* - значимость различий по сравнению с ER негативными опухолями, p<0,05;
Рост активности 26S протеасом в случае ER позитивных опухолей свидетельствует об активации данных рецепторов за счет протеолиза ER протеина [Fan M. et al., 2004]. Изменение активности протеасом происходило за счет формирования их модифицированных форм. Так, в ER позитивных опухолях наблюдалось увеличение содержания LMP2 субъединиц протеасом на 19,8% и снижение продукции Rpt6 субъединиц на 83,7% по сравнению с ER негативным раком.
Уровень продукции транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF в гормонозависимых опухолях, связанный с пролиферативной активностью опухоли, особенностями ее роста и развития, также может быть гормон-индуцибельным. Стоит отметить участие ядерного фактора NF-kB в формировании чувствительности опухоли и ее микроокружения к гормонам [Ryu K., 2011]. В ER и PR позитивных опухолях наблюдалось уменьшение продукции ядерного фактора NF-kBр50: содержание данного показателя снижалось в 1,5 раза по сравнению с ER и PR негативными опухолями (табл.5).
Полученные результаты согласуются с данными Gionet N. (2009) и Shapochka D. O. (2012), которые показывают, что в ER позитивных [Gionet N., 2009] и PR позитивных [Shapochka D. O., 2012] опухолях молочной железы наблюдается низкий уровень и активность ядерного фактора NF-kB, что играет важную роль в онкогенезе и формировании чувствительности к гормонотерапии [Keklikoglou I., 2012].
Таблица 5
Зависимость экспрессии транскрипционных факторов NF-kB p65 и NF-kB p50 HIF-1 и ростового фактора VEGF в ткани РЭ от рецепторного статуса опухоли, Ме (Q1-Q3)
Содержание NF-kB p65, УЕ /мг белка в лунке тотальная | Содержание NF-kB p50, УЕ /мг белка в лунке | Коэффи-циент NF-kB p65/ p50 | Содержание HIF-1a УЕ/ мг белка в лунке | Содержание, VEGF, пг/мг белка | ||
ER статус | ER негативные | 14,3 (8,4-53,9) | 10,1 (6,4-91,1) | 0,8 (0,62-1,9) | 8,1 (6,25-47,3) | 161,5 (96,6-298,0) |
ER позитив- ные | 14,1 (8,6-19,2) | 6,8 (3,0-17,4)* | 1,7 (0,9-3,4)* | 8,6 (5,6-11,9) | 117,9 (82,2-128,6)* | |
PR статус | PR негативные | 8,4 (5,2-11,7) | 10,1 (7,1-13,2) | 0,8 (0,7-0,9) | 6,5 (4,7-8,4) | 11,2 (46,3-176,2) |
PR позитивные | 15,2 (10,8-19,2) | 6,8 (4,0-17,4)** | 1,7 (0,9-3,1)** | 8,6 (5,9-11,9) | 118,9 (98,7-143,0) |
Примечание: * - значимость различий по сравнению с ER негативными опухолями, p<005; ** - значимость различий по сравнению с PR негативными опухолями, p<005;
Содержание ростового фактора VEGF также зависело от наличия рецепторов ER. В группе больных с ER позитивными опухолями содержание VEGF было снижено в 1,4 раза по сравнению с больными с ER негативным РЭ и происходило на фоне одинаковых показателей экспрессии HIF-1 в обоих видах опухоли. Отмеченная связь наличия ER рецепторов в опухоли с содержанием ростового фактора VEGF, обусловлена влиянием транскриптов ER на уровень продукции ростового фактора [Koduri S., 2006], что, вероятно, способствует прогрессии опухолевого роста.
В ткани больных РЭ были определены уровни инсулиноподобных факторов роста (ИФР-I, ИФР-II), их связывающих белков IGFBP-3 и IGFBP-4, а также металлопротеиназы PAPP-A (табл. 6). В дальнейшем, их значения были использованы при проведении корреляционного анализа для выявления взаимосвязей между содержанием изучаемых транскрипционных факторов, ростового фактора VEGF, а также инсулиноподобных факторов, их связывающих белков и металлопротеиназы РАРР-А.
