Новейшие основанные на мелатонине методы терапии: потенциальные преимущества в терапии большой депрессии (стр. 2 )

23.  Hickie I, Davenport T, Wakefield D, et al, and Dubbo Infection Outcomes Study Group. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 575.

24.  McClung CA. Circadian genes, rhythms and the biology of mood disorders. Pharmacol Ther 2007; 114: 222-32.

25.  Partonen T, Treutlein J, Alpman A, et al. Three circadian clock genes Per2, Arntl, and Npas2 contribute to winter depression. Ann Med 2007; 39: 229-38.

26.  Wulff K, Gatti S, Wettstein JG, Foster RG. Sleep and circadian rhythm disruption in psychiatric and neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci 2010; 11: 589-99.

27.  Mansour HA, Talkowski ME, Wood J, et al. Association study of 21 circadian genes with bipolar I disorder, schizoaffective disorder, and schizophrenia. Bipolar Dis 2009; 11: 701-10.

28.  Hickie I, Davenport T. A behavioural approach based on reconstructing the sleep-wake cycle. Cogn Behav Pract 1999; 6: 442-50.

29.  Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy: a means of improving depression and preventing relapse in bipolar disorder. J Clin Psychol 2007; 63: 463-73.

30.  Vogel GW, Buffenstein A, Minter K, Hennessey A. Drug effects on REM sleep and on endogenous depression. Neurosci Biobehav Rev 1990; 14: 49-63.

31.  Dumont GJH, de Visser SJ, Cohen AF, van Gerven JM, on behalf of the Biomarker Working Group of the German Association for Applied Human Pharmacology. Biomarkers for the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 495-510.

32.  Touitou Y, Bogdan A. Promoting adjustment of the sleep-wake cycle by chronobiotics. Physiol Behav 2007; 90: 294-300.

33.  Wirz-Justice A. From the basic neuroscience of circadian clock function to light therapy for depression: on the emergence of chronotherapeutics. J Affect Dis 2009; 116: 159-60.

34.  Lockley SW, Brainard GC, Czeisler CA. High sensitivity of the human circadian melatonin rhythm to resetting by short wavelength light. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4502-05.

35.  Wright KP Jr, Rogers NL. Endogenous versus exogenous effects of melatonin. In: Pandi-Perumal SR, Cardinali DP, eds. Melatonin: from molecules to therapy. New York: Nova Science Publishers, 2007: 547-69.

36.  Wu JC, Kelsoe JR, Schachat C, et al. Rapid and sustained antidepressant response with sleep deprivation and chronotherapy in bipolar disorder. Biol Psychiatry 2009; 66: 298-301.

37.  Rajaratnam SM, Cohen DA, Rogers NL, et al. Melatonin and melatonin analogues. Sleep Med Clin 2009; 4: 179-93.

38.  Klemfuss H. Rhythms and the pharmacology of lithium. Pharmacol Ther 1992; 56: 53-78.

39.  Johnsson A, Pflug B, Engelmann W, Klemke W. Effect of lithium carbonate on circadian periodicity in humans. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1979; 12: 423-25.

40.  Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv 2004; 4: 259-72.

41.  Iitaka C, Miyazaki K, Akaike T, Ishida N. A role for glycogen synthase kinase-3beta in the mammalian circadian clock. J Biol Chem 2005; 280: .

42.  Wirz-Justice A, Benedetti F, Berger M, et al. Chronotherapeutics (light and wake therapy) in affective disorders. Psychol Med 2005; 35: 939-44.

43.  Dinges DF, Rogers NL, Baynard MD. Chronic sleep deprivation. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine, 4th edn. Philadelphia: WB Saunders, 2005: 67-76.

44.  Belenky G, Wesensten NJ, Thorne DR, et al. Patterns of performance degradation and restoration during sleep restriction and subsequent recovery: a sleep-dose response study. J Sleep Res 2003; 12: 1-12.

45.  Van Dongen HPA, Maislin G, Mullington JM, Dinges DF. The cumulative cost of additional wakefulness: dose-response effects on neurobehavioral functions and sleep physiology from chronic sleep restriction and total sleep deprivation. Sleep 2003; 26: 117-26.

46.  Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function. Lancet 1999; 354: 1435-39.

