государственное образовательноеучреждение высшего профессионального образования
«санкт-петербургская государственная медицинская академия им. и. и. мечникова федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета
государственное образовательноеучреждение высшего профессионального образования
«санкт-петербургская государственная медицинская педиатрическая академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Неблагоприятные побочные реакции
лекарственных средств
(пособие для врачей)
Под редакцией
Санкт-Петербург 2008 г
В пособии содержатся основные понятия, классификации, причины возникновения и методы диагностики неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств. В пособии использована современная терминология и даются сведения о наиболее часто встречающихся повреждениях органов и тканей.
Пособие предназначено для: клинических фармакологов и врачей других специальностей, а также широкого круга медицинских и фармацевтических работников и студентов медицинских вузов.
Авторы: , , .
Рецензенты:
Зав. кафедрой фармакологии ВМА профессор
Зав. кафедрой клинической фармакологии профессор
Рекомендовано к изданию
Ученым Советом ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава 28.04.2008 г.
Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств
Первую классификацию неблагоприятных побочных реакций (НПР) предложил А. Филомафитский в 1836 году. Он выделил три вида лекарственной непереносимости
1. Антипатия - необычное сильное действие лекарственного препарата
2. Гетеропатия - противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости
3. Апатия - необыкновенное явление не приводят в действие возбуждаемость.
Проблема безопасности лекарственной терапии волновала и притягивала внимание многих врачей. В 1937 году развилась лекарственная трагедия, в США погибло 107 человек при использовании жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 году во Франции погибло 100 человек в результате использования сталинона, содержащий свинец, при лечении ожогов. В начале 60-х в Европе разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате которой пострадало более 10 тысяч человек.
На долю НПР, в настоящее время, приходится 5% от всех случаев госпитализации. Существенно увеличивается стоимость лечения, снижается степень доверия к врачу и методу лечения, ухудшается качество жизни, смертность составляет 0,1 - 0,01%%
Определение и классификации
По предложению ВОЗ для описания НПР была предложена унифицированная терминология:
1. Побочные эффекты - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
2. Нежелательные лекарственные реакции - вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
3. Нежелательный случай - любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.
Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия клинической картины, и часто врачи не в состоянии дифференцировать эти реакции от проявлений основного заболевания. НПР клинически проявляются необычно и зачастую сложно предположить связь с приемом лекарственного средства (ЛС).
Либо клиническая картина НПР настолько многообразна и расплывчата, что врач не замечает неблагоприятной реакции. Развившиеся НПР часто маскируют основное заболевание, либо проявляются отсрочено. Зачастую НПР трудно отличить от реакций организма на различные вредные воздействия, так как компенсаторные реакции являются неспецифическими. Необходимо помнить, что и сопутствующая терапия затрудняет диагностику НПР. Наиболее часто НПР развиваются в группах риска - у пациентов, страдающих патологией печени, почек, и пациентов крайних возрастных групп - пожилые больные и дети.
В настоящее время принято несколько классификаций НПР.
Классификация по типу НПР:
Тип А - предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС (например - повышенная кровоточивость при приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и почек, и наличия сопутствующей патологии способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.
Тип В - непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика НПР типа А и типа В
(Rawlins, Thompson 1977, Rawlins, Thomas 1998)
Тип А | Тип В | |
Предсказуемость | Да | Нет |
Дозозависимость | Да | Нет |
Заболеваемость | Высокая | Низкая |
Смертность | Низкая | Высокая |
Меры лечения | Возможно снижение дозы | Отмена препарата |
Тип С - возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС. Возможно развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.
Тип D - отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка отделяющего прием ЛС и развитие опухоли или хромосомных и геномных мутаций.
Классификация по тяжести клинического течения
Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени
Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации
Тяжелые - с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации
Смертельные
По клиническим исходам принято делить НПР на:
Серьезные
Несерьезные
Серьезные НПР влекут за собой: смерть пациента, угрожающее жизни состояния, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации.
Развитие генетических нарушений, дефектов развития, злокачественных и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента. Все остальные состояния относятся к несерьезным НПР.
Частота развития зависит от индивидуальных особенностей пациента, пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания.
Классификация по этиопатогенетическому принципу (, 2004)
1.1. Абсолютное увеличение концентрации ЛС (передозировка ЛС).
1.2. Относительное увеличение концентрации ЛС обусловленное генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики (клеток-мишеней) ЛС.
