Роль иммунной системы в патогенезе рака молочной железы при комбинированном лечении (стр. 4 )

Далее мы провели исследование взаимосвязи полиморфизма генов цитокинов и белка-онкосупрессора р53 с изменениями в состоянии иммунной системы. Из исследованных факторов, связанных с генетическими особенностями организма, наибольшим влиянием на вариабельность показателей иммунной системы у больных РМЖ оказывал полиморфизм гена IL-4 590 СТ. Его влияние отмечено на всех этапах лечения, а также динамического наблюдения. Полиморфизм гена IL-10 вызывал дисперсию таких показателей, как количество цитотоксических Т-клеток (CD8+) и уровень пролиферации лимфоцитов периферической крови при стимуляции ФГА после завершения противоопухолевых мероприятий. Носительство высокоактивных полиморфных вариантов гена TNF-α -308A, -238AG и -863AC при проведении НАХТ было ассоциировано с низкими значениями уровня клеточных субпопуляций – CD3+, CD4+ и CD25+ клеток соответственно. Можно предположить, что сниженные значения количества клеток на фоне химиотерапии являются следствием их предшествующей активации под воздействием TNF-α, в результате чего они стали мишенями цитостатического воздействия. С-аллель IL-1β(-31)CT, для которого мы отметили более высокую продукцию IL-1β, связан с повышенным уровнем активности иммунной системы у пациенток с РМЖ. Поскольку TGF-β обладает выраженным иммуносупрессивным действием, то закономерно, что у носительниц генотипа TGF-β1 509 ТТ, ассоциированного с высоким уровнем цитокина в сыворотке крови, были снижены количественные показатели субпопуляций лимфоцитов и функциональная активность нейтрофилов после завершения лечения. Влияние делеции в 32 позиции гена CCR5 у больных РМЖ выражалось в более низком количестве CD4+клеток, но высоком уровне функционального резерва нейтрофилов через 1 год после лечения.

Ключевое значение гена р53 в регуляции апоптоза и ответа на генотоксический стресс как механизма поддержания генетической стабильности, распространяется и на иммунную систему. В проведенном нами исследовании полиморфизм 4 экзона гена р53 оказывал влияние на дисперсию показателей иммунной системы только на фоне цитостатического лечения (2 курса НАХТ). У больных РМЖ с генотипом Pro/Pro отмечены значительно более низкий уровень пролиферации лимфоцитов при стимуляции ФГА и высокая спонтанная активность нейтрофилов.

Полученные результаты позволяют говорить, что в ряде случаев иммунологические механизмы в качестве посредников включены в патогенетическую связь между наследственной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям и их клинической манифестацией. Однако изменения иммунологических показателей, связанные с полиморфизмами того или иного гена, не всегда напрямую определяются биологическими эффектами кодируемого им цитокина. Более того, проведенное нами исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов и уровня продукции цитокинов у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения выявило, что лишь продукция TNF-α зависела от полиморфизмов гена, кодирующего этот цитокин: TNF-α308 GA и TNF-α238 GA (р=0,08 и р=0,03 соответственно). Для полиморфизмов прочих генов у больных РМЖ не выявлено статистически значимого влияния на продукцию «собственных» цитокинов.

В проведенном исследовании уровень продукции цитокинов у больных РМЖ находился под влиянием не только своего гена, но комплекса генов цитокинов близкой или противоположной функциональной направленности, что является отражением существования цитокиновой сети [, 2003, , 2003]. До начала противоопухолевого лечения с генетическими факторами была связана дисперсия лишь противовоспалительного цитокина IL-10 (рисунок 2). При проведении противоопухолевого лечения число цитокинов, вариабельность продукции которых определялась генетическими особенностями организма, возрастало. На фоне НАХТ генотип определял дисперсию факторов роста лимфоцитов, что может являться критическим механизмом для иммунотоксических эффектов цитостатического лечения.

После операции отмечена генетическая детерминированность уровня продукции провоспалительных цитокинов. После завершения специфического лечения уровень продукции практически всех исследованных цитокинов зависел от генетических особенностей организма (рисунок 2).