47.  Golden RN, Gaynes BN, Ekstrom RD, et al. The efficacy of light therapy in the treatment of mood disorders: a review and meta-analysis of the evidence. Am J Psychiatry 2005; 162: 656-62.

48.  Tuunainen A, Kripke DF, Endo T. Light therapy for non-seasonal depression. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2: CD004050.

49.  Even C, Schroder CM, Friedman S, Rouillon F. Efficacy of light therapy in nonseasonal depression: a systematic review. J Affect Dis 2008; 108: 11-23.

50.  Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, et al. Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways. Prog Neurobiol 2008; 85: 335-53.

51.  Hirsch-Rodriguez E, Imbesi M, Manev R, Uz T, Manev H. The pattern of melatonin receptor expression in the brain may influence antidepressant treatment. Med Hypoth 2007; 69: 120-24.

52.  Brunner P, Sozer-Topcular N, Jockers R, et al. Pineal and cortical melatonin receptors MT1 and MT2 a decreased in Alzheimer's disease. Eur J Histochem 2006; 50: 311-16.

53.  Spadoni G, Bedini A. Advances on the development of subtype selective melatonin ligands. In: Pandi-Perumal SR, Cardinali DP, eds. Melatonin: from molecules to therapy. New York: Nova Science Publishers, 2007: 33-45.

54.  Weaver DR. Melatonin and circadian rhythmicity in vertebrates. Physiological roles and pharmacological effects. In: Turek FW, Zee PC, eds. Regulation of sleep and circadian rhythms. New York: Dekker, 1999: 197-262.

55.  von Gall C, Stehle JH, Weaver DR. Mammalian melatonin receptors: molecular biology and signal transduction. Cell Tissue Res 2002; 309: 151-62.

56.  Rogers NL, Dinges DF, Kennaway DJ, Dawson D. Potential action of melatonin in insomnia. Sleep 2003; 26: 1058-59.

57.  Kopp C, Vogel E, Rettori MC, Delagrange P, Misslin R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behav Pharmacol 1999; 10: 73-83.

58.  Carman JS, Post RM, Buswell R, Goodwin FK. Negative effects of melatonin on depression. Am J Psychiatry 1976; 133: 1181-86.

59.  Dalton EJ, Rotondi D, Levitan RD, Kennedy SH, Brown GM. Use of slow-release melatonin in treatment-resistant depression. J Psychiatry Neurosci 2000; 25: 48-52.

60.  Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Trakht I, et al. Pathophysiology of depression: role of sleep and the melatonergic system. Psychiatry Res 2009; 165: 201-14.

61.  Lemoine P, Nir T, Laudon M, Zisapel N. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007; 16: 372-80.

62.  Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954-64.

63.  Krauchi K, Cajochen C, Mori D, Graw P, Wirz-Justice A. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 272: R1178-88.

64.  Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee P. Effects of ramelteon on patient-reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006; 7: 312-18.

65.  Rajaratnam SM, Polymeropoulos MH, Fisher DM, et al. Melatonin agonist tasimelteon (VEC-162) for transient insomnia after sleep-time shift: two randomised controlled multicentre trials. Lancet 2009; 373: 482-91.

66.  Nickelsen T, Samel A, Vejvoda M, Wenzel J, Smith B, Gerzer R. Chronobiotic effects of the melatonin agonist LY 156735 following a simulated 9h time shift: results of a placebo-controlled trial. Chronobiol Int 2002; 19: 915-36.

67.  Wade AG, Ford I, Crawford G, et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23: .

68.  Kato K, Hirai K, Nishiyama K, et al. Neurochemical properties of ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor agonist. Neuropharmacology 2005; 48: 301-10.

69.  Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Ramelteon (TAK-375), a selective MT1/MT2-receptor agonist, reduces latency to persistent sleep in a model of transient insomnia related to a novel sleep environment. Sleep 2005; 28: 303-07

70.  Zammit G, Schwartz H, Roth T, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J. The effects of ramelteon in a first-night model of transient insomnia. Sleep Med 2009; 10: 55-59.

71.  Erman M, Seiden D, Zammit G, Sainati S, Zhang J. An efficacy, safety, and dose-response study of Ramelteon in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med 2006; 7: 17-24.

