Особенности фармакокинетики фексофенадина при совместном применении с верапамилом и негрустином (стр. 3 )

На рисунках 14 и 15 представлены фармакокинетические кривые фексофенадина у добровольцев до и после приема негрустина соответственно.

Рисунок 14. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови добровольцев до приема негрустина (n = 7).

Рисунок 15. Динамика содержания фексофенадина в плазме крови добровольцев после приема негрустина (n = 7).

Результаты проведенного парного двухвыборочного t-теста для средних позволяют считать статистически достоверным отличие фармакокинетики фексофенадина после приема негрустина от исходных данных у 5 из 7 испытуемых. Усредненные фармакокинетические кривые содержания фексофенадина у добровольцев до и после курсового приема негрустина представлены на рисунке 16.

Рисунок 16. Фармакокинетические кривые фексофенадина у добровольцев до и после приема негрустина (n = 7).

Основные фармакокинетические параметры фексофенадина у добровольцев до и после приема негрустина представлены в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры фексофенадина

у добровольцев до и после приема негрустина (n = 7)

Фармакокинетические параметры	Статистическая обработка результатов
	s2	∆х	CV, %	хmin	xmax
до приема негрустина	AUC0-24, нг/л·ч	2079	736	589	35	1053	3035
AUC0-∞, нг/л·ч	2511	1121	897	45	1076	3840
Tmax, ч	2,3	0,5	0,4	23	1,0	2,0
Cmax, нг/мл	310,2	53,0	42,4	17	329,4	459,3
Cl, л/ч	6,3	4,4	3,5	70	3,2	14,5
Kel, ч-1	0,06	0,02	0,01	28	0,05	0,09
MRT, ч	13,2	4,4	3,5	33	7,7	20,7
T1/2, ч	11,2	2,9	2,3	26	7,8	15,2
Vd, л	102,0	41,6	33,3	41	59,3	170,9
после приема негрустина	AUC0-24, нг/л·ч	1156**	385	308	33	697	1772
AUC0-∞, нг/л·ч	1367*	488	391	36	731	1859
Tmax, ч	3,2**	1,5	1,2	46	1,0	5,0
Cmax, нг/мл	161,4***	47,1	37,7	29	93,5	205,4
Cl, л/ч	16,7**	10,1	8,1	61	9,0	33,7
Kel, ч-1	0,10*	0,04	0,03	37	0,05	0,14
MRT, ч	10,5	2,8	2,3	27	7,2	15,5
T1/2, ч	8,0	2,7	2,2	34	5,0	12,7
Vd, л	169,6*	63,5	50,8	37	101,6	258,4

* - достоверность различий фармакокинетических параметров фексофенадина у добровольцев до и после курса приема негрустина (* - р ≤ 0,05; ** - р ≤ 0,01, *** - р ≤0,001).

Изменение фармакокинетических параметров фексофенадина после приема негрустина было статистически достоверно. Средняя AUC0-∞ с 2511 + 897 (CV = 45 %) сократилась до 1367 + 391 (CV = 36 %), а максимальная концентрация в плазме крови с 310,2 + 42,4 нг/мл (CV = 17 %) - до 161,4 + 37,7 нг/мл (CV = 29 %). Tmax, напротив, статистически значимо увеличилось с 2,3 + 0,4 ч (CV = 23 %) до 3,2 + 1,2 ч (CV = 46 %), что свидетельствует о замедлении всасывания препарата. У добровольцев после приема негрустина наблюдалось статистически достоверное увеличение почечного клиренса в 2,9 раза, константы элиминации в 1,5, объема распределения в 1,7 раза.

Необходимо отметить значительно более выраженное влияние негрустина на фармакокинетику фексофенадина у пациентов по сравнению с кроликами. У пациентов после приема негрустина статистически достоверным было уменьшение площади под фармакокинетической кривой AUC0-24 в 1,5 раза, в то время как у кроликов не наблюдалось достоверного изменения этого параметра. Достоверное снижение Сmax наблюдалось как у пациентов, так и у кроликов (соответственно в 2,2 и 2,4 раза). Изменение среднего Tmax (увеличение в 2,1 раза) было статистически достоверным только у пациентов.