Комплекс генов, влияющих на экспрессию цитокинов, также претерпевал изменения в зависимости от этапа лечения. До начала лечения преобладает влияние генов провоспалительных цитокинов. На этапе НАХТ включаются гены хемокинов (CCR5), ген-онкосупрессор р53. Возрастает влияние гена TGF-β. После завершения лечения наибольшее значение для модуляции продукции цитокинов из всех исследованных генетических факторов имел ген противовоспалительного цитокина IL-10 (рисунок 2).

Таким образом, полиморфизм генов цитокинов влияет не только на продукцию своего цитокина, но и на индукцию других, функционально с ним связанных цитокинов, что обеспечивает многосторонний и многоэтапный уровень контроля подчиненных механизмов, в том числе, состояния иммунной системы в условиях злокачественного роста.

Помимо генетических факторов наблюдалась выраженная взаимосвязь вариабельности иммунологических показателей с адаптационным статусом у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения.

Рисунок 2 – Генетическая регуляция продукции цитокинов клетками периферической крови у больных РМЖ на этапах противоопухолевого лечения

Механизмы действия препарата рекомбинантного IL-1β беталейкина при применении у больных РМЖ. В проведенном нами исследовании было показано, что адаптационный статус пациентки до начала противоопухолевого лечения является параметром, статистически значимо влияющим на безрецидивнную и безметастатическую выживаемость у больных РМЖ (р=0,001). На протяжении нескольких десятилетий направленная модуляция адаптационной реакции организма рассматривалась как один из перспективных методов неспецифической терапии и реабилитации онкологических больных [ и др., 1998, , 1962, , 1983]. В основе процесса адаптации организма к меняющимся условиям внешней и внутренней среды лежит функционирование трех основных регуляторных систем организма – нервной, эндокринной и иммунной [, 1998, , 2003]. Поскольку показано наличие рецепторов на клетках одной системы к медиаторам других систем [Dantzer R., Wollman E., 1998, Lacosta S. et al., 2000], то в настоящее время не вызывает сомнений возможность их взаиморегуляции. Вышесказанное свидетельствует о том, что механизмы иммунной системы являются важным посредником осуществления того или иного типа адаптации организма к разнообразным воздействиям, включая патологические состояния.

Нами было проведено исследование применения рекомбинантного IL-1β беталейкина (НИИ особо чистых биопрепаратов, г. Санкт-Петербург) с целью увеличения резервов системы естественной резистентности организма (приобретения состояния неспецифически повышенной сопротивляемости) у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения. Выявлено, что беталейкин обладает свойствами адаптогена, которые выражались в улучшении типа адаптационной реакции при проведении НАХТ у пациенток, получавших препарат, по сравнению с группой без биотерапии.

Отмеченные свойства беталейкина резонно связать с наличием у IL-1β центральных эффектов на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и влиянием на состояние вегетативной нервной системы [ и др., 2001]. С другой стороны, беталейкин обладает выраженным иммуномодулирующим влиянием [ и др., 1996, 1998]. Учитывая, что иммунная система является одной из трех регуляторных систем, то воздействие на нее может привести к модуляции функционального потенциала других регуляторных систем и изменить характер адаптации. Таким образом, именно модуляция состояния иммунной системы может быть одним из основных механизмов действия беталейкина как адаптогена. Подтверждение этому было получено в нашем исследовании. Использование в предоперационном периоде беталейкина практически не оказало влияния на иммунологические показатели у пациенток с более благоприятным клиническим течением (распространенность опухолевого процесса менее 4-х регионарных лимфатических узлов N0-1), которые исходно были близки к показателям нормы. Для этой группы не отмечено какого-либо влияния беталейкина на длительность безрецидивного периода по сравнению с контролем.

У пациенток с более агрессивным опухолевым процессом (N2, вовлечение в процесс более 4 регионарных лимфоузлов) исходно измененные по сравнению с практически здоровыми лицами значения иммунного статуса после биотерапии нормализовались. Более того, применение беталейкина у таких больных РМЖ сопровождалось тенденцией к улучшению показателей безрецидивной выживаемости в отличие от группы без применения беталейкина (р=0,09). 60% пациенток в группе применения беталейкина пережили 55 месяцев без признаков прогрессирования заболевания. В группе контроля соответствующий показатель составил 32 месяца.

