I этап - родильный дом
У всех новорожденных на 4-5-й день жизни (у недоношенных детей на 7-14 день жизни) берется кровь (чаще из пятки), рисунок 5 (не приводится) и в виде капель (6-8 капель) наносится на специальную пористую фильтровальную бумагу, рисунок 6 (не приводится). Все полученные и высушенные образцы крови отсылаются в специализированную лабораторию, где проводится определение уровня ТТГ.
II этап - медико-генетическая лаборатория
В лаборатории проводится определение уровня ТТГ в сухих пятнах крови. Концентрация ТТГ зависит от метода определения. Пороговый уровень ТТГ подвержен колебаниям и устанавливается отдельно для каждой лаборатории в зависимости от выбранного метода определения. Например, для иммунодиагностической системы DELFIA (dissociation enhanced lanthanide fluorescence immunoassay) фирма-производитель рекомендует следующие нормативы уровней ТТГ, таб. 3. Все образцы с уровнем ТТГ (определенные в сухом пятне крови, взятой на 4-5 день жизни) до 20 мЕд/л - это вариант нормы.
Все образцы с концентрацией ТТГ выше 20 мЕд/л (пороговый уровень) должны быть проверены в медико-генетической лаборатории повторно, концентрация ТТГ выше 50 мЕд/л позволяет заподозрить гипотиреоз, а уровни ТТГ выше 100 мЕд/л с высокой степенью вероятности указывают на наличие заболевания. При повторном получении уровня ТТГ свыше 20 мЕд/л (в сухих пятнах крови), следует срочно сообщить об этом в поликлинику по месту жительства ребенка. В ряде стран практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных домой, в связи с чем взятие крови проводится в 1-3-и сутки. По мере накопления данных критерии оценки порогового уровня ТТГ пересматриваются с учетом времени взятия образцов. Например, в Великобритании патологическими считаются уровни ТТГ, превышающие 30, 25 и 20 мЕд/л, если они обнаружены у новорожденных соответственно в первые 24, между 24-96 часами и позднее 96 часов после родов. Каждая национальная программа скрининга устанавливает свои пороговые уровни ТТГ в зависимости от используемой методики, собственного опыта, целей. И хотя в большинстве случаев первичного гипотиреоза концентрации ТТГ намного превышают обычный порог, в ряде случаев имеет место и умеренное его повышение.
Таблица 3
Нормативы уровней ТТГ, определяемые с помощью
иммунодиагностической системы DELFIA
Возраст | Уровень ТТГ, мЕд/л | |
в сыворотке | в цельной крови | |
Сразу после родов | 10,0 | 5,0 |
через 30 мин. после родов | До 80,0 | До 40,0 |
1-3-й день жизни | До 40,0 | До 20,0 |
4-7-й день жизни | До 25,0 | До 20,0 |
старше 2 недель | До 10,0 | До 5,0 |
Взрослые | 0,5-4,0 | До 2,0 |
III этап - детская поликлиника
На этом этапе кроме окончательной верификации диагноза проводится динамическое наблюдение за детьми с врожденным гипотиреозом, выявленным по результатам неонатального скрининга, проводятся контрольные исследования концентрации гормонов в сыворотке крови. Повторное определение концентрации ТТГ после сообщения из медико-генетической консультации (в случаях его первоначальной концентрации более 20 мЕд/л) проводится по следующей схеме: если концентрация ТТГ составляет от 20 до 50 мЕд/л:
1. В лаборатории проводится повторное определение уровня ТТГ из того же образца крови в дубликате с 6 стандартами. При повторном выявлении аналогично высокого уровня ТТГ проводится срочное уведомление поликлиники по месту жительства ребенка о необходимости взятия крови из вены для определения концентрации ТТГ и Т4 в сыворотке крови.
2. При получении уровней ТТГ (в сыворотке) свыше 10-20 мЕд/л, а уровней общего Т4 ниже 120,0 нмоль/л показано немедленное назначение заместительной терапии тиреоидными препаратами.
3. При получении уровней ТТГ свыше 20 мЕд/л (20-50) одновременно с нормальными уровнями общего (или свободного) Т4 проводится дальнейшее наблюдение за ребенком, лечение не назначается. Повторные осмотры с определением уровней ТТГ, Т4 проводятся через неделю, месяц и если уровень ТТГ нарастает, следует назначить заместительную терапию тиреодными препаратами с дальнейшим тщательным наблюдением за ребенком. Если концентрация ТТГ составляет 50-100 мЕд/л, то с большой долей вероятности можно заподозрить врожденный гипотиреоз.
1. В этих случаях проводится повторное определение уровней ТТГ, Т4 в первоначальных образцах крови и в сыворотке крови (взятой у ребенка в поликлинике по месту жительства по указанной схеме).
