«Последствия тяжелой закрытой черепно-мозговой травмы и оценка эффективности их лечения ноотропными препаратами у подростков» (стр. 1 )

На правах рукописи

«ПОСЛЕДСТВИЯ ТЯЖЕЛОЙ ЗАКРЫТОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИХ ЛЕЧЕНИЯ НООТРОПНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ У ПОДРОСТКОВ»

14.00.13 – нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

доктор медицинских наук, профессор

Российская медицинская академия последипломного образования

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Ведущее учреждение:

Федеральное государственное учреждение Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Росздрава

Защита диссертации состоится «19» мая 2008 года, в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Москва, ул. Островитянова,.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

( Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан «10» апреля 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

кандидат медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1. Актуальность проблемы. Последствия перенесенной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у подростков представляют серьезную медико-социальную проблему. Это определяется наиболее высокой частотой ЧМТ в данной возрастной группе и значительной долей случаев тяжелой ЧМТ (, , и соавт., 1998; Теаsdale T. W. и Engberg A. W., 1998; Langlois J. A. и соавт., 2006).

Изучению последствий ЧМТ у пациентов взрослого и детского возраста посвящены исследования как отечественных, так и зарубежных авторов ( и соавт., 1998; , 2001; , , 2002; Broman S. H. и Michel M. E., 1995; Levin H. S. и соавт., 1995; Anderson V. et al., 2001, 2006). Выраженность психоневрологических нарушений в отдаленном периоде ЧМТ в первую очередь определяется степенью ее тяжести в остром периоде (, 1984; и соавт., 1994). Между тем, особенности клинического течения отдаленного периода ЧМТ, в том числе тяжелой, остаются малоизученными у подростков.

Особенности клинического течения и исходов ЧМТ у подростков связаны с анатомо-физиологическими особенностями пубертатного периода, характеризующегося глубокой перестройкой как эндокринной, так и центральной нервной системы (ЦНС). Клиническое улучшение в состоянии пациентов, перенесших тяжелую ЧМТ, не всегда означает завершение в течении патологических процессов в головном мозге, начавшихся в остром периоде. Это определяет необходимость совершенствования подходов к своевременной диагностике и лечению последствий ЧМТ в подростковом возрасте. В настоящей работе особое внимание уделено нарушениям когнитивных функций у подростков, перенесших закрытую ЧМТ средней и тяжелой степеней, так как именно эти последствия ЧМТ оказывают долговременное неблагоприятное влияние на интегративную деятельность головного мозга, вызывая глубокие нарушения школьной и социальной адаптации (Middleton J. A., 2001, 2002).

Диагностика, лечение, реабилитация и социальная адаптация подростков, перенесших ЧМТ, требуют значительных экономических затрат ( и соавт., 1998). В связи с этим исключительно актуальным является совершенствование методов своевременной диагностики последствий ЧМТ и их лечения у подростков.

В ряде публикаций приводятся указания на целесообразность применения препаратов ноотропного ряда для медикаментозной коррекции последствий ЧМТ (Gualtieri С. Т., 1988; Windisch M. и соавт., 1998; , , 2002, , 2003; и соавт., 2006). Однако остаются недостаточно разработанными принципы проведения фармакотерапии ноотропными препаратами при нарушениях когнитивных функций у подростков в отдаленном периоде ЧМТ; в данной возрастной группе не проводилось исследований терапевтической эффективности ноотропов в клинически однородных группах больных со сравнением результатов обследования контрольных испытуемых.

1.2. Цель исследования: изучить последствия закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков с применением комплекса клинико-неврологических, психологических и нейрофизиологических методов, анализ их динамики на фоне лечения ноотропными препаратами.

1.3. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать основные нарушения, определяющие клиническую картину последствий закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков.

2. Оценить показатели моторики, внимания и памяти у подростков с последствиями закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней по сравнению со здоровыми сверстниками.

3. Изучить особенности ЭЭГ у подростков в отдаленном периоде закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней.

4. Оценить эффективность лечения последствий ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков препаратами ноотропного ряда.

5. Исследовать динамику показателей ЭЭГ и когнитивных слуховых вызванных потенциалов на фоне терапии препаратами ноотропного ряда.

1.4. Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное неврологическое, психологическое и нейрофизиологическое обследование подростков в отдаленном периоде закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней, что позволило получить новые данные о его клинической картине в подростковом возрасте.