Таблица 6
Содержание инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и PAPP-A в ткани рака эндометрия, Ме (Q1-Q3)
Показатели | |||||
ИФР-I, нг/мг белка | ИФР-II, нг/мг белка | IGFBP-3, нг/мг белка | IGFBP-4, нг/мг белка | PAPP-A, нг/мг белка | |
РЭ, n=30 | 0,19 (0,06-0,45) | 4,97 (3,66-6,76) | 4,04 (3,05-1,02) | 0,64 (0,28-0,83) | 5,15 (1,25-11,3) |
Изучение возможного участия протеасом, их пулов 26S и 20S в регуляции экспрессии транскрипционных факторов и VEGF показало, что экспрессия HIF-1 и ИФР-I при РЭ находится под контролем протеасом. Кроме того выявлено, что содержание ИФР-I является NF-kB-зависимым, что объясняется взаимодействиями по типу обратной связи, так и непосредственным участием ядерного фактора в регуляции транскрипции ИФР-I. Для металлопротеиназы PAPP-A показан ангиогенный эффект, который опосредуется как через HIF-1, так и сам ростовой фактор VEGF. Вероятно, процесс формирования новых сосудов при раке эндометрия опосредуется через HIF-зависимые факторы, на которые оказывает значительное влияние система ИФР и регулирующая ее состояние металлопротеиназа РАРР-А. Система ИФР в ткани РЭ обладает комплексными эффектами, что способствует росту пролиферативного потенциала опухоли и прогрессированию заболевания.
Лучшая безрецидивная выживаемость больных наблюдалась при снижении экспрессии РА28b субъединицы протеасом менее порогового уровня, равного 118,5% (рис.7). Среди возможных механизмов этого явления имеет значение связь нарастания тяжести патологических изменений с активностью 20S протеасом, также продемонстрированную в представленном исследовании. Известно, что РА28 активаторный комплекс входит в состав 20S протеасомы, роль которых возрастает в патологических условиях.
Таким образом, при снижении пула 20S протеасом, который осуществляет протеолиз аномальных и короткоживущих белков, вероятно, происходит изменение состояния внутриклеточного протеолиза, что, в конечном итоге, приводит к улучшению прогноза заболевания.
|
|
Рис.7. Безрецидивная выживаемость больных РЭ в зависимости от порогового уровня экспрессии РА28b, равной 118,5%
Роль внутриклеточных протеиназ в развитии и прогнозе ПКГШ. В ткани плоскоклеточных карцином происходило увеличение тотальной химотрипсинподобной активности протеасом, а также пулов 26S и 20S протеасом в 2,8; 1,8 и 1,4 раза, соответственно, по сравнению с гистологически неизмененной тканью (табл. 2).
Высокая активность изучаемых протеасом и их пулов в опухоли связана с повышением экспрессии иммунных субъединиц LMP7, LMP2 на 60, 47%, соответственно, активаторной субъединицы PA28b на 22% и регуляторной субъединицы – Rpt6 на 51% по сравнению с неизмененной тканью (рис. 8). При этом тотальный пул протеасом в ПКГШ снижен, так как выявлено уменьшение уровня экспрессии a1a2a3a5a6a7 субъединиц протеасом в опухоли на 27,2% по сравнению с показателем в нетрансформированной ткани. Высокая интенсивность процессов протеолиза в протеасомах в ткани ПКГШ сочеталась также с повышением активности кальпаинов. В опухоли активность кальпаинов составила 125,7 (67,0-256,0) ×103 Ед/мг белка, что увеличено в 2,9 раза по сравнению с гистологически неизменной тканью. Кальций зависимые ферменты совместно с протеасомами обеспечивают деградацию белков, а также играют важную роль в регуляции процессов подвижности опухолевых клеток.
Рис.8. Экспрессия субъединиц протеасом в опухолевой и неизмененной ткани при ПКГШ: А - Вестерн блоттинг субъединиц протеасом в опухолевой и неизмененной тканях; Б - Содержание субъединиц протеасом в опухолевой ткани в процентном отношении к содержанию субъединиц протеасом в неизмененной ткани.
Примечание: 1, 3,– в опухолевой ткани; 2, 4 – в неизмененной ткани; * - значимость различий по сравнению с неизмененной тканью р<0,05
Изучение связи систем внутриклеточного протеолиза с клинико-морфологическими показателями выявило увеличение тотальной активности протеасом при увеличении критерия Т у больных ПКГШ. Тотальная активность протеасом увеличивалась в 2 раза у больных со стадией Т3N0-2M0 по сравнению с больными со стадией Т2N0M0. А активность кальпаинов была выше в 1,5 раза по сравнению с больными со стадией Т2N0M0.