2. Сразу же после взятия крови из вены, не дожидаясь результата, ребенку назначается заместительная терапия препаратами левотироксина (L-Тироксин, Эутирокс) с повторным осмотром врача через неделю. Если при повторном анализе результаты ТТГ и Т4 окажутся в пределах нормы, лечение следует прекратить, если ТТГ будет превышать норму, лечение следует продолжать под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога.
Если концентрация ТТГ по данным скринингового обследования превышает 100 мЕд/л, вероятность врожденного гипотиреоза очень велика и следует, не дожидаясь результатов повторных анализов, сразу же начинать лечение, в остальном действуя, как и в случаях, когда ТТГ находится в пределах 50-100 мЕд/л.
Контрольные заборы крови проводятся через 2 недели и 1,5 месяца после начала заместительной терапии. Необходимо иметь в виду возможную передозировку Л-Тироксина, которая подбирается индивидуально, с учетом клинических и лабораторных данных.
У детей первого года жизни необходимо преимущественно ориентироваться на уровень Т4, так как в первые месяцы жизни возможно нарушение регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Оценка только уровня ТТГ может привести к назначению излишне больших доз препаратов тироидных гормонов. При относительно высоких уровнях ТТГ и нормальных уровнях общего Т4 (130,0-150,0 нмоль/л) или св. Т4 (25,0-28,0 пмол\л) доза препаратов тироксина может считаться адекватной.
Дальнейшие контрольные определения концентрации уровней ТТГ, Т3, Т4 следует проводить на первом году жизни каждые 2-3 мес., после 1 года каждые 3-4 мес.
В возрасте после 1 года (в большинстве стран после 3 лет) в
сомнительных случаях проводится уточнение диагноза. Эта процедура
проводится следующим образом (Virtanen M., 1988): ребенку в
возрасте старше 1 года на 2 недели левотироксин заменяют
трийодтиронином в эквивалентной дозе с учетом того, что
трийодтиронин примерно в 5 раз активнее левотироксина. Затем, по
истечении 2 недель лечения трийодтиронином все лечение отменяют на
1 неделю и на "чистом фоне" проводят забор крови для определения
уровней ТТГ и Т4. При получении нормальных показателей ТТГ, Т3 и
Т4 лечение не возобновляется, а контрольные осмотры с определением
уровня гормонов в сыворотке крови проводятся через 2 недели, 1 и 6
месяцев после прекращения лечения L-T4. Заметим, что если у
ребенка вследствие недостаточной дозы левотироксина или нарушения
схемы его приема уровень ТТГ на первом году жизни превышал норму,
то диагноз не вызывает сомнений и прерывать лечение для уточнения
диагноза не рекомендуется. При подтверждении диагноза "врожденный
гипотиреоз" лечение левотироксином продолжают с постоянным
контролем адекватности получаемой ребенком дозы препарата. По
показаниям (за рубежом - всем детям с врожденным гипотиреозом),
проводят УЗИ щитовидной железы (рисунок 7 - не приводится) или
99 123
радиоизотопное сканирование (с Тс или I ).
При отсутствии визуализации щитовидной железы при проведении радиоизотопного сканирования диагноз не вызывает сомнений. Этот метод исследования (в отличие от УЗИ) позволяет выявить дистопически расположенную ткань щитовидной железы. Установлено, что рудиментарная ткань щитовидной железы при ее дистопии способна достаточно длительно продуцировать тиреоидные гормоны, ее функциональная активность значительно снижается после 10-летнего возраста. В литературе описаны различные варианты дистопии щитовидной железы в корне языка или по ходу тиреоглоссального протока, при этом может наблюдаться различная степень тяжести ВГ - от легких до очень тяжелых случаев заболевания. В диагностических целях высокоинформативным методом является определение тиреоглобулина в сыворотке крови как маркера наличия ткани щитовидной железы.
Лечение
Сразу же после установления диагноза, а также в сомнительных случаях должна быть начата заместительная терапия тиреоидными препаратами. Лечение в большинстве стран начинают не позднее первого месяца жизни, в среднем на второй неделе, например, в Германии лечение начинают на 8-9-й день жизни, в Великобритании - на 11-15-й день. Препаратом для лечения врожденного гипотиреоза является Л-Тироксин. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке представлены различные препараты тироксина: L-Тироксин Берлин Хеми, Эутирокс (Никомед), Л-Тироксин-Фармак (Фармак, Украина), Л-Тироксин-Акри (Акрихин, Россия).