Установлены особенности клинических проявлений последствий ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков. Ведущими в клинической картине последствий ЧМТ у пациентов этого возраста являются когнитивные и поведенческие расстройства, приводящие к нарушениям школьной и социальной адаптации. В неврологическом статусе наиболее характерными являются координаторные расстройства в виде элементов статико-локомоторной и динамической атаксии, снижения скорости выполнения движений, при этом подтверждены статистически достоверные отличия показателей состояния двигательной сферы от таковых у здоровых сверстников.

Обнаружены когнитивные расстройства в виде нарушений слухоречевой, зрительной и кинестетической памяти, поддерживаемого и распределенного внимания, снижения скорости когнитивных операций; подтверждены статистически достоверные различия со здоровыми сверстниками по показателям памяти и внимания. При проведении ЭЭГ у 48 % подростков, перенесших закрытую ЧМТ средней и тяжелой степеней, выявлены умеренно выраженные признаки сниженного функционального состояния ЦНС по резидуально-органическому типу. У 32 % пациентов в картине ЭЭГ на первый план выходили признаки дефицита тормозных систем головного мозга и корково-стволовой ирритации.

Результаты комплекса исследований, проведенных в динамике на фоне лечения препаратами ноотропного ряда, подтверждают высокий уровень пластичности и компенсаторных возможностей ЦНС у подростков. У большинства пациентов терапия последствий ЧМТ ноотропными препаратами приводила к заметному улучшению функционального состояния ЦНС, проявлявшемуся как в улучшении клинических и психометрических показателей, так и в положительной динамике нейрофизиологических параметров – количественных данных ЭЭГ и значениях волны Р300 когнитивных слуховых вызванных потенциалов. Установлена диагностическая информативность исследования когнитивных слуховых вызванных потенциалов у подростков в отдаленном периоде среднетяжелой и тяжелой закрытой ЧМТ.

1.5. Практическая значимость.

Разработана комплексная программа обследования подростков в отдаленном периоде ЧМТ, включающая методы качественной и количественной оценки характерных нарушений, которая может применяться для выявления, оценки степени выраженности жалоб, когнитивных и двигательных расстройств, а также динамического наблюдения за пациентами и контроля эффективности проводимого лечения.

Обосновано применение препаратов ноотропного ряда (церебролизин, пирацетам, Магне-В6) в лечении последствий ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков. Применение препаратов ноотропного ряда способствует улучшению бытовой, школьной и социальной адаптации подростков в отдаленном периоде ЧМТ. В неврологическом статусе наблюдается уменьшение выраженности нарушений в координаторной сфере, при психологическом исследовании – улучшение показателей памяти, внимания, управляющих функций, что сопровождается положительной динамикой картины ЭЭГ. Особенности терапевтического действия различных ноотропных препаратов могут использоваться для оптимизации их назначения, индивидуального подбора терапии с учетом исходных клинических проявлений.

Показано, что нейрофизиологический контроль функционального состояния ЦНС методами количественной ЭЭГ может применяться для объективной оценки результатов терапии последствий ЧМТ и индивидуальной оптимизации лечения.

1.6. Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, психоневрологического диспансера № 11 Управления здравоохранения Юго-Восточного округа г. Москвы, Морозовской детской городской клинической больницы.

1.7. Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. Материалы диссертации отражены в докладах на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Структурно-функциональные, нейрохимические и иммунохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга» (Москва, 2007), российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» (Москва, 2007). Работа обсуждена и апробирована на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и психоневрологического отделения Российской детской клинической больницы.

1.8. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав с описанием результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указаисточников, в том числе 68 – отечественной и 45 – зарубежной литературы).

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1. Общая характеристика клинической группы. В изучаемую группу вошли 104 пациента (58 юношей и 46 девушек) в возрасте от 12 до 19 лет, обратившихся в сроки от 6 месяцев до 5 лет после перенесенной закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней с жалобами на неврологические нарушения, развившиеся как последствия ЧМТ (табл. 1). В остром периоде ЧМТ все подростки находились в стационаре, где на основании проведенного обследования был установлен диагноз закрытой ЧМТ средней или тяжелой степеней. Диагностика формы ЧМТ осуществлялась на основании критериев классификации МКБ-10. В исследование включались только пациенты с достоверными сведениями о перенесенной ЧМТ (при наличии полной медицинской документации), у которых имелись выписки из историй болезни, содержащие подробные сведения об остром периоде ЧМТ. Степень тяжести ЧМТ в остром периоде оценивалась по шкале ком Глазго (ШКГ) (Jennett B., Teasdale G., 1981; Yorkston K. M. et al, 1997) и шкале, разработанной в НИИ нейрохирургии им. ( и соавт., 1998).

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов по возрасту и полу.