Поражение регионарных лимфоузлов у больных ПКГШ сопровождалось также усилением процессов внутриклеточного протеолиза, осуществляемого протеасомами и кальпаинами. В ткани ПКГШ у больных со стадией Т2-3N2M0 тотальная активность протеасом была увеличена в 1,8 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с больными со стадиями Т2-3N0M0 и Т2-3N1M0. В ткани пациентов, имеющих T2-3N1M0 и T2-3N2M0 стадии заболевания, выявлено повышение активности кальпаинов в 1,2 и 1,7 раза, соответственно, по сравнению с больными со стадией Т2-3N0M0.
Рост активности протеасом, сочетающийся с поражением регионарных лимфоузлов, связан с изменением субъединичного состава протеасом. В местастазирующей опухоли выявлена низкая экспрессия LMP2 субъединицы протеасом, которая снижалась на 33,0 и 44,4%, соответственно, в ткани опухоли со стадией Т2-3N2 по сравнению с больными со стадиями Т2-3N0M0 и Т2-3N1M0.
Развитие и прогрессирование ПКГШ сопровождается изменениями экспрессии транскрипционных и ростовых факторов [Liang X., 2008]. Выявлено, что экспрессия NF-kB зависела от наличия метастазов в регионарных лимфоузлах, причем эта зависимость носила сложный волнообразный характер. Экспрессия ядерного фактора NF-kB р50 у больных со стадией T2-3N1M0 увеличивалась в 2,9 раз по сравнению с больными со стадией T2-3N0M0. Дальнейшее увеличение количества пораженных лимфоузлов сопровождалось снижением экспрессии NF-kB р50 в 3,7 раза по сравнению с больными со стадией T2-3N1M0. В представленном исследовании показано колебание содержания транскрипционного фактора NF-kB р50, которое было ассоциировано с лимфогенным распространением опухоли и с активностью протеасом. Поражение регионарных лимфоузлов приводило к росту активности протеасом и увеличению экспрессии транскрипционного фактора NF-kB. Известно, что протеасомы способствуют появлению активных форм транскрипционного фактора NF-kB, что связано с посттрансляционной модификацией полипептида р105 – предшественника NF-kBp50 [Moorthy A. K., 2008; Juvekar A., 2010].
Экспрессия транскрипционного фактора HIF-1 и фактора роста VEGF в ткани ПКГШ не была связана с клинико-морфологическими параметрами заболевания. Известно, что деградация транскрипционного фактора HIF-1 происходит в протеасомах [Klatte T., 2007]. В представленном исследовании была показана связь между содержанием транскрипционного фактора NF-kB и уровнем продукции фактора HIF-1, что, возможно, обеспечивает косвенное участие NF-kBp50 в регуляции уровня ростового фактора VEGF и процесса неоангиогенеза в ткани ПКГШ. С другой стороны, известно, что транскрипционный фактор NF-kB может активировать транскрипцию HIF-1a и за счет этого влиять на процесс образования новых сосудов [van Uden A., 2008; Goerlach A., 2008].
Резюмируя выше изложенное, участие внутриклеточных протеиназ в регуляции ими транскрипционных и ростовых факторов показано на всех стадиях опухолевого роста ПКГШ, приобретая большую значимость при развитии лимфогенного метастазирования.
Важным результатом проведенного исследования является подтверждение связи выживаемости больных с активностью внутриклеточных протеиназ и экспрессией транскрипционных факторов. Безметастатическая выживаемость больных с ПКГШ увеличивалась при уровнях экспрессии транскрипционных факторов NF-kB p65, NF-kB р50, HIF-1 менее 9,6; 7,8 и 9 УЕ/мг белка в лунке, соответственно. Общая выживаемость больных ПКГШ зависела от совокупности показателей активности протеасом: тотальной активности и активности 26S пула. Общая выживаемость больных значимо выше у больных ПКГШ с уровнями тотальной активности протеасом более 59,9×103 Ед/мг белка и активностью 26S протеасом более 20×103 Ед/мг белка.