1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении и фармакодинамики, обусловленное нарушением чувствительности молекул-мишеней
1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные)
2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты
2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты - суперинфекция и дисбактериозы; синдром отмены; лекарственная зависимость
3.1. медиаторный или реагиновый тип
3.2. цитотоксический тип
3.3. иммунокомплексный тип
3.4. гиперчувствительность замедленного типа
По частоте возникновения:
Очень частые - возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС
Частые - развиваются у 1 - 10% больных
Менее частые - развиваются у 0,1 - 1% пациентов
Редкие - развиваются в 0,01 - 0,1% случаев
Очень редкие - развиваются в менее 0,01% случаев.
По степени достоверности:
Достоверная
Вероятная
Возможная
Сомнительная
Таблица 2
Для оценки степени вероятности возникновение связи прием ЛС - развитие НПР можно использовать шкалу Naranjo
да | Нет | ? | |
Описание НПР в литературе | +1 | 0 | 0 |
Развитие НПР после назначения препарата | +2 | -1 | 0 |
После отмены препарата снижение или исчезновение НПР | +1 | 0 | 0 |
Возникновение НПР при повторном назначении | +2 | -1 | 0 |
Наличие других причин, объясняющих развитие НПР | -1 | +2 | 0 |
Развитие реакции при назначении плацебо | -1 | +1 | 0 |
Повышенная концентрация препарата в крови | +1 | 0 | 0 |
Дозозависимый характер НПР | +1 | 0 | 0 |
Ранее перенесенные НПР при назначении ЛС этой группы | +1 | 0 | 0 |
Наличие изменений лабораторных показателей | +1 | 0 | 0 |
При сумме баллов >9 - достоверная связь развития НПР с приемом препарата
вероятная связь
возможная связь
<0 - маловероятно развитие НПР
Механизмы развития НПР
В настоящее время принято выделять четыре стандартных механизма развития НПР
- Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми.
- Фармакокинетический механизм
- Фармакодинамический механизм
- Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.
Для НПР типа А наиболее характерны: фармакокинетический механизм, при котором изменяются абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация ЛС. Факторы, влияющие на степень абсорбции - фармацевтические свойства препарата (наполнители, второстепенные вещества и. т.д.), моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), абсорбционная способность слизистой оболочки ЖКТ и метаболизм при первичном прохождении ЛС через печень. Большинство НПР развиваются в результате изменения степени абсорбции. Распределение ЛС в тканях и органах зависит от скорости регионального кровотока, плазменных и тканевых белков, связывающих часть ЛС.
Сокращение связанной части ЛС с белковой связью более 85% может привести к значительному возрастанию концентрации препарата в крови. Связь ЛС с белками может изменяться при хронической почечной недостаточности (ХПН) (конкурирование эндогенных продуктов обмена с ЛС за связь с альбумином), при печеночной недостаточности (конкурирование билирубина за альбуминовую связь), при исходной гипопротеинемии. Так при ХПН резко возрастает несвязанная часть дифенина, тиопентала натрия, триметоприма, дигоксина, при печеночной недостаточности - диазепама, теофиллина.
Замедление метаболизма приводит к кумуляции ЛС, повышению риска развития НПР. Многие ЛС могут привести к развитию токсических эффектов. Токсические эффекты не всегда связаны с использованием высоких доз препаратов и зависят от внутренних факторов - индивидуальной чувствительности, обусловленной метаболизмом (генетически детерминированы), функциональным состоянием печени и почек. Токсические эффекты наиболее характерны для препаратов с узким терапевтическим индексом. Вторичные эффекты ЛС напрямую не связаны со свойствами препарата, а обусловлены последствиями фармакологического действия. Классические примеры вторичного эффекта - развитие дисбактериоза и суперинфекции при проведении антибактериальной терапии; глюкокортикостероиды, угнетая иммунитет, предрасполагают к развитию инфекционных заболеваний.
Для НПР типа В наиболее характерны реакции иммуноаллергического генеза. Они могут возникать при использовании любого пути введения препарата (парентеральный, энтеральный, местный). Считается, что реакции типа В составляют около 25% от числа всех регистрируемых НПР. В основе патогенеза таких реакций лежит сенсибилизация организма после контакта с лекарственным препаратом. Препараты с высокой молекулярной массой (белки, пептидные гормоны) наиболее чаще вызывают НПР данного типа. ЛС с низким молекулярным весом приобретают антигенные свойства только после связывания с белками. Реже причиной развития аллергических реакций могут быть лекарственные метаболиты. Генетически детерминированные реакции типа В обусловлены дефицитом или нарушениями функции ферментативных систем. Механизм таких реакций до конца не изучен.