Интересным оказался тот факт, что при вовлечении в патологический процесс более 4-х регионарных лимфатических узлов, адаптогенный эффект рекомбинантного цитокина проявлялся лишь у тех пациенток, у которых был отмечен ответ иммунной системы. Длительное наблюдение выявило следующую взаимосвязь: в группе длительной клинической ремиссией (более 6 лет) оказались пациентки, у которых при проведении лечения беталейкином иммунная система отвечала изменением большинства исследованных показателей (33 из 34). Для больных с прогрессированием заболевания после применения беталейкина без статистически значимой динамики по сравнению с исходными значениями остался 21 показатель (χ2=26,48, р=0,00). Иными словами, если беталейкин не оказывал влияния на состояние иммунной системы, то его применение было неэффективным для улучшения показателей безрецидивной выживаемости, которую следует рассматривать как показатель адаптации организма к опухолевому росту и проводимому лечению.

Иммунологические механизмы противоопухолевого лечения. В настоящее время на основании клинических и экспериментальных наблюдений высказывается мнение, что механизмы иммунной системы вносят существенный вклад в обеспечение эффективности противоопухолевого лечения [Zitvogel L. et al., 2008]. Механизмы адаптивного и врожденного иммунного ответа являются эффекторным звеном опухолевой циторедукции на фоне цитостатического лечения. Значимым является тот факт, что конвенциональное лечение оказывается тем инструментом, который возвращает иммунной системе противоопухолевую стратегию [Ehrke M. J., 2003]. На фоне специфического лечения происходит суммация циторедуктивного действия конвенциональных методов с восстановленными цитотоксическими эффектами собственной иммунной системы, что выражается в увеличении эффективности лечебных мероприятий и улучшении показателей выживаемости [MacLean G. D. et al., 1996, Dudley M. E. et al., 2005, Wrzesinski C. et al, 2007].

Нами показано, что на фоне проводимого противоопухолевого лечения состояние иммунной системы у определенной доли пациенток с РМЖ изменяется в сторону ассоциированного с благоприятным клиническим течением заболевания. Более 30 % пациенток характеризовались расположением визуальных образов в области длительного клинического благополучия (рисунок 3 Б, В, Г), и соответственно благоприятного состояния иммунной системы по сравнению с 5% до начала противоопухолевого лечения (рисунок 3 А). Именно при проведении цитостатического лечения вовлечение механизмов иммунной системы имело наибольшее значение для того, как будет дальше развиваться злокачественный процесс. Об этом свидетельствовало число переменных, входящих в дискриминантные уравнения, описывающие состояние иммунной системы на этапах проведения НАХТ (таблица 3). Ответ на вопрос, почему именно на фоне цитостатического лечения возрастает значимость состояния иммунной системы в детерминации различных вариантов клинического течения РМЖ, очевидно, связан с участием иммунологических механизмов в реализации эффектов химиотерапии.

Помимо увеличения количества параметров, определяющих различие в состоянии иммунной системы у больных РМЖ, связанного с клиническим течением, при проведении НАХТ возрастала вариабельность иммунологических показателей. Причем основную роль факторов дисперсии играли биологические особенности злокачественных клеток и клинические параметры опухолевого процесса. По-видимому, проведение цитостатического лечения модифицирует биологические свойства опухолевых клеток, что приводит к увеличению и разнообразию реакций со стороны иммунной системы.

Таким образом, на фоне противоопухолевого лечения состояние иммунной системы способно обрести статус ассоциированного с благоприятным клиническим течением РМЖ. Изменения в иммунном статусе связаны с увеличением вариабельности иммунных реакций в ответ на биологические свойства опухоли, модифицированные цитостатическим воздействием. Максимальное вовлечение иммунологических механизмов в дискриминацию дальнейшего клинического течения РМЖ на этапе НАХТ указывает на значение этих механизмов для эффективности проводимой химиотерапии и возможный синергизм противоопухолевых эффектов лечения и иммунной системы.