L-Тироксин Берлин Хеми представлен двумя дозировками 50 и 100 мкг тироксина. Препарат Эутирокс имеет шесть самых необходимых дозировок 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг тироксина в одной таблетке. Украинский Л-Тироксин имеет три дозировки 25 мкг, 50 мкг и 100 мкг в таблетке, отечественный Л-Тироксин представлен 100 мкг тироксина в 1 таблетке. Поскольку препарат выпускается в различных дозировках, на это необходимо обращать внимание родителей и указывать назначенную дозу левотироксина в микрограммах, а не только в частях таблетки. Действующим веществом Л-Тироксина является левотироксин натрия. Левотироксин совершенно идентичен естественному гормону человека тироксину, что является главным его преимуществом перед другими синтетическими препаратами. Кроме того, после приема Л-Тироксина в крови создается "депо" этого препарата, которое расходуется по мере необходимости путем дейодирования тироксина и превращения его в Т3. Таким образом, удается избежать высоких, пиковых уровней трийодтиронина в крови.
Всю суточную дозу необходимо давать утром за 30 мин. до завтрака, с небольшим количеством жидкости. Маленьким детям препарат допустимо давать во время утреннего кормления в растолченном виде.
Начальная дозировка Л-Тироксина составляет 12,5-25-50 мкг в сутки или 10-15 мкг/кг в сутки. Кроме того, потребность ребенка в тиреоидных гормонах коррелирует с поверхностью тела. Новорожденным рекомендуется назначать Л-Тироксин в дозе 150-200 мкг/м поверхности тела, а детям старше года 100-150 мкг/ кв. м.
Ориентировочные дозы Л-Тироксина для лечения врожденного гипотиреоза у детей указаны в таб. 4. В случаях тяжелых форм гипотиреоза лечение следует начинать с минимальных доз, не более 25 мкг в сутки, увеличивая дозу каждые 7-10 дней, доводя ее до оптимальной.
В качестве контроля за адекватностью дозы ориентируются на состояние ребенка (отсутствие симптомов гипо - и гипертиреоза), уровни св. Т4, ТТГ в сыворотке крови.
Принимая во внимание клинические симптомы, тем не менее, самым надежным показателем адекватности получаемого ребенком лечения при гипотиреозе служит нормальный уровень ТТГ в сыворотке крови, у детей первого года жизни - уровень тироксина. Следует учитывать, что уровень Т4 нормализуется обычно через 1-2 недели после начала лечения, уровень ТТГ через 3-4 нед. после начала заместительной терапии. При длительном лечении показателями адекватности применяемой дозы тироксина служат данные динамики роста, общее развитие ребенка, показатели дифференцировки скелета.
Таблица 4
Дозы левотироксина для лечения детей с врожденным
гипотиреозом
Л-Тироксин | ||
ВОЗРАСТ | мкг/сутки | мкг/кг/сутки |
0-3 мес. | 15-50 | 10-15 |
Во многих странах, где имеется многолетний опыт наблюдения за детьми с врожденным гипотиреозом, разработаны специальные схемы наблюдения. Приводим такую схему, разработанную в Великобритании, с учетом рекомендаций Американской педиатрической академии.
Срочный вызов к врачу.
1. Полный анамнез и физикальное обследование.
2. Определение ТТГ и Т4 в сыворотке крови, а также свободного
Т4 или индекса св. Т4.
3. Сканирование щитовидной железы/определение поглощения
123 99m
изотопа (предпочтительнее с I, но можно и с Тс
пертехнетатом).
4. Начало лечения до подтверждения результатов.
Б. Заместительная терапия левотироксином.
1. Начальная доза Л-Тироксина 10-15 мкг/кг массы тела в сутки.
2. Поддержание концентрации Т4 в крови ближе к верхней границе нормальных колебаний.
В. Наблюдение за больным.
1. Определение Т4 и ТТГ через 2 и 4 нед. после начала лечения.
2. Определение Т4 и ТТГ каждые 1-2 мес. в течение 1 года жизни, каждые 2-3 мес. - между 1-3 годами жизни, каждые 3 мес. в дальнейшем.
3. Определение Т4 и ТТГ через 2-4 нед. после любого изменения дозы.
4. Если уровень Т4 через 2 нед. в сыворотке крови не достигает нормы, это может указывать на нарушение всасывания (например, при использовании соевых смесей или содержащих железо соединений), на недостаточность дозы, на нарушение схемы лечения.
5. Если не исключается транзиторный гипотиреоз, то через 3 года лечение прекращают и проверяют, не произойдет ли значительного возрастания уровня ТТГ и падения уровня Т4.
В комплекс лечебных мероприятий при врожденном гипотиреозе следует включать симптоматическую терапию (антианемическая, антирахитическая, витаминотерапия), ЛФК, массаж, по показаниям ноотропные препараты. Не вызывает сомнения факт, что чем раньше начата заместительная терапия, тем благоприятнее прогноз, хотя в ряде случаев желаемого эффекта достичь не удается, даже при достаточно рано начатом лечении. В связи с этим в настоящее время ведутся разработки с целью пренатальной диагностики ВГ (определение уровня ТТГ в амниотической жидкости, уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери).
