Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (стр. 2 )

АЛаТ (аланинаминтрансфераза) АСаТ (аспартатаминтрансфераза щелочная фосфотаза билирубун, общий и прямой гамма-глутаминтранспептидаза.

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым.

При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и щелочной фосфотазы в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, за исключением жизненно важных ЛС. Определить тип поражения печени по отношению АЛаТ к щелочной фосфотазе:

R=АЛаТ\ЩФ

Холестатический тип поражения

R<2

 Гепатоцеллюлярный тип поражения

R>5

Появление желтухи при гепатоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни.

 
Комбинированный тип поражения

2< R > 5

  В случае снижении протромбинового времени < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое и требуется срочная госпитализация в специализированные отделения.

Таблица 4
ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции

гепатит	холестаз	Изменения аминотрансфераз
Аллопуринол	Амоксициллин\клавулонат	Амиодарон
Ацетилсалициловая кислота	Амфотерицин	Ацетилсалициловая кислота
Бета - лактамы	Бензодиазепины	Алюминий
Галотан	Азатиоприн	Азатиоприн
Диклофенак	Метамизол натрия	Ингибиторы бета-лактамаз
Карбамазепин	Карбамазепин	Ингибиторы  МАО
Кетоконазол	Индометацин	Нейролептики
Офлоксацин	Каптоприл	Никотиновая кислота
Папаверин	Прокаинамид	Ингибиторы АПФ
Пароксетин	Производные никотиновой кислоты	Ретионоиды
Препараты крови	Цитостатики	Ингибиторы Ко-А-редуктазы
Противосудорожные средства		Противосудорожные средства
Рифампицин	Рифампицин	Рифампицин
Серталин	Симвастатин	Вальпроат натрия
Спироналоктон		НВПС
Сулиндак	Соли золота	Соли золота
Теофиллин	Прокаинамид	Йодапамид
Тетрациклины	Тиклопидин	НВПС
Трициклические антидепрессанты	Трициклические антидепрессанты	Фузидиевая кислота
Фибраты	Нейролептики	Цефалоспорины
Флуоксетин	Аллопуринол	Гипогликемические пероральные средства
Хинидин	Триметоприм	Эритромицин
Дилтиазем		Тиамин
Эналаприл		Тромболитики
Лизиноприл		Противотуберкулезные препараты

 Поражения почек

Почки удаляют лекарства из организма, как в неизменном виде, так и их метаболиты. Не связанные с белками плазмы крови вещества выводятся пассивной диффузией почечными клубочками. Гидрофильные метаболиты активно секретируются канальцами. В процессе концентрирования мочи повышается и содержание в ней элиминирующих веществ, что влияет на функцию почек. В почках монооксигеназная система окисляет многие ксенобиотики, в том числе и лекарства. В процессе окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, которые могут взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате могут вызвать их повреждение.

Поражение почек может развиваться в результате  нарушения гемодинамики (например, НВПС), прямого токсического действия ЛС и их метаболитов по типу замедленной гиперчувствительности.

Факторы, способствующие нефротоксичности: возраст (старше 60 лет), сопутствующая патология почек, септические состояния, большие дозы ЛС, длительный прием более 2-х ЛС с нефротоксической направленностью

Нефротический синдром проявляется изолированной протеинурией, далее развивается гипоальбунемия, отеки. Часто у больных наблюдается лихорадка, кожная сыпь, боли в суставах. При морфологическом исследовании определяется многообразная картина от минимальных изменений до мезангиопролиферативного гломерулонефрита, фокальносегментарного склероза и мембранозного гломерулонефрита. Лекарственный нефротический синдром может протекать с сохранением функции почек или как острая почечная недостаточность с переходом в хроническую форму.  Нефротический синдром может протекать как после однократного приема препарата, так и после длительного приема ЛС.

Многие ЛС, за счет прямого токсического действия на тубулоинтерстициальную ткань, могут вызывать интерстициальный нефрит. Аллергическая реакция сопровождается эозинофилией, лихорадкой, высоким уровнем антител. Кроме того, есть несколько ЛС, способных спровоцировать камнеобразование в почках, при нарушении кристаллообразующей способности мочи, снижается концентрация ферментов ингибиторов (неорганические пирофосфаты, цитраты, глутаминовая, аспаргиновая кислоты) кристаллообразования солей кальция. 

Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин, ацетилцистеин, ацикловир, бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекуляронй массой, дифенин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, левомицетин, напроксен, новокаинамид, парацетамол, пенициллин, пероральные контрацептивы,

препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные

средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.

Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:

1. ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, сульфацил

    2.  ЛС, повышающие  содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопури, метоксифлуран, триамтерен

    3. ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д

Для профилактики камнеобразования, такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды
 
Поражение органов кроветворения

ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Летальность в результате поражения органов кроветворения, по данным литературы, достигает%.