Выводы

1. Разработана высокочувствительная, хорошо воспроизводимая и экономически доступная методика ВЭЖХ для определения фексофенадина в плазме крови. Хроматографирование проводится в изократическом режиме, детектирование - при длине волны спектрофотометрического детектора 220 нм. Относительная величина систематической ошибки не превышала 7 %, предел обнаружения составил 8,4 нг/мл.

2. Для изолирования фексофенадина из плазмы крови предложена жидкость-жидкостная экстракция смесью дихлорметана, этилацетата и диэтилового эфира (1:1:1). Эффективность экстракции составила 91 %.

3. Определено содержание фексофенадина в плазме крови добровольцев и лабораторных животных до и после курсового приема верапамила. После 10-дневного приема верапамила AUC0-24 статистически достоверно увеличилась у кроликов в 2,4 раза (р ≤ 0,05), у пациентов – в 2,7 раза (р ≤ 0,01). Сmax статистически достоверно (р ≤ 0,05) увеличилась в 2,1 раза в обеих группах испытуемых. Tmax у кроликов достоверно (р ≤ 0,05) сократилось в 2 раза.

4. Получено значительное увеличение межиндивидуальных различий фармакокинетических параметров у кроликов после приема верапамила (коэффициент вариации Сmax препарата до приема верапамила составлявший 8 %, увеличился до 43 %, коэффициент вариации Tmax увеличился с 0 до 84 %).

5. Определено содержание фексофенадина в плазме крови добровольцев и лабораторных животных до и после курсового приема экстракта зверобоя. Отмечено статистически достоверное снижение максимальной концентрации фексофенадина после приема экстракта зверобоя в 2,4 раза (р ≤ 0,05) и в 2,2 раза (р ≤ 0,001) у кроликов и у пациентов соответственно. У пациентов наблюдалось статистически достоверное уменьшение AUC0-24 фексофенадина в 1,5 раза (р ≤ 0,01) и двукратное увеличение времени Tmax (р ≤ 0,01).

6. Проведен сравнительный анализ фармакокинетики фексофенадина у добровольцев и лабораторных животных до и после приема верапамила, а также до и после приема экстракта зверобоя. Как у пациентов так и у лабораторных животных отмечено статистически достоверное увеличение биодоступности фексофенадина на фоне приема верапамила и достоверное снижение ее на фоне приема экстракта зверобоя. В данном исследовании верапамил и экстракт зверобоя не влияли на скорость выведения фексофенадина из организма человека и лабораторных животных.

Практические рекомендации

1. Для измерения содержания фексофенадина в плазме крови при изучении фармакокинетики фексофенадина рекомендуется использовать разработанную методику обращенно-фазной ВЭЖХ со спектрофотометрическим детектором. Данная методика отличается легкостью исполнения, хорошей воспроизводимостью и экономической доступностью.

2. При одновременном приеме фексофенадина с верапамилом или экстрактом зверобоя рекомендуется проводить периодический контроль концентрации фексофенадина в плазме крови с целью коррекции режима дозирования для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.

Публикации по теме диссертации

1.  , , Кукес функциональной активности Р-гликопротеина путем измерения фармакокинетических параметров его субстрата фексофенадина. // Клиническая фармакокинетика. – 2005. - № 2 (3). – С. 18 – 23.

2.  , , Красных методики количественного определения маркера активности P-гликопротеина фексофенадина в плазме крови. // Химико-фармацевтический журнал. – 2006. – № 12. – С. 47 – 50.

3.  , , . Изучение влияния экстракта зверобоя на функциональную активность Р-гликопротеина. // Материалы X Международного съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения». – Фитофарм, 2006. – СПб. – С. 271 – 277.

4.  , , Сычев взаимодействия лекарственных препаратов на уровне гликопротеина Р. // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство», 2006. – С. 286.

5.  , , Василенко методики количественного определения фексофенадина в плазме крови. // XIII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство», 2006. – 455.