Для НПР типа С характерна невозможность определения временного интервала между началом лечения и развитием НПР. Реакции, развившиеся в результате отложения ЛС в тканях и прогрессирующие после отмены препарата, также относятся к реакциям типа С, и как правило носят необратимый характер. Например, отложение фенотиазина, хлорохина в сетчатке глаза, вызывает развитие ретинопатии.
Для НПР типа D характерно воздействие тератогенных веществ на всех этапах органогенеза. Применение тератогенных веществ на ранних сроках беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки является причиной врожденных аномалий.
Все ЛС изучаются на тератогенность и канцерогенность в эксперименте на животных, что не всегда позволяет достоверно оценить риск возникновения канцерогенеза и тератогенности у человека.
Факторы риска развития НПР
Факторы, предрасполагающие к развитию НПР, зависят как от фармакологических свойств ЛС, так и от характеристик пациента.
Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР:
- назначение ЛС в высоких дозах
- дозирование препарата без учета индивидуальных особенностей больного
- длительное лечение
- перенесенные ранее НПР
- возрастные группы (детство, и пожилой и старческий возраст)
У больных пожилого и старческого возраста, а также новорожденных, возможно увеличение фармакокинетических параметров ЛС вследствие неполноценности обменных процессов. Следовательно, у пациентов в этих крайних возрастных группах повышается риск развития НПР. Так за счет возрастного снижения печеночного кровотока и массы печени замедляется метаболизм и изменяется биотрансформация ЛС, повышается риск развития НПР типа А. Необходимо более осторожно дозировать препараты, особенно снотворные, диуретики, НПВС, антигипертензивные, психотропные препараты и сердечные гликозиды. Необходимо помнить, что у пожилых пациентов сопутствующая хроническая патология и широкий диапазон жалоб часто затрудняет распознавание развившейся НПР.
-пол
У женщин НПР развиваются гораздо чаще, чем у мужчин. Женщины более подвержены к развитию гистаминных реакций при назначении миорелаксантов, гастропатии и удлинения интервала QT.
-наследственность
Индивидуальные различия в метаболизме ЛС детерминированы генетически. Принято выделять три генетических варианта скорости метаболизма ЛС - медленный, обычный и быстрый. Медленный метаболизм (полиморфизм генов ферментов, участвующих в I и II фазах метаболизма ЛС) может привести к повышению концентрации препарата в плазме и развитию НПР.
-полипрагмазия
Риск развития НПР значительно возрастает при назначении нескольких препаратов. Это обусловлено фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием ЛС между собой, а также прямым фармакологическим действием каждого препарата в отдельности. По данным исследований одновременный прием 4 - 5 ЛС приводит к развитию взаимодействия в 4,5% случаев. Количество случаев значительно возрастает при назначении 20 ЛС и достигает значения 40%.
-наличие сопутствующей патологии.
Ряд заболеваний могут изменять тканевую чувствительность. Некоторые примеры приведены в таблице 3.
Таблица 3
Тканевая чувствительность
Заболевание | НПР | ЛС |
ХСН | Усиление задержки жидкости | Кортикостероиды, индометацин, фенилбутазон, пропранолол |
Дыхательная недостаточность | Угнетение дыхания, кома | Снотворные, седативные, наркотические анальгетики |
Бронхиальная астма | Бронхоспазм | Бета-адреноблокаторы, аспирин |
Инфекционный мононуклеоз | Возрастание частоты увеличения сыпи | ампициллин |
Простатит и аденома простаты | Острая задержка мочи | Диуретики, трициклические антидепресанты |
Заболевания печени | Угнетение гемопоэза, геморрагии | Хлорамфеникол, антикоагулянты |
Гипотиреоз | Увеличение чувствительности за счет замедления элиминации | Сердечные гликозиды |
Необходимо помнить, что использование дешевых дженериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, также может повышать риск развития НПР.
По распространенности НПР подразделяют на органоспецифичные и системные\полиорганные.
- Полиорганные НПР включают анафилактические и анафилактоидные реакции, сывороточноподобные синдромы, лекарственную лихорадку, синдром Стивенсона Джонсона, Лайелла, аллергические реакции, экссудативную эритему.