По патогенетическому механизму выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического действия. При иммуноаллергическом типе, ЛС или его метаболиты являются антигеномами, которые индуцируют образование антител. В результате реакции антиген  -  антитело угнетается или разрушается функция клеток костного мозга. Нельзя исключить роль и генетических факторов, обуславливающих дефицит ферментных систем. Риск развития агранулоцитозов увеличивается с возрастом. Так, у пациентов молодого возраста лет) частота развития агранулоцитозов составляет 1,1 случаев на 1 млн. популяции в год, смертность составляет 5%. Среди пожилых людей (старше 60 лет) частота развившихся агранулоцитозов составляет уже 9,5 случаев, а смертность - 12% случаев.

; По данным ВОЗ наиболее часто, агранулоцитозы вызывает прием антитиреодных препаратов, тиклопедина, сульфасалазина, метамизола, циклофосфамида, карбамазепина, новокаинамида, каптоприла, фуросемида, ранитидина, аллопуринола, фенитоина, парацетамола, метотрексата, цефотаксима, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина.

 

Таблица 5
Группы ЛС, наиболее часто вызывающие агранулоцитоз

ЛС	Фармакологическая группа
Метамизол, фенилбутазон, фенопрофен, индометацин, диклофенак, ацетисалициловая кислота, парацетамол, мефенамовая кислота	НВПС
Д-пеницилламин, соли золота	Противовоспалительные «базовые» препараты
Хлорпромазин, имипрамин, хлормепрамин	Антидепрессанты
Карбамазепин, вальпроевая кислота	Противосудорожные средства
Астемозол, диазолин	Антигистаминные препараты
Циметидин, ранитидин	Антисекреторные средства (Н1-гистаминовые блокаторы)
Цефалоспорины, сульфаниламиды, левомицетин, гризеофульвин, амфотерицин	Противомикробные и противогрибковые препараты
Тиазиды	Диуретики
Хлорпропамид, толбутамид	Пероральные гипогликемические средства
Каптоприл, эналаприл	Ингибиторы АПФ
Тиклопидин	Пероральные антикоагулянты
Аймалин	Антиаритмические средства

 Распространенность лекарственных агранулоцитозов приводит к ограничению клинического применения или полному изъятию из клинической практики ЛС. Классическим примером является развитие лекарственного агранулоцитоза при применении метамизола натрия, который в Российской Федерации известен как анальгин и относится к препаратам безрецептурного отпуска. Анальгин был внедрен в клиническую практику в 1921 году и широко применялся в мире как обезболивающее и жаропонижающее средство. Методом спонтанных сообщений в разных странах  было зарегистрировано несколько тысяч случаев развития агранулоцитоза при приеме  менее 10 дней метамизола. Прием анальгина может привести к развитию аллергических реакций, таких как анафилактический шок, синдромы Стивенсона Джонсона и Лайела, интерстициальный «анальгиновый» нефрит, васкулит. Смертность от вышеперечисленных НПР, по некоторым литературным источникам, достигает%, так как лечение большинства НПР, особенно васкулитов, не эффективны из-за деструкции эндотелия сосудов.

Однако, именно агранулоцитозы послужили причиной запрета использования анальгина в клинической практике в Австралии, Норвегии, Новой Зеландии, Малайзия. В США препарат вообще не разрешен к применению в клинической практике. В 1980 году было начато международное фармакоэпидемиологическое исследование по изучению НПР метамизола. Было проанализировано более 22 млн. случаев использования метамизола. Связь развития агранулоцитоза с приемом препарата была четко установлена и составила 1 случай на 20 тысяч человек. По данным агентства фармаконадзора в Швеции, риск развития  агранулоцитоза составляет 1 случай на 1439 человек и в настоящее время этот препарат запрещен к применению более чем в 40 странах мира.

Все противоопухолевые средства вызывают агранулоцитозы токсического генеза.

Развитие иммуногемолитических лекарственных анемий не зависит от возраста пациента, тромбоцитопения чаще развивается у пожилых больных.

Гемолитическая анемия часто встречается у больных с дефицитом глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы, реже при дефиците глутатиона, 6 - фосфоглюконнатдегидрогеназы, гамма - глютамилцистеинсинтетазы. Налидиксовая кислота, фторхинолон, викасол, фенацетин, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты провоцируют гемолитическую анемию у больных с дефицитом ферментов. Лекарственная гемолитическая анемия сопровождается ознобом, лихорадкой, тошнотой, рвотой, обильным потоотделением, болями в животе различной локализации, одышкой, тахикардией. Через короткий промежуток времени развивается желтуха, гемоглобинурия с последующей олигоурией, до анурии, азотемия. Все пациенты подлежат немедленной госпитализации, и проведению неотложных мероприятий - внутривенное введение глюкозы, глюкокортикостероидов, аскорбиновой кислоты и токоферола (витамин Е) восстановлению диуреза и им необходимо постоянное наблюдение за сохранением жизненных функций организма - контроль артериального давления, сердечной деятельности, дыхательной системы и. т.д.

