ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
ПИСЬМО
14 ноября 2006 г.
N
Департамент здравоохранения города Москвы направляет для использования в повседневной работе пособия для врачей:
- "Адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение";
- "Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение".
Заместитель руководителя
Департамента здравоохранения
И. А.ЛЕШКЕВИЧ
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Пособие подготовлено коллективом НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН:
- доктор мед. наук, профессор, директор НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,
- доктор мед. наук, зав. отделением пола и развития НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,
- доктор мед. наук, зав. отделением наследственных эндокринопатий НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,
- канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.
Введение
Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников) - спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.
Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pang с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко - и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей. В 2002 году на объединенном конгрессе Европейского общества педиатров-эндокринологов и общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США) был принят стандарт диагностики и лечения 21-гидроксилазной недостаточности.
Министерство здравоохранения и социального развития приняло и одобрило Приоритетный Национальный Проект в сфере здравоохранения по организации и проведению неонатального скрининга на адреногенитальный синдром. Этот масштабный проект потребует больших усилий и координации действий служб организации здравоохранения, специалистов неонатологов, генетиков, эндокринологов. Однако эти усилия будут компенсированы сохранением жизни и здоровья сотням детей с адреногенитальным синдромом. Представленные методические рекомендации ставят перед собой цель ознакомить врачей с современными данными о диагностике и лечении адреногенитального синдрома. Процедура неонатального скрининга и алгоритм оценки его результатов представлены нами на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Нидерландах, Аргентине, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 г.
Адреногенитальный синдром (АГС) или врожденная гиперплазия коры надпочечников - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола, согласно классическому принципу обратной связи, приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Самой распространенной формой АГС (90-95%) является 21-гидроксилазная недостаточность.
Патогенез и молекулярно-генетические основы
дефицита 21-гидроксилазы
21-гидроксилаза (р450с21) - фермент из группы цитохромов р450, экспрессируемый в эндоплазматическом ретикулеме и участвующий в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформируя 17а-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и приводит к гиперплазии коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку - прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности выявляется у 65-75% детей с 21-гидроксилазным дефицитом. Снижение уровня дезоксикортикостерона и альдостерона приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, концентрация натрия в сыворотке крови падает, и почечная реабсорбция калия возрастает. Результатом этих нарушений является гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы, повышается уровень ангиотензина II.
Дефект 21-гидроксилазы может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Ген состоит из 10 экзонов и расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости (HLA). В непосредственной близости с геном CYP21 расположен псевдоген CYP21P. Обе нуклеотидные последовательности локализованы в пределах генного кластера размером около 60 kb, в котором также находятся 2 гена четвертого компонента комплимента (С4А и С4В). CYP21 и CYP21P высокогомологичны, однако, функционально активным является только CYP21, тогда как CYP21P является псевдогеном, т. к. содержит ряд мутаций, нарушающих нормальный ход транскрипции и последующей трансляции полноценного белка. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту Р450с21. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания. Делеция гена или большие конверсии (замена гена на псевдоген) приводят к полной потере ферментативной активности, проявляющейся клиникой минералокортикоидной недостаточности и выраженной вирилизацией. Наиболее частой точковой мутацией, приводящей к выраженной потере активности фермента, является мутация во 2-ом интроне (I2splice), приводящая к дефекту сплайсинга 2-го интрона (сплайсинг - удаление интронов в процессе транскрипции). Эта мутация выявляется чаще при сольтеряющей форме заболевания. Часто встречается также точковая мутация I172N (замена изолейцина на аспарагин в позиции 172), которая приводит к потере 90-95% активности Р450с21 и клинически проявляется вирильной формой заболевания. Точковые мутации V281L и P30L приводят к потере 50% активности фермента и могут проявляться в виде умеренной и легкой вирилизации (неклассический вариант заболевания).
Клинические проявления дефицита 21-гидроксилазы
Пренатальная вирилизация
Классический вариант 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. Предполагается, что активная вирилизация плода начинается с 20-25 недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол. Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального шва. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. Варианты различной степени вирилизации наружных гениталий ранжируются на 5 степеней (Prader). Точкой отсчета являются нормальные наружные гениталии девочки (вирилизация отсутствует). Максимальная степень вирилизации соответствует нормальному строению гениталий мальчика. 1-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и нормальный вход во влагалище. 2-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка). 3-я степень вирилизации - клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус - единое мочеполовое отверстие у основания клитора. 4-5 степень вирилизации - гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако, имеется его искривление (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Степень выраженности вирилизации у детей с 21-гидроксилазным дефицитом значительно варьирует и обусловлена характером мутации гена CYP21.
У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена.