пол	Число пациентов	Возраст
12-15 лет	16-19 лет
Юноши	58	41	17
Девушки	46	25	21
Всего	104	66	38

Клиническая картина ЧМТ в остром периоде соответствовала ушибам головного мозга или диффузному аксональному повреждению (табл. 2). Среди пациентов с ушибом головного мозга средней тяжести сопутствующие субарахноидальные кровоизлияния диагностированы у%), субдуральные гематомы – у 2 (3 %), эпидуральные гематомы – у 6 (8 %) из 73. Среди подростков с ушибом головного мозга тяжелой степени сопутствующие субарахноидальные кровоизлияния отмечались у 4 (15 %), субдуральные гематомы – у 6 (23 %), эпидуральные гематомы – у 3 (12 %) из 26. Среди обследованных подростков преобладали юноши; соотношение числа ЧМТ у пациентов мужского и женского пола составило 1,2 : 1.

Таблица 2. Клинические формы закрытой ЧМТ в остром периоде травмы.

Клинические формы закрытой ЧМТ	Число юношей	Число девушек	Всего пациентов
Ушиб головного мозга средней тяжести	36	37	73
Ушиб головного мозга тяжелой степени	19	7	26
Диффузное аксональное повреждение	3	2	5
Всего	58	46	104

Пациенты, включенные в обследованную группу, не состояли на учете у невролога до перенесенной ЧМТ, но периодически осматривались им. Подростки с перинатальной патологией, задержками моторного и психического развития в анамнезе, а также с хронической соматической патологией и перенесшие неврологические заболевания не включались в изучавшуюся группу.

2.2. Методы исследования. Подростки, перенесшие ЧМТ, проходили комплексное неврологическое, нейрофизиологическое и психологическое обследование, включавшее: анкетирование родителей и пациентов с помощью структурированных опросников (Achenbach T. M., 1991; , 2005) для выявления жалоб, трудностей обучения, проблем поведения, общий осмотр, исследование неврологического статуса, психологическое тестирование, нейрофизиологическое исследование (ЭЭГ и анализ когнитивных длиннолатентных слуховых вызванных потенциалов.

Неврологический осмотр проводился по общепринятой схеме (, 2004, , 1984). Для детальной оценки нарушений со стороны моторики и координаторной сферы применялась методика M. B. Denckla (1985). По показаниям назначались компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга.

Психологическое исследование включало комплекс методик, направленных на оценку состояния памяти (слухоречевой, зрительной и кинестетической), поддерживаемого и распределенного внимания. Исследование памяти осуществлялось с помощью методики «Диакор» , (1994). Для оценки поддерживаемого внимания применялась корректурная проба в модификации Бурдона-Вос, распределенного внимания – тест Дж. Струпа.

Исследования моторики и координаторной сферы, памяти и внимания проводились также в контрольных группах здоровых подростков, в которые отбирались юноши и девушки 12-19 лет без трудностей в обучении и поведении, соматической патологии и неврологических нарушений. На основании полученных данных осуществлялась сравнительная оценка показателей моторики, внимания и памяти у подростков с последствиями закрытой ЧМТ средней и тяжелой степени и их здоровых сверстников. Данные о числе испытуемых контрольных групп приводятся в соответствующих разделах.

2.3. Оценка эффективности препаратов ноотропного ряда в лечении последствий закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков.

Эффективность препаратов ноотропного ряда (церебролизин, пирацетам, Магне-В6) в лечении последствий ЧМТ средней и тяжелой степеней у подростков изучена в ходе открытого контролируемого исследования. При отборе пациентов применялись следующие критерии: возраст 12-19 лет; давность ЧМТ от 6 месяцев до 5 лет; диагноз закрытой ЧМТ средней или тяжелой степени в остром периоде травмы; благоприятный пре - и перинатальный фон; отсутствие соматической патологии; при посттравматической эпилепсии – отсутствие приступов в течение минимум 6 месяцев на фоне приема антиконвульсантов. Критериями исключения были: наличие значимой сопутствующей соматической патологии, эпилептических приступов за последние 6 месяцев; прием в течение 3 месяцев, предшествовавших исследованию, ноотропных, седативных, десенсибилизирующих препаратов; отказ пациента или его родителей от участия в исследовании. Пациенты были разделены на четыре группы. В трех группах в дополнение к симптоматической терапии подростки в течение 30 дней получали один из ноотропных препаратов.

Пациентам 1-й группы (30 человек) назначался церебролизин (EBEWE, Австрия) в дозе 0,1 мл/кг массы тела (суточная доза 3,0-7,0 мл в сутки) внутримышечно ежедневно в первой половине дня. 21 пациенту церебролизин назначался в качестве монотерапии, 9 – в сочетании с другими препаратами (1 – одновременно с противоэпилептической терапией топамаксом, 8 – дегидратационной терапией диакарбом).