 

 

Таблица 6
ЛС, нарушающие эритропоэз

Гемолитическая анемия	Гипохромная анемия	Апластическая анемия	Мегалобластная анемия
Пенициллины, цефалоспорины, левомицетинтетрациклины, хинидин, ацетилсалициловая кислота, изониазид, бутадион, аминазин, хлорпропамин, дифенин, мефенамовая кислота	Левомицетин, тетрациклины, каптоприл, фуросемид, салицилаты, препараты золота, дифенин, амфотерицин, ацикловир, триметоприм	Бутидион, левомицетин, сульфаниламиды, метамизол, ибупрофен, метотрексат, азатиоприн, циклофосфан	Метотрексат, дифенин, фенобарбитал

 
Нейтропении лекарственного генеза развиваются после короткого латентного периода и вначале проявляются умеренной лейкопенией. Выраженность лейкопении зависит от дозы препарата. При первых проявлениях лейкопении препарат необходимо отменить, за исключением жизненно важных ЛС, и провести консультацию с гематологом. Необходимо учитывать факторы риска: присоединение инфекции, обструкция мочевых и желчных путей, бронхообструктивный синдром, недавно перенесенные операции, иммунодепрессивная терапия, ВИЧ инфекция. Лекарственный генез нейтропении подтверждается (рекомендации международной группы экспертов CIOMS)  морфологическим исследованием костного мозга - наличие регенерирующих клеток на фоне снижения числа клеток гранулоцитарного ряда, нормальная морфологическая картина предшественников клеток, отсутствие инфильтрации гематопоэтическими и экстрагематопоэтическими клетками. Тестами in vitro определяют иммуноаллергические маркеры - наличие в сыворотке антител, которые связываются с аутологическими полиморфноядерными клетками, угнетение роста предшественников гранулоцитов в костном мозге в присутствие сыворотки и препарата.

Лекарственные тромбоцитопении развиваются в результате аллергической реакции или угнетения тромбоцитарного ростка крови. Клиническая картина лекарственных тромбоцитопений  варьирует  от петехиальной сыпи до тяжелых профузных кровотечений. Чаще всего тромбоцитопению вызывают противоопухолевые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриновая кислота, гепарин.

 

Поражения центральной и периферической нервной системы

Нарушения функции центральной и периферической нервной системы вызывают в основном нейротропные и синаптотропные  ЛС, особенно препараты с центральным действием. ЛС влияют на активность нейромедиаторов, синтез, накопление в везикулах пресинаптических окончаний, высвобождение медиатора и поступление его в синаптическую щель и обратный захват в пресинаптическое окончание медиатора или его фрагмента. В пресинаптических окончания кроме ацетилхолина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, находятся активные вещества пептической структуры - нейропептиды (вазоактивный интстинальный пептид, нейропептид Y, холецистокинин, эндорфины ит. д.). Нейропептиды, освобождаясь взаимодействуют с нейромедиаторами и изменяют их активность. Нейротропные ЛС и нейропептиды, вступают во взаимодействие и влияют на активность друг друга. НПР, вызываемые ими клинически проявляются психическими расстройствами, или неврологическими нарушениями.

Таблица 7
Психические расстройства могут проявляться от легких нарушений сна до тяжелых психических состояний.

бессоница	Кофеин, фенамин, этимизол, и другие психостимуляторы, сульпирид, галоперидол, бета-блокаторы, аторвастатин, вальсартан
Повышенная сонливость	Снотворные средства, транквилизаторы, противоэпилиптические средства, нейролептики, адаметионин, аллопуринол, алпразолам, амлодипин, бета-блокаторы, аторвастатин
Повышенная раздражительность, возбудимость	Кофеин, этимизол, противоэпилиптические средства, мидокалм, сульпирид, транквилизаторы, аминофиллин, атенолол
Острый психоз	Глюкокортикостероиды
Нарушение координации движений	Аминогликозиды, амантадин, триметоприм. Алпразолам
Психическая депрессия	Резерпинсодержащие препараты, метилдофа, леводопа, глюкокортикостероиды, аллопуринол, амиодарон, бета-блокаторы, индометацин

 

Неврологические расстройства также протекают разнообразно от экстрапирамидных расстройств (тремор конечностей, ригидность скелетной мускулатуры, нарушения мимики и т. д.) до развития судорожного синдрома.
Длительный прием антикоагулянтов, тромболитиков и цитостатиков может привести к развитию геморрагического инсульта.