Постнатальная вирилизация
После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Следует отметить, что симптомы андрогенизации могут не проявляться в первые 1,5 года жизни ребенка. К 2-3 годам у детей обоего пола появляются половое оволосение и acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам.
Степень пре - и постнатальной андрогенизации у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы может иметь значительные индивидуальные колебания даже у больных сибсов в одной семье с одинаковым генетическим дефектом. Это может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности рецепторов андрогенов у конкретного пациента.
Синдром потери соли
Полная потеря активности 21-гидроксилазы, имеющаяся у 75% детей с дефицитом Р450с21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для нормального натриевого гомеостаза, его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьезную угрозу жизни ребенка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, спустя несколько дней развивается гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию, потере веса. Дегидратация усугубляется частыми и массивными рвотами, вызванными гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Клинико-лабораторная диагностика дефицита
21-гидроксилазы
Диагностика 21-гидроксилазной недостаточности основана на:
- Анализе клинических проявлений
- Анализе электролитных показателей
- Гормональных исследованиях
- Молекулярно-генетическом анализе
Неонатальная диагностика 21-гидроксилазной недостаточности проводится у новорожденных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий (с клиникой или без клиники потери соли) и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющих опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма. Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - о истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита. В этом случае необходимо немедленное гормональное обследование. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-ОНР в сыворотке крови. Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17ОНП в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень 17ОНР несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных детей, детей, перенесших тяжелую родовую травму, рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17ОНР может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется кратное определение уровня 17ОНР (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Снижение уровня 17ОНР в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Определение уровня 17-ОНР показано всем новорожденным детям, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикулов. Параллельно проводится кариотипирование. Выявление кариотипа 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличие 21-гидроксилазной недостаточности. Высокий уровень 17-ОНР окончательно подтверждает диагноз. Развитие сольтеряющего криза при дефиците 21-гидроксилазы редко наблюдается у новорожденных и детей первых 7 дней жизни.
До получения гормональных данных, подтверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикулов необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.
Нарастание уровня К и снижение уровня Na, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.
Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови.
При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным мальчикам необходимо проводить определение 17-ОНР.
Простая вирильная форма заболевания у мальчиков в первый год жизни практически не диагностируется. Наличие заболевания может быть заподозрено на основании симптомов преждевременного полового оволосения, опережении линейного роста и темпов костного созревания. Эти симптомы обычно выявляются к 3-5 годам. К моменту постановки диагноза у мальчиков имеется уже значительное опережение костного возраста, что определяет плохой ростовой прогноз у этих пациентов. Критерием диагностики является повышенный уровень 17ОНП. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена CYP21. У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная реакция. Исследование мутаций в гене 21 позволит провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и 11бета-гидроксилазы - гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17ОНП. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.
Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы
Отправным моментом диагностики дефицита 21-гидроксилазы являются клинические проявления заболевания. В первые недели жизни ребенка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных гениталий у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильная форма заболевания у мальчиков диагностируется только к 4-5 годам жизни, при появлении симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т. к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pung с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко - и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей, которые взяты нами за основу представленных далее рекомендаций.
Уровень 17ОНП определяется флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора (Дельфия неонатал 17ОНП, Wallac, Финляндия).
1-й этап - родильный дом.
В родильном доме образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, галактоземию, муковисцедоз и фенилкетонурию по тем стандартам, которые рекомендованы и уже проводятся. Обязательным условием является тщательная пропитка кровью пятна на фильтровальной бумаге.
В сопроводительных документах, отсылаемых в лабораторию, помимо стандартной информации необходимо указать вес новорожденного, срок гестации при недоношенности, прием матерью и\или ребенком дексаметазона, выраженная билирубинемия (> 30 мг\дл), применение в\в трансфузии до взятия крови на пятно.
2-й этап - лаборатория.
Лаборатория выполняет исследование уровня 17ОНП, проводит выборку положительных результатов и повторно тестирует сомнительные результаты. Для детей, рожденных на различных сроках гестации, используются отдельные нормативные стандарты уровня 17ОНП. Это обусловлено тем, что уровень 17ОНП у недоношенных и маловесных детей значительно выше, чем у детей, рожденных в срок и имеющих нормальный вес. Отсутствие нормативной шкалы значений 17ОНР может приводить к большому числу ложноположительных результатов. В лабораториях, осуществляющих скрининг, необходим постоянный контроль качества проведения гормонального исследования. К 9-10 дню жизни доношенного ребенка лабораторная обработка результатов должна быть закончена. Информация о всех положительных результатах должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он еще может находиться.