Прогноз
Прогноз врожденного гипотиреоза в отношении нейропсихического развития зависит от множества факторов. Большинство исследователей считают, что определяющим фактором являются сроки начала заместительной терапии. Хотя ряд авторов указывают, что даже при раннем начале лечения те или иные нарушения интеллекта все же сохраняются. Очень важным фактором является адекватность лечения на первом году жизни. Худшие результаты были получены у детей плохо леченных в течение первого года жизни, вне зависимости от тяжести исходного гипотиреоза. Анализ нескольких международных исследований позволяет заключить, что отсутствуют различия в исходе тяжелого и умеренного гипотиреоза в случае рано начатого лечения и адекватных дозах Л-Тироксина.
Таким образом, за немногим исключением, все дети с врожденным гипотиреозом при раннем и адекватном лечении имеют возможность достичь оптимального интеллектуального развития.
Ошибки и оптимизация скрининга на врожденный
гипотиреоз
Скрининг предполагает массовое обследование новорожденных. В связи с большим количеством исследуемого материала возможен ряд ошибок на различных этапах обследования.
- Во-первых, очень важны сроки забора крови. Кровь должна быть взята на 4-5-й день после рождения (не раньше!) путем чрескожной пункции (чаще из пятки, реже из пальца, мочки уха). В связи с тем, что в настоящее время практикуется достаточно ранняя выписка новорожденных из роддома, возможен вариант более раннего взятия крови (на 1-2-й день жизни ребенка). В случаях взятия крови на 1-2-й день жизни ребенка возможны "ложноположительные" варианты ответов, так как в норме в первые дни жизни уровень ТТГ достаточно высок (более 20 мЕд/л).
У недоношенных детей забор крови следует проводить не раньше 7-го дня с момента рождения, так как у этих детей достаточно высок процент транзиторного гипотиреоза в первые дни жизни. На рис. 8 представлена дифференциальная диагностика врожденного и транзиторного гипотиреоза.
Рис. 8 Дифференциальная диагностика врожденного
и транзиторного гипотиреоза у новорожденных
┌───────────────────────┐
│ ТТГ > 20 мЕд/л │
└───────────┬───────────┘
┌──────────────┴────────────────┐
│ │
\/ \/
┌────────────────┐ ┌───────────────────┐
│ ТТГ │ │ ТТГ > 50 мЕд/л │
│> 20 < 50 мЕд/л │ └─────────┬─────────┘
└───────┬────────┘ │
│ │
\/ │
┌────────────────────────┐ \/
│Повторное определение │ ┌──────────────────┐
│ в сыворотке - Т4, ТТГ │ │ ВРОЖДЕНННЫЙ │
└────────────┬────┬──────┘ │ ГИПОТИРЕОЗ │
│ │ └──────────────────┘
│ └─────────────────────────────────┐
\/ \/
┌────────────────┐ ┌───────────────────┐
│ св. Т4 < нормы │ │ ТТГ, св. Т4-норма │
│ ТТГ > нормы │ └─────────┬─────────┘
└───────┬────────┘ │
│ │
│ │
\/ \/
┌────────────────┐ ┌───────────────────┐
│ ВРОЖДЕНННЫЙ │ │ ТРАНЗИТОРНЫЙ │
│ ГИПОТИРЕОЗ │ │ ГИПОТИРЕОЗ │
└────────────────┘ └───────────────────┘
- Второй группой ошибок, которые могут привести к неправильной трактовке результатов, являются "человеческие" ошибки. Это в первую очередь технические ошибки - неправильный забор крови, ошибки при измерении результатов.
- Третья группа ошибок связана с просчетами в информировании, игнорировании полученных данных. Возможны ошибки на этапе сообщения из лаборатории в поликлинику, нельзя исключить игнорирование результатов в поликлинике либо в дальнейшем родителями.
В таблице 5 приведены ошибки различных скрининг-методов.
Таблица 5
Ошибки различных тест-систем
Результат | Определение Т4 | Определение ТТГ |
Ложноположительные | - Недоношенные дети | - Ошибка метода |
Ложноотрицательные | - Дистопия щитовидной | - Вторичный гипотиреоз |
В заключение следует заметить, что возможны варианты гипотиреоза с более поздним подъемом уровня ТТГ уже после взятия крови по скрининг-программе. Кроме того, нельзя забывать о редких вариантах врожденного гипотиреоза, при которых уровень ТТГ в крови нормальный (вторичный гипотиреоз, гипотиреоз, связанный с резистентностью тканей к тиреоидным гормонам). Учет всех этих факторов, исключение возможных ошибок позволит максимально оптимизировать программу по выявлению новорожденных с врожденным гипотиреозом.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