А

Б

В

Г

Д

Рисунок 3 – Расположение визуальных образов, соответствующих состоянию иммунной системы у больных РМЖ с неизвестным исходом (черный штрих) на этапах противоопухолевого лечения, относительно группы больных без прогрессирования более 3-х лет (темно-серый цвет) и с развившимся метастазированием (светло-серый цвет); А – до начала противоопухолевого лечения, Б – 2 курса НАХТ, В – 3-4 курса НАХТ, Г – после операции, Д – через 1 год после специфического лечения

Оценка состояния иммунной системы как критерий прогноза клинического течения РМЖ. Наиболее сильным аргументом, подтверждающим, что механизмы иммунной системы имеют значение для характера течения РМЖ и эффективности его лечения, является возможность прогнозировать исход заболевания на основании оценки

состояния иммунной системы. В опубликованной в 2008 г. работе и представлен подход для оценки прогноза метастатического почечноклеточного рака на основе комплекса иммунологических показателей (субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови и концентрация цитокинов в сыворотке и плазме) [, 2008]. При этом выделялись группы с благоприятным, относительно благоприятным и неблагоприятным прогнозом. Авторы показали, что прогноз, основанный на имеющихся сдвигах в иммунной системе, не всегда соответствует общепризнанным прогностическим критериям. Так, в группу с относительно благоприятным прогнозом иногда попадают больные с множественными метастазами, а в группу с неблагоприятным прогнозом - с единичными метастатическими очагами. Тем не менее, у первых часто удается достичь длительной стабилизации процесса, а у вторых болезнь неуклонно прогрессирует, несмотря на проводимое лечение.

На основании оценки системного уровня функционирования иммунной системы до начала, во время проведения и через 1 год после завершения противоопухолевого лечения, мы осуществили процедуру прогноза развития метастазов РМЖ в отдаленные органы. Полученные результаты прогнозирования были сопоставлены с документированным впоследствии исходом больных по данным объективного клинико-инструментального исследования. Чувствительность подхода (случаи с реально развившимися метастазами были предсказаны на основании показателей иммунной системы у больных РМЖ) в зависимости от этапов исследования составляла от 80% до 100 %. Отмечен высокий уровень прогностической значимости отрицательного результата (отсутствия риска развития метастазов в ближайшие 3 года от момента установления диагноза) от 89 % до 100 %.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существенной патогенетической роли иммунной системы в прогрессии РМЖ и определении исхода заболевания. При этом длительная клиническая ремиссия или прогрессирование заболевания (гематогенное метастазирование) в течение 3-х лет с момента установления диагноза ассоциированы с различной стратегией функционирования иммунной системы (рисунок 4). Статус иммунной системы и реализуемая ею стратегия формируются как результат интеграции свойств опухоли и особенностей организма и могут быть изменены в процессе проводимого противоопухолевого лечения. Иммунологические механизмы оказывают влияние на эффективность лечебных мероприятий, таких как специфическая противоопухолевая терапия и воздействия, направленные на увеличение резервов системы общей неспецифической резистентности организма. Оценка состояния иммунной системы до начала, при проведении и после завершения противоопухолевого лечения может быть использована в качестве дополнительного критерия прогноза РМЖ.

Рисунок 4 – Основные механизмы, определяющие различия про - и противоопухолевой стратегии иммунной системы у больных РМЖ на этапах комбинированного лечения

ВЫВОДЫ:

1.  Обоснованием для исследования роли иммунной системы в патогенезе РМЖ является оценка системного уровня ее функционирования у больных с различным исходом заболевания и равноценность групп сравнения по частоте присутствия основных факторов, определяющих характер клинического течения заболевания.

2.  Оценка системного уровня функционирования иммунной системы позволила выявить существенные различия, ассоциированные с благоприятным (состояние без признаков прогрессирования более 3-х лет с момента установления диагноза) и неблагоприятным (развитие гематогенного метастазирования в эти же сроки) течением заболевания. Различия в состоянии иммунной системы наблюдались до начала противоопухолевого лечения, на этапах его проведения (НАХТ, оперативное вмешательство) и через 1 год после завершения лечебных мероприятий.

3.  При исследовании внутрисистемной организации иммунной системы у больных РМЖ показано ведущее значение активности Т-клеточного звена на всех этапах исследования. Проведение НАХТ ассоциировано с увеличением влияния процессов пролиферации, апоптоза и утилизации циркулирующих антигенов в структуре внутрисистемной организации. Основным отличием организации функционирования иммунной системы у больных РМЖ, характеризующихся благоприятным течением заболевания, является выраженный вектор цитотоксических эффекторных реакций. Неблагоприятное течение РМЖ связано с обособлением в отдельный функциональный вектор гуморального звена системы иммунитета при проведении противоопухолевого лечения.