Интерпретация лабораторных результатов
Таблица
Доношенные дети (срок гестации > 37 недель,
вес > 2000 г)
Уровень 17ОНР (нмоль\л) | Интерпретация |
< 30 | Ребенок здоров |
30-90 | Результат сомнительный, требуется |
> 90 | Результат положительный, отправление |
Таблица
Недоношенные дети (срок гестации 33-36 недель,
вес < 2000 г)
Уровень 17ОНР(нмоль\л) | Интерпретация |
< 60 | Ребенок здоров |
60-100 | Результат сомнительный, требуется |
> 100 | Результат положительный, отправление |
У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне 17ОНП > 150 нмоль\л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок и провести повторное взятие и тестирование образца крови на фильтровальной бумаге. При повышении уровня 17ОНП > 150 нмольЛл. - информация в стационар о положительном результате. При снижении уровня 17ОНП - диагноз не подтвержден.
Помимо недоношенности, ложно положительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, у детей на фоне в\в трансфузии, у детей с высокой билирубинемией (билирубин > 30 мг\дл). Ложно отрицательные результаты могут определяться у детей, матери которых (и\или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном с целью профилактики и лечения легочной патологии новорожденных (недостаток сульфактана).
Эти сведения должны быть указаны в сопроводительной карте ребенка. Вопрос о проведении повторного теста решается индивидуально.
3-й этап - поликлиника или стационар по месту жительства.
В случае получения положительного результата, ребенок немедленно вызывается для обследования эндокринологом или подготовленными специалистами-неонатологами в стационаре. В идеале инициация обследования ребенка должна быть начата не позднее 14 дня его жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования K, Na, 17ОНП в сыворотке крови ребенка.
- При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание (сольтеряющий криз) у детей обоего пола - лечение назначается немедленно, не дожидаясь результатов взятых анализов.
- При отсутствии клинических симптомов лечение не начинают до получения результатов анализа. В том случае, если полученный уровень 17ОНП в сыворотке крови будет соответствовать нормативным значениям (соответственно нормативам для данной лаборатории) и показатели электролитов будут неизменены, диагноз может быть снят. При получении повышенных результатов 17ОНП диагноз подтверждается, следует назначать лечение глюкокортикоидами (кортеф). В том случае, если одновременно выявляется повышение уровня К (снижение уровня Na), дополнительно назначают минералокортикоиды (кортинеф).
Учитывая значительный процент ложноположительных результатов, особенно у недоношенных детей, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17ОНП в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.
В сомнительных случаях следует направить ребенка в федеральный или региональный специализированный центр для исследования полного профиля стероидов в суточной моче, определения стероидов в ходе теста с препаратами АКТГ (желательно, короткого действия).
Всем детям с диагностированным адреногенитальным синдромом необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21 (в специализированные регионарные или федеральные центры может быть направлен образец пятна на фильтровальной бумаге, пропитанный кровью ребенка).
Ожидаемая частота АГС, которая будет выявлена по результатам скрининга: 1:10000-1:15000 новорожденных.
Исходя из этого, каждый регион может рассчитать предполагаемое число выявляемых случаев в год. Из опыта стран, проводящих скрининг, число детей, вызываемых для эндокринологического обследования, в 2 раза превышает реальное число больных детей. Наибольшее число ложноположительных результатов - у недоношенных детей.
В целом по РФ число новорожденных в год - 1,5 млн.
Ожидаемое число выявляемых больных - 100-150 в год.
Ожидаемое число детей, вызванных для обследования эндокринологом - 200-300 в год. Т. е. 100-150 детей в год будут иметь ложноположительные результаты, из них 80% - недоношенные дети.
Лечение дефицита 21-гидроксилазы
Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:
- заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;
- снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;
- подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;
- оптимизировать рост больных;
- предотвратить вирилизацию гениталий;
- обеспечить нормальное половое созревание и Фертильность.
Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м 2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2. Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Кортизон ацетат может оказывать глюкокортикоидный эффект только при условии дополнительной метаболизации в организме, требующей активности фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, который осуществляет превращение кортизона в кортизол. Т. к. этот механизм может быть нарушен или иметь большую индивидуальную вариабельность, применение кортизона ацетата нежелательно.
Таблица
Сравнительная характеристика биологической активности
препаратов кортикостероидов
Препарат | Время | Сравнительная активность | |||
Глюко - | Минерало - | АКТГ - | Рост - | ||
Гидрокортизон | 8 | 1 | 1 | + | 1 |
Кортизон | 8 | 0,8 | 0,8 | + | 0,8 |
Преднизолон | 18 | 4 | 0,5 | ++ | 5 |
Дексаметазон | 36 | 30 | 0,05 | +++ | 80 |
Флудроксикор - | 18 | 15 | 150 |
Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