Сенсоматорные нейропатии обусловлены прямым токсическим действием ЛС на симметричные нервы конечностей, иногда с вовлечением черепно-мозговых нервов. Возникает ощущение жжения стоп, парастезии. Далее нарастает слабость в конечностях и снижение рефлексов. При продолжении приема ЛС с нейротоксическим действием развиваются трофические нарушения с атрофией мышц.

Таблица 8
Некоторые ЛС с нейротоксическим действием

ЛС	Возможный механизм развития НПР
изониазид	Влияние на обмен пиридоксалфосфата
амиодарон	Сегментарная демиелонизация, за счет нарушения обмена гликопептидов
винкристин	Торможение возбуждения  по аксонам
оральные контрацептивы	Тканевой отек срединного нерва
Инсулин, пеницилламин, препараты золота, стрептокиназа	Двигательные расстройства аллергического генеза
Йодированные препараты гидроксихинолина	Демиелонизация зрительного нерва
хлорпропамид	парастезии
опиаты	Раздражение Н1-гистаминовых и дофаминовых рецепторов рвотного центра

 
Факторами риска развития НПР со стороны нервной системы являются:

1.высокие дозы препаратов

2. одномоментный прием нескольких препаратов

3. пожилой возраст

4. сопутствующая патология со стороны центральной и периферической  нервной систем  

Поражения сердечно - сосудистой системы

ЛС, применяемые для лечения различных заболеваний, способны нарушать сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышать артериальное давление, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией. Клинические проявления кардиотропных НПР более выражены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В литературе описаны случаи аллергического миокардита при применении пенициллина, метилдопы.

Так противоаритмические ЛС Iа и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид - ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол - синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала QT.

Интервал QT: 

Нормальный - 0,43 - 0,45 см\сек

Пограничный - 0,45 - 0,47 см\сек

  Удлиненный - выше 0,47 см\сек

  Удлинение интервала QT на 0,3 - 0,6 см\сек в ответ на прием ЛС должен вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см\сек считается абсолютным риском развития НПР - полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Факторы способствующие удлинению интервала QT:

1.  нарушения электролитного обмена - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия

2.  внутрисердечные нарушения ритма - синдром слабости синусового узла, АВ - блокады

3.  нарушения белкового обмена - безбелковая диета: вегетарианство, голодание

Контроль ЭКГ необходимо проводить при максимальной концентрации ЛС в плазме.

Для профилактики риска развития удлинения интервала QT необходимо:

использовать средние дозы пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы избегать одновременного назначения нескольких препаратов удлиняющих интервал QT контролировать интервал QT в процессе лечения

Таблица 9
ЛС удлиняющие интервал QT

Группы ЛС	ЛС
Противоаритмические Iа и III классов	Прокаинамид, флекаинамид, хинидин, амиодарон, соталол
Блокаторы медленных кальциевых каналов	Исрадипин, никардипин
Ингибиторы АПФ и диуретики	Моэксиприл+гидрохлортиазид
Антагонисты серотониновых рецепторов	Кетансерин
Гиполипидемические	Пробукол
Диуретики	Индапамид
Адреномиметики	Салметерол
Антибиотики	Эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин
Противовирусные	Фоскарнет
Противопротозойные	Петамидин, хинин, галофантрин
Противогрибковые	Интраконазол, кетоконазол, флуконазол
Антидепрессанты	Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, проксетин, сертралин
Антипсихотики	Галоперидол, дроперидол, респеридон, хлопромазин
Средства для наркоза	Галотан, изофлуран, энфлуран
Миорелаксанты <;/td>	Тизанидин
Антигистаминные	Терфыенадин, астемизол
Иммуносупрессанты	Такролимус
Противоопухолевые	Тамоксифен, арсеникума триоксид
Препараты соматостатина	Октреатид
Противомикробные	Ко-тримаксозол

 
Влияние ЛС на вариабельность сердечного ритма

Изменение частоты сердечного ритма под влиянием ЛС принято называть  вариабельностью сердечного ритма (ВСР). ВСР оценивают по результатам 5 минутной записи ЭКГ или суточного мониторинга ЭКГ. Уменьшение ВСР - «жесткий» ритм - повышает риск внезапной кардиальной смерти у больных перенесших инфаркт миокарда, при хронической сердечной недостаточности, бронхолегочными заболеваниями и диабетической полинейропатии. Увеличение ВСР обычно рассматривают как положительный вторичный эффект фармакотерапии. Снижающий риск внезапной смерти.

Таблица 10
ЛС, влияющие на ВСР