На основании данных дискриминантного анализа была рассчитана модель прогнозирования развития лимфогенных метастазов ПКГШ. В нее были включены такие важные показатели как степень дифференцировки опухоли, тотальная активность протеасом, активность 20S протеасом и, регулируемыми данными протеиназами, экспрессия транскрипционных факторов HIF-1 и NF-kBр50. В результате дискриминантные функции имели следующий вид: Y1 = -39,5+28,6×X1-0,05×X2+0,09×X3+1,4×X4-0,87×X5;
Y2= -23,6+20,1×X1-0,0003×X2+0,04×X3+0,84×X4-0,38 ×X5;
где Х1 – степень дифференцировки (1-низко дифференцированная опухоль, 2 – умеренно дифференцированная, 3- высоко дифференцированная;); Х2 - тотальная активность протеасом ×10-3 Ед/мг белка; Х3 - активность 20S протеасом ×10-3 Ед/мг белка; Х4 - экспрессия HIF-1, УЕ/мг белка в лунке; Х5 - экспрессия NF-kB p50, УЕ/мг белка в лунке;
Y1 характеризует низкую вероятность развития лимфогенных метастазов; Y2 – высокую вероятность. Если Y1>Y2, то прогнозируют выслкую вероятность развития лимфогенных метастазов заболевания. Данная модель прогнозирования развития лимфогенных метастазов ПКГШ с большой диагностической эффективностью позволяет предсказать вероятность появления лимфогенных метастазов заболевания, что дает возможность скорректировать тактику лечения пациентов. Выделение группы больных, характеризующихся высокой вероятностью в отношении возникновения лимфогенного метастазирования, позволяет определить оптимальные сроки динамического наблюдения и в случае прогрессирования заболевания принять своевременные лечебные меры.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог проведенному изучению роли систем внутриклеточного протеолиза в патогенезе злокачественных новообразований, можно заключить, что развитие РП, РЭ, РМП, ПКГШ тесно связано с функционированием протеасом и кальпаинов. Это обусловлено протеолитической регуляцией транскрипционных факторов NF-kB, HIF-1 и ростовых факторов VEGF и IFR, которые регулируют пролиферацию, апоптоз, миграцию и другие основные клеточные функции. Выявленные закономерности позволяют предложить комплексную схему, характеризующую вероятное участие протеолитических систем, ростовых и транскрипционных факторов в развитии опухолей (рис. 9). Прогрессирование РМП и РЭ проходило, главным образом по пути развития локорегионарных рецидивов, с появлением которых была связана, главным образом, химотрипсинподобная активность пулов протеасом, а при РМП - и содержание NF-kBр65. Развитие метастазов является более сложным и многоэтапным процессом, видимо, поэтому оно сопряжено с вовлечением большего количества регуляторных молекул. Так, лимфогенное метастазирование ПКГШ зависит от тотальной активности протеасом и содержания транскрипционных факторов NF-kBр50 и HIF-1. Отдаленное метастазирование рака почки связано с тотальной активностью протеасом, содержанием транскрипционных факторов NF-kBр50, HIF-1 и ростового фактора VEGF. Представленная схема отражает возможность использования исследованных молекулярных показателей для прогноза злокачественных новообразований.
Рис. 9. Схема вероятного метастазирования и рецидивирования злокачественных новообразований в зависимости от показателей внутриклеточного протеолиза, содержания транскрипционных факторов и VEGF
Примечание: ПКГШ – плоскоклеточные карциномы головы и шеи, РМП – рак мочевого пузыря, РП – рак почки, РЭ – рак эндометрия, HIF-1 (hypoxia inducible transcription factor) – ядерный фактор, активируемый гипоксией, NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) – ядерный фактор NF-kB, VEGF (vascular endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста
Обобщая представленные в работе данные, можно заключить, что системы внутриклеточного протеолиза играют важную роль в патогенезе злокачественных карцином головы и шеи, эндометрия, почки, мочевого пузыря, обуславливая их инвазивный рост и метастазирование. Кроме того установлено, что уровни показателей протеасомной системы и содержание транскрипционных факторов являются дополнительными факторами прогноза общей выживаемости, рецидивирования и метастазирования злокачественных новообразований. Разработаны математические модели индивидуальной оценки прогноза гематогенного метастазирования рака почки и лимфогенного метастазирования ПКГШ, что позволяет проведение дополнительной системной терапии опухолей этих локализаций.