- Органоспецифичные НПР подразделяются по локализации поврежденных органов:
Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система
Печень
Центральная нервная система
Кожа
Костно-мышечная система
Кроветворение
Мочевыделительная система
Органы дыхания
Эндокринная система
Профилактика НПР
Для снижения риска развития НПР необходимо учитывать: групповую принадлежность ЛС по фармакологическому действию, возраст, пол и антропологические характеристики больного. Необходимо оценить функциональное состояние органов и систем пациента, определяющих фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, наличие сопутствующей патологии, характер образа жизни пациента (элиминация ЛС повышается при интенсивной физической нагрузке), питание (снижение биотрансформации ЛС у вегетарианцев), вредные привычки.
Диагностика НПР
Методы диагностики:
1. Лекарственный анамнез.
Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и других медикаментозных средств, с включением биологически активных добавок (БАДов) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС.
2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема.
Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частота развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата.
3. Лабораторное исследование
Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2-3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие IgЕ антител. Осторожно надо относится к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических IgЕ антител, либо о неспецифичности реагента.
При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек - анализ мочи, биохимический анализ крови и т. д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов - антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.
4. Инструментальное исследование
В зависимости от клинического проявления НПР, проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т. д.)
5. Клиническое состояние больного в динамике
Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного
Лечение НПР
Лечебная тактика НПР всегда начинается с отмены препарата, в случае, когда отменить препарат невозможно, снижают дозу препарата. Проводят симптоматическую терапию и десенсибилизацию.
Методы регистрации НПР
Основным методом сбора информации является метод спонтанных сообщений.
Согласно этому методу медицинские работники разных специальностей добровольно или в соответствии с законодательными требованиями информируют соответствующие контрольно-разрешительные органы здравоохранения о выявляемых НПР. На базе поступивших данных строятся предположения, которые далее уточняются в специальных исследованиях. Метод спонтанных сообщений особенно эффективен для выявления НПР типа А и В.
Вот некоторые примеры НПР, выявленные методом спонтанных сообщений:
- Бета-блокаторы - диплопия
- Циннаризин - экстрапирамидные расстройства
- Эналаприл - ангионевротический отек
- Фенилбутазон - агранулоцитоз
- Астемизол - аритмии
К сожалению метод спонтанных сообщений не позволяет выявить отсроченные НПР и истинную частоту возникновения нежелательных реакций.
Согласно требованию службы фармаконадзора необходимо сообщать
1. обо всех эффектах новых препаратов (в течение 5 лет после их регистрации)
2. о неизвестных и неожиданных эффектах «старых препаратов»
3. о серьезных НПР на все препараты (летальные случаи, угроза жизни, инвалидизация, потеря трудоспособности, госпитализация, врожденные аномалии, новообразования)
4. о результате наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что вызывает НПР (например, при повторном назначении ЛС возникает та же НПР)
5. об опыте и результатах научных исследований препаратов, при которых выявляются НПР
6. о неожиданных терапевтических эффектах, ранее неизвестных
Мониторинг взаимосвязи «НПР - лекарство» с помощью учета выписанных рецептов основан на учете назначений препарата по числу выписанных рецептов. Он наиболее широко используется при изучении новых препаратов, поступивших в широкую продажу после регистрации. При этом методе в течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают препарат, выбранный для изучения. Этот метод отличается от клинических исследований четвертой фазы отсутствием формального протокола с критериями включения и исключения. Существенным недостатком этого метода является необходимость наличия в стране централизованной системы регистрации всех выписываемых рецептов.
Метод «случай - контроль». Подбираются две группы больных с целью оценки влияния препарата и других факторов на состояние больного: одна группа с конкретным заболеванием или конкретной НПР, другая группа - контрольная. Этот метод применяется для выявления кумулятивных эффектов в результате длительного приема ЛС. Метод достаточно недорогой, позволяет выявить редкие, серьезные нежелательные реакции, эффекты ЛС с длительным латентным периодом и относительный риск применения ЛС. Однако, использование этого метода ограничено существенными недостатками, такими как: трудный набор пациентов, затрудненная оценка взаимосвязи ЛС и НПР, сложность выявления частоты возникновения НПР
Интенсивное мониторирование НПР в условиях стационара основано на получении всеобъемлющей информации - демографической, социальной, медицинской, причины госпитализации о пациентов стационара (либо нескольких стационаров) Под контролем находятся все больные, учитываются все назначаемые ЛС и все подозреваемые НПР. Именно использование этого метода в разных странах позволило предположить, что частота развившихся НПР значительно выше, чем предполагалось. Этот метод позволяет определить частоту НПР, так как известны составляющие для ее определения, позволяет выявить взаимодействие препаратов. Однако, этот метод трудоемкий и дорогостоящий и охватывает незначительное количество пациентов.