Во 2-й группе (20 человек) проводилась терапия пирацетамом (Ноотропил – UCB, Бельгия) в дозе 50 мг/кг массы тела (суточная доза мг), разделенной на 2 приема внутрь. 17 пациентам пирацетам назначался как монотерапия, 3 – в сочетании с диакарбом.

3-й группе пациентов (26 человек) назначался Магне-В6 (Sanofi-Synthelabo, Франция) в дозе 10 мл в сутки (содержащей 936 мг магния пидолята, 186 мг магния лактата и 10 мг пиридоксина гидрохлорида), разделенной на 2 приема внутрь. 19 пациентам Магне-В6 назначался как монотерапия, 7 – в сочетании с диакарбом.

В 4-й (контрольной) группе 28 человек в период исследования лечения не принимали, 2 человека получали в качестве симптоматической терапии диакарб. Распределение больных в этих четырех группах по полу, возрасту, степени тяжести ЧМТ в остром периоде, а также по давности перенесенной ЧМТ было близким.

Первое обследование проводилось непосредственно перед началом лечения (день 0), второе – через 30 дней, в день окончания лечения (или наблюдения – в контрольной группе). Эффективность проводимой терапии оценивалась одновременно как с качественной, так и с количественной стороны, с использованием специальных методик. Оценка результатов лечения производилась индивидуально для каждого больного, за критерии положительного эффекта принимались:

1. Основные показатели: регресс жалоб и симптомов нервно-психических нарушений, подтверждавшийся улучшением (снижением) на 25 % и более интегральных оценок по результатам анкетирования родителей [опросники T. M.Achenbach (1991) и (2005)] и пациентов [опросник T. M.Achenbach (1991)];

2. Дополнительные показатели:

(а) положительная динамика в неврологическом статусе со значимым улучшением оценок по результатам исследования моторики и координаторной сферы по методике M. B.Denckla (1985);

(б) положительная динамика показателей управляющих функций, памяти и внимания по данным психологического тестирования.

При статистической обработке результатов исследования использовались непараметрические методы, в частности тест Т Вилкоксона для зависимых выборок и тест U Манна-Уитни для независимых выборок. Расчеты проводились с помощью компьютерной программы для статистической обработки данных медицинских, психологических и биологических исследований SPSS, версия 12.0 для Windows, стандартная версия (LEAD Technologies, Inc., США, 2003).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Результаты неврологического обследования. По частоте встречаемости причин все случаи ЧМТ распределились следующим образом: дорожно-транспортные травмы – 56 % случаев, бытовые травмы – 38 % случаев, травмы в результате жестокого обращения – 3 % случаев, спортивные травмы – 2 % случаев, школьный травматизм – 1 % случаев. Летом подростки чаще получали травмы, чем в другие времена года. Частота случаев дорожно-транспортного травматизма была высокой также и в весенние месяцы.

Жалобы на самочувствие предъявляли все пациенты (таблица 3). С высокой частотой отмечались церебрастенические явления (94 % случаев), трудности школьного обучения (93 %), нарушения сна (84 %), головные боли (82 %), снижение концентрации внимания (96 %) и ухудшение памяти (78 %), моторная неловкость (63 %), двигательная расторможенность (29 %), раздражительность (38 %), речевые нарушения (40 %).

Таблица 3. Основные жалобы у подростков в отдаленном периоде закрытой ЧМТ.

Основные жалобы	Число пациентов с жалобами	% пациентов
Снижение концентрации внимания	101	96
Повышенная утомляемость	99	94
Головная боль	86	82
Головокружение несистемное	32	31
Головокружение системное	2	2
Нарушения сна	88	84
Моторная неловкость	65	63
Двигательная расторможенность	30	29
Трудности в школьном обучении	98	93
Снижение памяти	82	78
Нарушение речи	42	40
Повышенный аппетит	19	18
Пониженный аппетит	15	14
Колебания настроения	48	46
Раздражительность	39	38
Гневливость	16	15
Трудности взаимоотношений с окружающими	13	12
Приступы обморочные	4	4
Приступы эпилептические	1	1
Учащенное мочеиспускание	6	6
Ночное недержание мочи	2	2

Особое внимание во время обследования было уделено пациентам с приступами, сопровождавшимися потерей сознания. При этом диагноз посттравматической эпилепсии был подтвержден только у одного пациента. У 4 подростков отмечались редкие обморочные состояния.