ВЫВОДЫ
1. У больных злокачественными новообразованиями отмечаются разнонаправленные сдвиги в химотрипсинподобной активности протеасом, связанные с их субъединичным составом. Выявлено повышение активности протеасом у больных раком эндометрия и плоскоклеточными карциномами головы и шеи, тогда как у больных раком почки отмечается снижение их активности. В то же время у больных раком мочевого пузыря наблюдается увеличение активности 26S пула протеасом по сравнению с условно нормальной окружающей тканью.
2. Выявлены органоспецифические изменения активности кальпаинов в опухолевой ткани больных злокачественными новообразованиями по сравнению с условно нормальной окружающей тканью. У больных раком мочевого пузыря и плоскоклеточными карциномами головы и шеи наблюдается повышение активности кальпаинов, в то время как у больных раком почки активность кальпаинов снижена.
3. Развитие гематогенных метастазов рака почки сопровождается снижением активности протеасом в ткани первичной опухоли, увеличением активности кальпаинов и содержания транскрипционных факторов NF-kB р65, HIF-1a и ростового фактора VEGF. В ткани рака почки активность 26S пула протеасом коррелирует с содержанием транскрипционного фактора HIF-1a (р=0,04), а активность 20S пула с экспрессией NF-kB p50 (р=0,02).
4. Увеличение глубины инвазии опухоли мочевого пузыря происходит на фоне снижения экспрессии NF-kBp50 и повышения экспрессии транскрипционного фактора HIF-1 и ростового фактора VEGF. В опухолевой ткани больных раком мочевого пузыря выявлена прямая зависимость между экспрессией транскрипционного фактора NF-kBp50 и активностью кальпаинов (р=0,04).
5. По мере увеличения стадии рака эндометрия наблюдается повышение активности кальпаинов, 20S протеасом, содержания LMP2 и PA28b субъединиц протеасом, снижение экспрессии транскрипционного фактора NF-kBp50, а также повышение содержания транскрипционного фактора HIF-1a и ростового фактора VEGF. Наблюдается связь активности 26S протеасом, содержания ядерного фактора NF-kBp50 и ростового фактора VEGF с ER статусом и экспрессии транскрипционного фактора NF-kBp50 с PR статусом рака эндометрия.
6. У больных раком эндометрия выявлены регрессионные зависимости экспрессии ядерных факторов NF-kB р50 и NF-kB р65 от активности 20S пула протеасом (р=0,0019; р=0,043); экспрессии транскрипционного фактора HIF-1a от тотальной активности протеасом (р=0,0019) и экспрессии металлопротеиназы РАРР-А (р=0,01); установлена ассоциация между содержанием ростового фактора ИФР-I и активностью 26S (р=0,01) и 20S пулов протеасом (р=0,01).
7. В опухолевой ткани больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи с увеличением стадии опухоли происходит повышение тотальной активности протеасом, снижение экспрессии LMP2 субъединицы протеасом и изменение экспрессии транскрипционного фактора NF-kBp50. В ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи выявлены регрессионные зависимости экспрессии ядерного фактора NF-kB р65 от тотальной активности протеасом (р=0,0009) и активности 20S пула протеасом (р=0,037) и экспрессии NF-kB р50 от активности 20S пула протеасом (р=0,047).
8. Безметастатическая выживаемость больных раком почки выше при активности 26S и 20S пулов протеасом в опухоли менее 12,2×103 и 29,8×103 Ед/мг белка, соответственно. Безрецидивная выживаемость лучше у больных раком мочевого пузыря при активности 26S пула протеасом в опухоли более 18×103 Ед/мг белка, а у больных раком эндометрия она связана со снижением экспрессии РА28b субъединицы протеасом менее 118,5%. Общая выживаемость больных раком почки выше при регистрации тотальной активности протеасом и активности 20S пула протеасом в опухоли ниже 36,9×103 и 29,8×103 Ед/мг белка, соответственно, в то время как у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи общая выживаемость выше при значениях тотальной активности протеасом и активности 26S пула протеасом более 59,9×103 и 20×103 Ед/мг белка, соответственно.
9. Содержание ростовых и транскрипционных факторов в тканях злокачественных новообразований влияет на выживаемость больных: безрецидивная выживаемость больных РМП увеличивается при коэффициенте NF-kBp65/p50 в опухоли более 1,0; безметастатическая выживаемость у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи улучшается при уровнях экспрессии в опухоли транскрипционных факторов NF-kB p65, NF-kB р50, HIF-1a менее 9,6; 7,8 и 9 УЕ/мг белка в лунке, соответственно.