4.  В условиях моделирования in vitro индукции апоптоза моноклональными антителами к CD3, CD95 и цитостатиком вепезидом было показано, что у больных с длительным периодом без прогрессирования заболевания максимальные значения клеточной гибели отмечены на этапе НАХТ, для пациенток с развившимся впоследствии прогрессированием РМЖ – после завершения лечения. Обеспечение длительного периода без прогрессирования заболевания связано с более высоким пролиферативным потенциалом мононуклеарных клеток периферической крови, а не их чувствительностью к апоптоз-индуцирующим воздействиям со стороны опухоли и противоопухолевого лечения.

5.  Преобладающее влияние опухоли, организма или мероприятий лечения на вариабельность показателей иммунной системы у больных РМЖ зависит от этапа наблюдения. До начала лечения и через 1 год после его завершения доминировало влияние особенностей организма (морфофункциональная асимметрия, генотип, адаптационный статус, наличие иммунопатологического синдрома): доля иммунологических показателей, дисперсия которых зависела от параметров организма, составляла 71 % и 65 % соответственно. В процессе лечения наибольшее воздействие оказывали характеристики опухолевого процесса (влияние на 55 % показателей после завершения НАХТ). Эффект проведенного лечения на состояние иммунной системы пациенток был наиболее выражен после его завершения (65 % показателей иммунной системы).

6.  Полиморфизм генов цитокинов IL-10592СА и TGF-β509СТ оказывает влияние на длительность безрецидивной выживаемости у пациенток с РМЖ на уровне тенденции (р=0,09 и р=0,08 соответственно). Более высокие показатели безрецидивной выживаемости отмечены у носительниц гомозиготных вариантов TGF 509 CC и IL-10 592 AA.

7.  Регуляция продукции цитокинов у больных РМЖ осуществляется как на уровне аллельных вариантов кодирующих генов, так и комплекса патогенетически значимых для РМЖ генов цитокинов близкой или противоположной функциональной направленности. До лечения преобладает влияние гена провоспалительного цитокина IL-1β. На этапе НАХТ уровень продукции цитокинов зависит от аллельного полиморфизма генов CCR5, р53 и TGF-β. После завершения лечения доминирует регуляторное влияние гена противоспалительного цитокина IL-10.

8.  Наибольшая вариабельность показателей иммунной системы у больных РМЖ на всех этапах лечения и в период динамического наблюдения связана с полиморфизмом генов IL-4 590СТ и TGFB1 509CT. У носительниц генотипа TGF-β ТТ, ассоциированного с высоким уровнем экспрессии данного иммуносупрессорного цитокина, снижены количественные показатели субпопуляций лимфоцитов (CD22+ до лечения, CD56+ после 2 курсов НАХТ, CD8+ после операции) и функциональная активность нейтрофилов после завершения лечения.

9.  Проведение специфической терапии способствует изменению проопухолевой стратегии иммунной системы на противоопухолевую. Наибольшая доля пациенток, характеризовавшихся благоприятным для длительной клинической ремиссии состоянием иммунной системы, отмечена при проведении НАХТ (38% после 2 курсов и 29% после 3-4 курсов) и удалении первичного опухолевого узла (32%). Изменение стратегии иммунной системы связано с увеличением вариативных возможностей механизмов, связанных с эффекторами иммунной системы (CD4/CD8, CD4, CD56, CD25, пролиферативная активность, IgA, IgM) в ответ на модификацию биологических свойств опухоли (экспрессия рецепторов, степень злокачественности, чувствительность к цитостатическим воздействиям) под влиянием цитостатических воздействий.

10.  Через 1 год после окончания противоопухолевого лечения у большинства (81%) больных РМЖ состояние иммунной системы вновь обретает статус ассоциированного с риском развития гематогенного метастазирования.

