составил для Сmax 18 % и 12 %, для AUC0% и 26 % до приема и после приема верапамила соответственно.

Фармакокинетические кривые, построенные по усредненным данным содержания фексофенадина до и после приема верапамила добровольцами, приведены на рисунке 10.

Рисунок 10. Фармакокинетические кривые фексофенадина у добровольцев до и после приема верапамила (n = 7).

У добровольцев наблюдалось статистически достоверное увеличение биодоступности фексофенадина после десятидневного приема верапамила. Среднее значение максимальной концентрации с 310,2 + 44,1 нг/мл (CV = 18 %) до приема верапамила статистически достоверно возросло до 571,8 + 53,4 нг/мл (CV = 12 %) после его приема. Площадь под фармакокинетической кривой, составлявшая в среднем 1929 + 547 (CV = 35 %) до приема верапамила, достоверно увеличилась до 4036 + 834 (CV = 26 %) после приема верапамила. Снижение Т1/2 препарата с 13,0 + 4,6 ч (CV = 44 %) до 11,3 + 1,7 ч (CV = 19 %) после приема верапамила было статистически недостоверным. Основные фармакокинетические параметры фексофенадина у пациентов до и после приема верапамила приведены в таблице 4.

После приема верапамила как у пациентов, так и у кроликов можно отметить статистически достоверное увеличение площади под фармакокинетической кривой AUC0-24 (соответственно в 2,7 и 2,4 раза), увеличение Сmax в 2,1 раза в обеих группах, а также сокращение времени ее достижения, соответственно, в 3,0 и 1,6 раза. Т1/2 фексофенадина не отличалась достоверно от исходных значений как у пациентов, так и у кроликов.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры фексофенадина

у добровольцев до и после приема верапамила (n = 7)

Фармакокинетические параметры	Статистическая обработка результатов
	s2	∆х	CV, %	хmin	xmax
до приема верапамила	AUC0-24, нг/л·ч	1929	684	547	35	1198	3012
AUC0-∞, нг/л·ч	4284	3506	2806	82	1237	10332
Tmax, ч	2,3	1,0	0,8	42	1,0	3,0
Cmax, нг/мл	310,2	55,1	44,1	18	204,7	358,3
Cl, л/ч	5,9	3,6	2,9	61	2,1	11,9
Kel, ч-1	0,05	0,02	0,02	46	0,03	0,09
MRT, ч	15,4	6,9	5,5	45	7,4	27,4
T1/2, ч	13,0	5,7	4,6	44	8,0	20,0
Vd, л	110,9	34,8	27,9	31	59,8	150,3
после приема верапамила	AUC0-24, нг/л·ч	4036**	1043	834	26	2616	5306
AUC0-∞, нг/л·ч	5442	2891	2313	53	2784	11297
Tmax, ч	1,4	0,6	0,4	39	1,0	2,0
Cmax, нг/мл	571,8***	66,7	53,4	12	454,0	612,9
Cl, л/ч	3,1*	1,8	1,4	58	1,8	6,3
Kel, ч-1	0,06	0,02	0,01	28	0,05	0,09
MRT, ч	13,6	4,4	3,6	33	8,0	22,3
T1/2, ч	11,3	2,1	1,7	19	7,6	13,2
Vd, л	49,9**	16,6	13,3	33	33,9	68,8

* - достоверность различий фармакокинетических параметров фексофенадина у добровольцев до и после приема верапамила (* - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р <0,001).

На рисунке 11 представлены фармакокинетические кривые фексофенадина у кроликов до приема негрустина, а на рисунке 12 – после него. В обоих случаях можно отметить значительный разброс концентраций препарата в плазме у разных кроликов, однако, ни в том, ни в другом случае, по итогам дисперсионного анализа не выявлено достоверности межиндивидуальных различий. Согласно результатам выполненного t-теста для средних, различия содержания фексофенадина до и после приема негрустина были достоверными у 5 из 6 испытуемых животных (р ≤ 0,05).

Наглядно снижение биодоступности фексофенадина у кроликов в целом представлено на графиках содержания фексофенадина у кроликов до и после приема негрустина, построенных по усредненным данным (рисунок 13).

Рисунок 11. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови кроликов до приема негрустина (n = 6).

Рисунок 12. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови кроликов после приема негрустина (n = 6).

Фармакокинетические параметры фексофенадина в плазме крови кроликов до и после приема негрустина представлены в таблице 5. Проведенный однофакторный дисперсионный анализ данных не выявил достоверности межиндивидуальных различий фармакокинетических параметров фексофенадина у кроликов до и после прием негрустина.

Рисунок 13. Фармакокинетические кривые фексофенадина у кроликов до и после приема негрустина (n = 6).

Сmax c 385,2 + 131,9 нг/мл (СV = 43 %) после 14-дневного курса приема негрустина статистически достоверно снизилась до 158,8 + 34,1 нг/мл (CV = 27 %). В то же время наблюдавшееся увеличение AUC0-∞ с 3110 + 1153 (CV = 46 %) до 4175 + 2134 (CV = 64 %) и Тmax - с 2,3 + 0,5 ч (СV = 22 %) до 3,0 + 1,1 ч (CV =47 %) не было статистически достоверным. Статистически достоверно увеличилось MRT с 6,30 + 1,2 ч (CV = 23 %) до 25,7 + 10,0 ч (CV = 48 %).

Таблица 5

Фармакокинетические параметры фексофенадина

у кроликов до и после приема негрустина (n = 6)

Фармакокинетические параметры	Статистическая обработка результатов
	s2	∆х	CV, %	хmin	xmax
до приема негрустина	AUC0-24, нг/л·ч	2257	662	530	29	1723	3428
AUC0-∞, нг/л·ч	3110	1441	1153	46	1886	5428
Tmax, ч	2,3	0,5	0,5	22	2,0	3,0
Cmax, нг/мл	385,2	164,8	131,9	43	205,4	690,3
Cl, л/ч	5,78	7,5	6,0	129	2,4	20,3
Kel, ч-1	0,07	0,07	0,05	99	0,05	0,20
MRT, ч	6,3	1,5	1,2	23	4,3	8,5
T1/2, ч	10,2	5,0	4,0	49	3,4	15,3
Vd, л	84,8	21,0	16,8	25	52,5	104,5
после приема негрустина	AUC0-24 нг/л·ч	2538	1658	1326	65	1012	5465
AUC0-∞, нг/л·ч	4175	2667	2134	64	1606	8715
Tmax, ч	3,00	1,41	1,13	47	1,00	5,00
Cmax, нг/мл	158,9*	42,6	34,1	27	93,5	205,4
Cl, л/ч	3,7	2,9	2,3	78	1,7	9,2
Kel, ч-1	0,04	0,04	0,03	103	0,02	0,12
MRT, ч	25,7*	12,4	10,0	48	9,9	40,8
T1/2, ч	18,3	9,8	7,8	53	5,6	29,1
Vd, л	96,8	53,4	42,7	55	32,9	177,8

* - достоверность различий фармакокинетических параметров фексофенадина в плазме крови кроликов до и после курса приема негрустина (* - р<0,05).