Разработка неинъекционных лекарственных форм препарата тимодепрессин (стр. 2 )

Стабильность исследуемых составов была изучена в процессе хранения в течение двух лет при рекомендованных условиях хранения (сухое темное место, при температуре 4±2°С) и методом ускоренного старения при температуре 24±0,5°С в течение 276 суток, что соответствует 3 годам хранения при рекомендованных условиях.

Контроль показателей качества проводили через каждые 46 суток, что соответствовало 6 мес. хранения при рекомендуемой температуре 4±2°С. В процессе хранения образцы тимодепрессина контролировались по показателям предусмотренным проектами нормативных документов: подлинность, прозрачность, цветность, рН, однородность массы дозы, процент выхода содержимого упаковки, количество доз в упаковке, количественное содержание тимодепрессина и используемых консервантов, содержание посторонних примесей, а также микробиологическая чистота.

Образцы спрея тимодепрессина приобрели в процессе «естественного» и ускоренного хранения незначительное количество примесей (от 0,3% до 1,2%), показав хорошую стабильность (табл. 2). Также было отмечено, незначительное снижение количественного содержания тимодепрессина (в пределах 3,2% от исходного) во всех составах при двух режимах хранения.

Изменение содержания посторонних примесей в течение моделируемого срока годности препарата во всех образцах спрея укладывается в допустимые пределы (не более 3%) согласно ВФС 2-00 на интраназальный раствор тимодепрессина. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Результаты изучения стабильности спреев тимодепрессина методом ВЭЖХ при +24 °C

Состав №	Содержание тимодепрессина, мг
0 мес.	6 мес.	12 мес.	18 мес.	24 мес.	30 мес.	36 мес.
1	2,582	2,575	2,564	2,560	2,549	2,528	2,511
2	2,650	2,660	2,645	2,640	2,620	2,618	2,606
3	2,456	2,445	2,422	2,418	2,404	2,397	2,396
4	2,521	2,512	2,509	2,489	2,475	2,462	2,447
5	2,658	2,641	2,622	2,620	2,596	2,590	2,573
6	2,493	2,488	2,480	2,456	2,441	2,421	2,420
7	2,543	2,538	2,516	2,500	2,489	2,474	2,464
	Посторонние примеси, %
1	0,413	0,502	0,602	0,702	0,901	1,100	1,206
2	0,239	0,300	0,405	0,504	0,601	0,810	1,002
3	1,644	1,802	1,910	2,001	2,206	2,402	2,506
4	1,487	1,606	1,708	1,801	2,010	2,203	2,401
5	1,774	1,904	2,002	2,108	2,308	2,509	2,708
6	2,214	2,310	2,405	2,508	2,703	2,808	3,005
7	2,080	2,205	2,306	2,410	2,506	2,707	2,905

Коэффициент корреляция между содержанием тимодепрессина в образцах спреев при ускоренном хранении и при хранении в рекомендованных условиях составил от 0,9625 (для состава 2) до 0,9015 (для состава 7).

В ходе эксперимента было установлено, что существенного изменения содержания консервантов в препаратах не происходит, что свидетельствует о химической индифирентности их к препарату и хорошей антибактериальной активности.

Следует отметить также, незначительное (не более 0,5 единиц) увеличение значения рH в процессе хранения в составах без буферного раствора, что можно объяснить гидролитическими явлениями стекла. Несмотря на это, данный вид упаковки обеспечивает стабильность раствора в течение всего срока эксперимента. Однако, при использовании флаконов с щелочным стеклом не исключается возможность использования буферных растворов в составах с бензалкония хлоридом.

При определении микробиологической чистоты все образцы, содержащие консерванты, сохранили стерильность к концу срока ускоренного хранения. В образцах спрея без консервантов наблюдался рост КОЕ бактерий и грибов - более 100.

В процессе изучения и разработки технологии изготовления спрея с тимодепрессином (рис. 1) было установлено, что при одинаково высокой бактериостатической активности комбинаций нипагина с нипазолом и бензалкония хлорида лучшие технологические свойства последнего определяют его предпочтительное применение в качестве консерванта для спрея тимодепрессина, возможный срок хранения которого может составлять не менее 3-х лет при комнатной температуре (24 °C).

 

Рис. 1. Технологическая схема изготовления спрея тимодепрессина с консервантом бензалкония хлоридом (состав 2)

Разработка таблетированных лекарственных форм тимодепрессина.

Необходимость разработки таблетированных лекарственных форм обусловлена их широкой распространенностью и рядом преимуществ, существенных для лекарственных веществ пептидной природы, таких как удобство использования и стабильность.

В ходе исследования были изучены составы и свойства различных наполнителей, подобраны условия таблетирования. Установлено, что наиболее предпочтительным для тимодепрессина является таблетирование методом прямого прессования. В качестве наполнителей были использованы два типа веществ: крахмал (Windmill) и несколько типов гранулированной лактозы (DMV International и BASF Aktiengesellschaft). В качестве скользящего вспомогательного вещества было предложено использовать кальция стеарат. Были получены таблетки следующих составов:

Состав 1 (г). Тимодепрессин 0,001 Кальция стеарат 0,0025 Крахмал до 0,25		Состав 2 (г). Тимодепрессин 0,001 Кальция стеарат 0,0025 Лактоза до 0,25
Составы 3-7 (г). Тимодепрессин 0,001 Кальция стеарат 0,0025 Фарматоза DCL (11, 14, 15, 21, 22) до 0,25		Состав 8 (г). Тимодепрессин 0,001 Кальция стеарат 0,0025 Лудипресс до 0,25

Для изучения свойств наполнителей и выбора оптимального состава прессуемых смесей были определены следующие показатели: угол естественного откоса, пристеночный угол, насыпная плотность и текучесть.

Поскольку наилучшие технологические показатели наблюдались для составов 1,3,4,5 и 8 (табл. 3) именно они были выбраны для таблетирования.

Полученные таблетки имели цельные края, гладкую и однородную поверхность без сколов и трещин.

Таблица 3

Технологические свойства прессуемых смесей

Состав №	Наполнитель	Угол естественного откоса	Пристеночный угол	Насыпная плотность г/см3	Текучесть г/мин
1	Крахмал	22,35	13,02	0,634	5,728
2	Лактоза	37,12	22,41	0,675	4,132
3	DCL-11	22,65	21,76	0,759	4,873
4	DCL-14	19,28	25,21	0,659	4,853
5	DCL-15	23,511	28,25	0,625	7,643
6	DCL-21	41,310	53,57	0,849	нет
7	DCL-22	28,41	27,79	0,777	10,273
8	Лудипресс	25,24	27,45	0,793	4,647

Все образцы таблеток были проанализированы по показателям: средняя масса, отклонения в массе отдельных таблеток, количественное содержание тимодепрессина в таблетке, однородность дозирования, растворение и распадаемость, прочность на истирание. Результаты эксперимента представлены в таблице № 4.