11.  Включение в схему противоопухолевого лечения препарата рекомбинантного цитокина IL-1β беталейкина способствует улучшению адаптационного статуса у больных РМЖ: по окончании НАХТ доля неблагоприятных реакций переактивации и стресса у пациенток, получавших беталейкин, составила 18% по сравнению с 50% в контрольной группе (p<0,01). Применение препарата у больных РМЖ с неблагоприятным прогнозом (вовлечение в опухолевый процесс более 4-х регионарных лимфатических узлов) приводило к увеличению периода безрецидивной выживаемости в отличие от контрольной группы: 60%-ная безрецидивная выживаемость в группе применения беталейкина составила 55 месяцев по сравнению с 32 месяцами в группе контроля. Данный эффект препарата был связан с его влиянием на состояние иммунной системы.

12.  На основании оценки состояния иммунной системы возможен индивидуальный прогноз развития гематогенного метастазирования у больных РМЖ в течение 3-х лет с момента установления диагноза и его коррекция на этапах противоопухолевого лечения. Чувствительность модели прогноза составляет 67 - 100 % в зависимости от этапа, уровень прогностической значимости отрицательного результата - отсутствия риска развития метастазов в ближайшие 3 года от момента установления диагноза - от 89 % до 100%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.  При определении варианта клинического течения и вероятного исхода РМЖ необходимо принимать во внимание особенности функционирования иммунной системы у больных данным заболеванием.

2.  При проведении комбинированного противоопухолевого лечения прогноз РМЖ необходимо корректировать с целью обеспечения адекватного индивидуализированного курса лечебных мероприятий, используя для этого оценку состояния иммунной системы у больных на этапах лечения. При этом особое значение имеют следующие показатели:

-  до начала лечения: CD4/CD8, Ig M, CD8, Ig A;

- после завершения 2 курсов НАХТ: CD4/CD8, спонтанная активность нейтрофилов, Ig M, Ig A;

- после завершения 3-4 курсов НАХТ: CD4/CD8, Ig A, CD8;

- после оперативного удаления первичного опухолевого узла: спонтанная активность нейтрофилов, Ig A, CD4/CD8.

3.  Процедуру оценки стратегической направленности функционирования иммунной системы следует включить в комплекс мероприятий динамического наблюдения у больных РМЖ с целью своевременного выявления признаков прогрессирования заболевания.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Стахеева клеточного иммунитета у больных раком легкого с различными типами адаптационных реакций в процессе проведения полихимиотерапии [текст] / , , // Вопросы онкологии. – 1998. – № 2. – С. 164-167.

2.  Слонимская продукция цитокинов мононуклеарными клетками крови у больных с пролиферативными заболеваниями молочной железы [текст] / , , // Материалы 8-й Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы». Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. – 2000. – Том 4, № 1. – С. 118.

3.  Стахеева адаптационных реакций и показателей системы иммунитета у больных предопухолевыми заболеваниями и раком молочной железы [текст] / , , // Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях: материалы Всероссийской конференции, посвященной памяти и 95-летию . – Томск. – 2001. – С. 116 – 118.

4.  Слонимская активность иммунокомпетентных клеток у больных с мастопатией, фиброаденомой и раком молочной железы [текст] / , , // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. – Том 129, Прил. 1. – С. 71-74.

5.  Стахеева адаптационных реакций у больных раком молочной железы при включении в схему лечения беталейкина [текст] / , , // Тезисы докладов 4-го съезда физиологов Сибири. – Новосибирск. – 2002. – С. 268.

6.  Бабышкина цитокинов иммунокомпетентными клетками у больных раком молочной железы [текст] / , , // Материалы региональной научно-практической конференции «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение». – Томск. – 2002. – С. 20.

7.  Стахеева адаптационных реакций у больных с опухолевой патологией молочной железы [текст] / , , // Материалы региональной научно-практической конференции «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение». – Томск. – 2002. – С. 125.

8.  Шишкин аспекты первично-множественных опухолей [текст] / , , // Иммунология Урала: Материалы ІІ конференции иммунологов Урала. – 2002. – №. 1. – С. 105-106.

9.  Бабышкина активность иммунокомпетентных клеток у больных с патологией молочной железы с редким аллелем гена рецептора хемокина CCR5 del32 [текст] / , , // Материалы VІ ежегодной Российской онкологической конференции – Москва. – 2002. – С. 176.