10. Создана модель прогнозирования развития гематогенных метастазов у больных раком почки, чувствительность и специфичность которой составляет 96% и 70%, соответственно. Для плоскоклеточных карцином головы и шеи рассчитана модель прогнозирования развития лимфогенных метастазов. Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила, соответственно, 96% и 90%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Применение модели прогнозирования развития гематогенных метастазов при раке почки позволит отработать оптимальную тактику ведения больных с данной онкопатологией. Дискриминантные функции имеют следующий вид: Y1 характеризует низкую вероятность в отношении развития гематогенных метастазов; Y2 – высокую вероятность в отношении развития гематогенных метастазов
Y1 = -3,2+0,026×X1+0,03×X2-0,02×X3+0,34×X4+0,3×X5;
Y2= -33,3-0,01×X1+0,11×X2-1,2×X3+1,57×X4+1,8 ×X5;
где Х1 – тотальная активность протеасом ×10-3 Ед/мг белка;
Х2 - Содержание VEGF, пг/мг белка;
Х3 - Экспрессия HIF-1, УЕ/мг белка в лунке;
Х4 - Экспрессия NF-kB p50, УЕ/мг белка в лунке;
Х5 - Коэффициент NF-kB p65/50
Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составляет, соответственно, 96% и 70%, диагностическая точность – 88,9%.
Если Y1>Y2, то прогнозируют высокую вероятность развития гематогенных метастазов у больных раком почки
2. Рассчитана модель прогнозирования развития лимфогенных метастазов для ПКГШ, что в свою очередь влияет на объем и дальнейшую тактику лечения. В результате дискриминантные функции имеют следующий вид: Y1 характеризует низкую вероятность в отношении развития лимфогенных метастазов; Y2 – высокую вероятность в отношении развития лимфогенных метастазов
Y1 = -39,5+28,6×X1-0,05×X2+0,09×X3+1,4×X4-0,87×X5;
Y2= -23,6+20,1×X1-0,0003×X2+0,04×X3+0,84×X4-0,38 ×X5;
где Х1 – степень дифференцировки (1-низко дифференцированная опухоль, 2 – умеренно дифференцированная, 3- высоко дифференцированная;)
Х2 - тотальная активность протеасом ×10-3 Ед/мг белка;
Х3 - активность 20S протеасом ×10-3 Ед/мг белка;
Х4 - Экспрессия HIF-1, УЕ/мг белка в лунке;
Х5 - Экспрессия NF-kB p50, УЕ/мг белка в лунке;
Чувствительность и специфичность полученной дискриминантной модели составила, соответственно, 96% и 90%, диагностическая точность – 93%.
Если Y1>Y2, то прогнозируют высокую вероятность развития лимфогенных метастазов у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи.
ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал.- 2007.-№1(21).- С. 67-71.
2. Спирина и кальпаиновая протеолитические системы в развитии злокачественных новообразований [текст] / // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. 3-4 июля 2007 г./ Ред. . - С.355-356.
3. Спирина протеолитическая система при раке почки [текст] / , // ЛЕЧЕНИЕ РАКА В XXI ВЕКЕ: Сборник научных работ молодых специалистов - онкологов Уральского федерального округа. – Выпуск третий. – Челябинск: Иероглиф, 2008. – С. 77-78. / Под редакцией
4. Спирина сосудистого эндотелиального фактора роста и ангиостатина в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , Е. Л Чойнзонов // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. 24-25 июня 2008 г./ Ред. . - С.149.
5. Спирина ангиогенеза протеасомной системой при раке почки и мочевого пузыря [текст] / , , // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. 24-25 июня 2008 г./ Ред. . - С.239-240.
6. Спирина ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал.- 2008.-№4(28).- С. 65-70.
7. Спирина, внутриклеточного специфического протеолиза в онкогенезе [текст] / // Вопросы онкологииТ.54. - С.690 – 694.
8. Спирина факторы роста и активность протеасом в опухолях эндометрия / , , , , О. Н. Асадчикова // Сибирский онкологический журнал.- 2008.-№5(29).- С. 31-36.
9. Спирина протеасом и их пулов в ткани рака эндометрия [текст] / // Материалы IV конференции молодых ученых им. Академика РАМН 24 апреля 2008 г. Томск, Сибирский онкологический журнал приложение №1 2009 г. С. 187.