Метод, основанный на учете всех медицинских записей о пациенте позволяет учитывать медицинские записи на протяжении всей жизни больного из разных источников (родильный дом, вакцинация, поликлиника, стационар, регистрация смерти). Ведется полный учет назначаемых препаратов, показаний к назначению, сопутствующих заболеваний, исходов терапии. К сожалению, этот метод не позволяет достоверно оценить связь НПР и приемом ЛС.
Мета-анализ суммирует и анализирует результаты опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях. Такой методический подход повышает статистическую значимость полученных результатов, позволяет выявить причины вариабельности результатов исследований. Однако, достоверность данных зависит от уровня организации проведения мета-анализа.
Рекомендованные методы для выявления различных НПР
НПР типа А - КИ III и IV фазы, метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, данные доклинических исследований.
НПР типа В - метод спонтанных сообщений, мониторинг выписываемых рецептов, интенсивное мониторирование в условиях стационара, исследования «случай - контроль», данные заболеваемости, метод, основанный на учете записей о больном.
НПР типа С - исследования «случай - контроль», мониторинг выписываемых рецептов, метод, основанный на учете записей о больном.
НПР типа D - исследование «случай - контроль», метод, основанный на учете записей о больном.
Лекарственные поражения органов и систем
Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции клинически протекают подобно аллергическим реакциям, но механизм развития отличается отсутствием иммунологической стадии.
Факторы риска развития псевдоаллергических реакций
1. Употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналогов - бананы, виноград, клубника, морепродукты, орехи, томаты, рыба, яйца
2. Нарушение инактивации гистамина при заболеваниях печени, исходной гипоальбунемии, приеме ЛС при лечении сопутствующей патологии (НВПС, лейкотриены)
3. Гистаминлиберация. Состояние характеризуется высвобождением гистамина из базофилов и тучных клеток, которое может провоцироваться употреблением в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналоги, а также при использовании витаминных препаратов, полисахаридов, рентгенконтрастных средствами, йодосодержащими перапаратами
4. Непосредственное действие ЛС на мишень.
Поражения печени
Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с воздействием вещества на клеточные мембраны гепатоцитов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность перекисного окисления липидов мембран, в результате возникает массивная гибель клеток печени. В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускоряется дистрофия гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В ряде случаев возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета.
Клинические проявления гепатотоксического эффекта многообразны: острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин), не алкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), вено-окклюзивный синдром (циклофосфамид).
Острый гепатит - серьезная НПР, проявляется системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжелых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.
Хронический гепатит - боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа.
Холестаз - желтуха, повышение щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтранспептидазы, кожный зуд. Серьезная НПР с медленным, в течение нескольких месяцев, регрессом после отмены препарата, иногда приводит к циррозу печени.
Предсказуемые гепатотоксические реакции возникают чаще, чем непредсказуемые. Большинство непредсказуемых НПР протекают как реакции гиперчувствительности или идиосинкразии.
При диагностике гепатоксических реакций необходимо точно установить время развития НПР и промежуток между началом терапии и появлением первых клинических симптомов гепатотоксической реакции. Если латентный период занимает несколько дней, то это подтверждает прямое токсическое действие препарата или его метаболита на печень (например, гепатоксичность парацетамола).
Непредсказуемые НПР возникают, как правило, в течение 1 до 8 недель от начала терапии. Клинически сопровождается эозинофилией, кожным зудом, сыпью. При повторном назначении препарата характерно более быстрое развитие симптоматики.
К отсроченным (до 1 года) относят гепатотоксические реакции без признаков гиперчувствительности, с разнообразной клиникой на повторное введение препарата.
Гораздо чаще поражения печени носят бессимптомный характер с транзиторным повышением аминотрансфераз.
Для снижения риска развития гепатотоксических реакций, при назначении ЛС необходимо учитывать возраст пациента, злоупотребление алкоголя, вирусный гепатит в анамнезе, женский пол, медленные метаболизаторы, сочетанное назначение гепатотоксических препаратов.
Диагностика гепатотоксических реакций
Диагностика основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке:
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