10.  Бабышкина системы иммунитета у больных с пролиферативными заболеваниями молочной железы в зависимости от выраженности патологического процесса [текст] / , , // Актуальные проблемы рака молочной железы. – Кемерово. – 2003. – Выпуск VІІ. – С. 8-10.

11.  Чердынцева цитокинов в патогенезе рака молочной железы [текст] / , , , // Медицинская иммунология: материалы VІ Всероссийского научного форума. – Санкт-Петербург. – 2003. – Том 5, № 3-4. – С. 445.

12.  Бабышкина цитокинов иммунокомпетентными клетками у больных раком молочной железы [текст] / , , // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической онкологии: Тезисы докладов VI конференции молодых онкологов Украины. – Киев, 2003. – С. 4.

13.  Бабышкина системы иммунитета у больных раком молочной железы с благоприятным и неблагоприятным исходом [текст] / , , // Материалы VII Российского онкологического конгресса. – Москва. – 2003. – С. 248.

14.  Чердынцева показатели у больных раком молочной железы при включении беталейкина в схему комбинированного противоопухолевого лечения [текст] / , , // Russian Journal of Immunology. – Екатеринбург. – 2004. – Vol. 9, Spl. 1. – С. 291.

15.  Бабышкина продукции цитокинов у больных с пролиферативными заболеваниями молочной железы в зависимости от выраженности патологического процесса [текст] / , , // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. – Томск. – 2004. – С. 44.

16.  Стахеева беталейкина на адаптационный и иммунологический статус больных РМЖ при включении его в схему противоопухолевого лечения [текст] / , , , // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. – Томск. – 2004. – С. 244.

17.  Стахеева беталейкина на иммунологические показатели и эффективность противоопухолевого лечения у больных РМЖ в зависимости от распространенности метастатического процесса [текст] / , , // Медицинская иммунология: материалы VІII Всероссийского научного форума «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». – Санкт-Петербург. – 2004. – Том 6, № 3-5. – С. 465.

18.  Стахеева показатели у больных раком молочной железы при включении в схему комбинированного лечения беталейкина [текст] / , , // Медицинская иммунология. – 2005. – Том 7, № 1. – С.

19.  Кологривова корреляционных связей показателей иммунограммы и адаптационного индекса у больных раком различной локализации и здоровых доноров [текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2005. - № 2. – С. 30-33.

20.  Стахеева апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови у больных РМЖ при проведении НХТ в зависимости от степени регионарного метастазирования [текст] / , , // Материалы Второй Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы лечения и диагностики рака молочной железы». – Санкт-Петербург. – 2005. – С. 138.

21.  Стахеева апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови у больных раком молочной железы при проведении неоадъювантной химиотерапии [текст] / , , // Материалы IX Всероссийского научного форума с международным участием имени акад. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии». Медицинская иммунология. – 2005. – Том 7, № 2-3. - С. 210.

22.  Стахеева мононуклеарных клеток периферической крови у больных РМЖ к апоптоз-индуцирующему действию [текст] / , , // Материалы II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность». – Москва. – 2005. – С. 58.

23.  Бабышкина активность лимфоцитов и продукция цитокинов у больных с предопухолевой и опухолевой патологией молочной железы в зависимости от аллельного полиморфизма гена хемокинового рецептора CCR5 [текст] / , , // Цитокины и воспаление. – 2005. – Том 4., № 2. – С. 78.

24.  Распределение генотипов хемокинового рецептора CCR5 и уровень экспрессии CCR5 у больных раком молочной железы [текст] / , , // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 15-летнему юбилею Красноярского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и др. инфекционными заболеваниями. – Красноярск. – 2005. – С. 76-77.

25.  Чердынцева генов цитокинов и особенности иммунологического статуса у больных раком молочной железы [текст] / , , // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 15-летнему юбилею Красноярского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИД и др. инфекционными заболеваниями. – Красноярск. – 2005. – С. 97-98.

26.  Гервас полиморфизма 72 кодона гена р53 у больных раком молочной железы [текст] / , , // Материалы конференции «Актуальные вопросы здравоохранения регионов Сибири». – Красноярск. – 2005. – С. 299.