10. Спирина протеасом и их состав при злокачественных новообразованиях головы и шеи [текст] / , , // Материалы III Конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи» 5-6 мая г. Сочи, Онкохирургия. - №2г. - С. 91.
11. Спирина протеасом в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии», 9-10 июня 2009 г., г. Барнаул. – под ред. д. м.н., профессора – 2009. – С. 272 – 273.
12. Спирина интра - и экстраклеточного протеолиза в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , // материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН «Современная онкология: достижения и перспективы развития» 10-11 сентября 2009. г. Томск. – С.183-184.
13. Спирина при раке почки и мочевого пузыря [текст] / , , С. И Винтизенко // Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 24-26 июня 2009 г. - Казань : ИГМА-прессС. 198-200.
14. Активность протеасом в тканях злокачественных опухолей различных локализаций [текст] / , , , , // Сибирский онкологический журнал. – 2009. - №5. – С.49-52.
15. Активность и субъединичный состав в плоскоклеточных карциномах головы и шеи [текст] / , , , // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2010. – Т. 149. – С.89-90.
16. Спирина протеасом и содержание ростовых факторов при раке почки, мочевого пузыря и эндометрия [текст] / , , Л. А., , // Российский онкологический журнал. – 2010. – №1.- С.23 – 25.
17. Спирина протеасом и их субъединичный состав при раке почки и мочевого пузыря [текст] / , , // Онкоурология. – 2010. - №3. – С.12 – 15.
18. Спирина и субъединичный состав протеасом в опухолях головы и шеи [текст] / , , // Вопросы онкологии. – 2010. – Приложение. – С. 28.
19. Спирина клеток и онкогенез [текст] / // Российский онкологический журнал. – 2010. - №3. – С.49 – 53.
20. Спирина протеасом в злокачественных карциномах головы и шеи: связь с клинико-морфологическими факторами [текст] / , , // Молекулярная медицина. – 2010. - № 5. – С.
21. Спирина активности протеасом и их субъединичного состава при раке почки и мочевого пузыря с клинико-морфологическими параметрами заболевания [текст] / // Материалы V конференции молодых ученых им. Академика РАМН 23 апреля 2010 г. Томск, Сибирский онкологический журнал приложение №1 2010 г. С. 98-99.
22. Спирина состав протасом в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010 года, Душанбе.- С. 41
23. Спирина протесом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / , , // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1-4 октября 2010 года, Душанбе. – С. 42.
24. Спирина и субъединичный состав протеасом в опухолях женской репродуктивной системы [текст] / , , . , , // Вопросы онкологии. -2011. – №2. – С.39.
25. Спирина протеасом и их субъединичный состав при злокачественных новообразованиях различных локализаций [текст] // Сборник научных трудов.- 11 марта 2011 года.- г. Санкт-Петербург. – С. 52-56.
26. Спирина и субъединичный состав протеасом в гиперплазированном и неоплазированном эндометрии [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – Приложение. – С. 62.
27. Spirina L. Role of proteasome system in regulation of insuline-like growth factors and NF-kappaB in endometrial cancer [текст] / L. Spirina, N. Bochkareva, I Kondakova, L. Kolomiets, A. Chernyshova // The 17th International meeting of the European society of gynaecological oncology (ESGO)/ Milan, Italy, September 11-14. – Электрон. дан. – 2011. – 1 электр. опт. диск (CD-ROM)
28. Спирина и внеклеточные протеиназы при метастазировании злокачественных новообразований [текст] / , , // Тезисы докладов V Российский симпозиум «Белки и пептиды», Петрозаводск, 8-12 августа, 2011 года. – C. 125.
29. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / , , // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2011. - №4. – С.64-67.
30. Спирина протеасом в опухолях женской репродуктивной системы [текст] / , , // Биоорганическая химия. – 2012. – №1. - С. 106-110.
31. Регуляция инсулиноподобных факторов роста и NF-kappaB протеасомной системой при раке эндометрия [текст] / , , // Молекулярная биология. – 2012. –Т.46. - №3. – С.453-460.
32. Спирина, Л. В. Активность протеасом и их субъединичный состав в ткани рака эндометрия: связь с клинико-морфологическими параметрами [текст] / , , , , // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2012. - №4. – С. 491-494.
33. Спирина регуляция экспрессии ростовых факторов и HIF-1 при раке эндометрия [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2012. - №2. – С.45-51.
34. Spirina, L.V. Association of growth factors, HIF-1 and NF-κB expression with proteasomes in endometrial cancer [текст] / N.V. Yunusova, I.V. Kondakova, L.A. Kolomiets, V.D. Koval, A.L. Chernyshova, O.V. Shpileva // Mol. Biol. Rep–Vol. 39(9). – P. 8.
35. Спирина убиквитин-протеасомной системы в развитии рака эндометрия [текст] / , , // Вопросы онкологии. -2012. - №4. –С.473-480.
36. . Регуляция экспрессии транскрипционных факторов и фактора роста эндотелия сосудов протеасомной системой при метастазировании рака почки [текст] / , , З. А Юрмазов // Вестник РОНЦ им. РАМН. – Т.23. -№1. – С.27-32.
37. Спирина, активности протеасом с экспрессией транскрипционных факторов NF-kB, РIF и сосудистого эндотелиального фактора роста в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , // Петровские чтения-2012 : тезисы 8-й конференции по фундаментальной онкологии / ФГБУ НИИ онкологии им. Минздравсоцразвития России (20 апреля 2012 г.). - СПб, 2012. - С. 138-139.
38. Спирина протеиназы в новообразованиях эндометрия и регуляция ими белков, ассоциированных с клеточной подвижностью [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал: научно-практическое изданиеN Прил.№1. - С. 81-82. - Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: седьмая региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН .
39. Спирина протеасом и кальпаинов в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , // Сибирский онкологический журнал : научно-практическое изданиеN Прил.№1. - С. 152-153. - Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: седьмая региональная конференция молодых ученых-онкологов, посвященная памяти академика РАМН .
40. Спирина и субъединичный состав протеасом в доброкачественных и злокачественных новообразованиях эндометрия [текст] / , , // ОнкохирургияТом 3, N 4. - С. 80-81. - Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии: материалы 11 Всероссийской конференции молодых ученых.
41. Спирина протеасом и кальпаинов при новообразованиях эндометрия [текст] / , , // Молекулярная медицина. -2012. - №4. – С.45-48.
42. Спирина внутриклеточных протеиназ в регуляции экспрессии транскрипционных факторов HIF-1, NF-kB и фактора роста сосудов при лимфогенном метастазировании плоскоклеточных карцином головы и шеи [текст] / , , // Бюллетень СО РАМН. – 2012. - №6. – С.15-21.
43. Спирина экспрессии металлопротеиназы РАРР-А с экспрессией ростовых и транскрипционных факторов при раке эндометрия [текст] / , , // Известия РАН. Серия биологическая. – 2013. - № 3. – С. 284-291.
44. Spirina, L.V. // Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-kB expression in squamous cell carcinoma of head and neck; association with proteasome and calpain activities [текст] / I.V. Kondakova, E.L. Choynzonov, S.Y. Chigevskaya, D.A. Shishkin, D.Y. Kulbakin // J. Cancer Res. Clin. Oncol– V. 139. – P. 625-633.
45. Спирина онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на основе показателей внутриклеточного протеолиза [текст] / Коваль, В. Д., , // Сибирский онкологический журнал: научно-практическое изданиеN Прил.№1. - С. 52-53.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИФР (insulin-like growth factor, IGF) - – инсулиноподобный фактор роста
ОГШ – опухоли головы и шеи
ПКГШ – плоскоклеточные карциномы головы и шеи
РМП – рак мочевого пузыря
РП – рак почки
РЭ – рак эндометрия
bFGF (basic fibroblasts growth factor) – основной фактор роста фибробластов
EGFR (epithelial growth factor receptor) – рецептор эпидермального фактора роста
ER –рецепторы эстрогенов;
IGFBP (insulin-like growth factor binding protein) – белки, связывающие инсулиноподоные факторы роста
HIF-1 (hypoxia inducible transcription factor family) – ядерный фактор, активируемый гипоксией
NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) – ядерный фактор NF-kB
PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein) – белок, ассоциированный с беременностью
PR –рецепторы прогестеронов;
TGF (transforming growth factor) – трансформирующий фактора роста
VEGF (vascular endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста
VHL (von Hippel-Lindau) – белок фон Хиппель-Линдау
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