72.  Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 2007; 3: 495-504.

73.  Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J. A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007; 23: 1005-14.

74.  Vachharajani NN, Yeleswaram K, Boulton DW. Preclinical pharmacokinetics and metabolism of BMS- a novel melatonin receptor agonist. J Pharm Sci 2003; 92: 760-72.

75.  European Medicines Agency. Evaluation of medicines for human use—CHMP assessment report for Valdoxan. http://www. ema.europa. eu/docs/en_GB/document_Jibrary/EPAR__-_Public_assessment_report/human/000915/WC.pdf (accessed March 14, 2011).

76.  Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing. Australian public assessment report for agomelatine. http://www. tga. gov. au/pmeds/auspar/auspar-valdoxan. pdf (accessed Feb 22, 2011).

77.  Dubovsky SL, Warren C. Agomelatine, a melatonin agonist with antidepressant properties. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: 1533-40.

78.  de Bodinat C, Guardiola-Lemaitre B, Mocaer E, Renard P, Munoz C, Millan MJ. Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 628-42.

79.  De Berardis D, Di Iorio G, Acciavatti T, et al. The emerging role of melatonin agonists in the treatment of major depression: focus on agomelatine. CNS Neurol Dis Drug Targets 2011; 10: 119-32.

80.  Paizanis E, Renoir T, Lelievre V, et al. Behavioural and neuroplastic effects of the new-generation antidepressant agomelatine compared to fluoxetine in glucocorticoid receptor-impaired mice. Int J Neuropsychopharmacol 2010; 13: 759-74.

81.  Cajochen C, Krauchi K, Mori D, Graw P, Wirz-Justice A. Melatonin and S-20098 increase REM sleep and wake-up propensity without modifying NREM sleep homeostasis. Am J Physiol 1997; 272: R1189-96.

82.  Leproult R, Van Onderbergen A, L'hermite-Baleriaux M, Van Cauter E, Copinschi G. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol 2005; 63: 298-304.

83.  Zupancic M, Guilleminault C. Agomelatine: a preliminary review of a new antidepressant. CNS Drugs 2006; 20: 981-92.

84.  Kennedy SH, Rizvi SJ. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS Drugs 2010; 24: 479-99.

85.  ClinicalTrials. gov. Agomelatine search. http://clinicaltrials. gov/ct2/ results? term=agomelatine (accessed March 14, 2011).

86.  International Standard Randomised Controlled Trial Number Register. Agomelatine search. http://www. /isrctn/search. html? rch=agomelatine&sort=3&dir=desc&max=10&Submit=SUBMIT (accessed March 14, 2011).

87.  Loo H, Hale D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239-47.

88.  Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661-73.

89.  Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharm 2006; 16: 93-100.

90.  Stahl SM, Fava M, Trivedi MH, Caputo A, Shah A, Post A. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2010; 71: 616-26.

91.  Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S, Shah A, Caputo A, Post A. Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 135-44.

92.  Kasper S, Hajak G, Wulff K, et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71: 109-20.

93.  Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723-32.

94.  Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K, Rasmussen J. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 329-33.

95.  Hale A, Corral R-M, Mencacci C, Ruiz JS, Severo CA, Gentil V. Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 305-14.

96.  Quera-Salva M-A, Hajak G, Keufer-Le Gall S, Nutt D. Efficacy and safety of agomelatine in patients with major depressive disorder compared to escitalopram: a randomized, double-blind study. Int J Neuropsych 2010; 13: P03-43.

97.  Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, Lejoyeux M, Hindmarch I. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271-80.

98.  Goodwin GM, Emsley R, Rembry S, Rouillon F, for the Agomelatine Study Group. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128-37.

99.  Goodwin GM, Rouillon F, Emsley R. Long-term treatment with agomelatine: prevention of relapse in patients with major depressive disorder over 10 months. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 18: S338-39.

100.  Novartis clinical trial results database. Agomelatine search. http://www. /ctrdwebapp/clinicaltrialrepository/displayfile.do? trialresult=3420 (accessed March 14, 2011).

101.  Kasper S, Hamon M. Beyond the monoaminergic hypothesis: agomelatine, a new antidepressant with an innovative mechanism of action. World J Biol Psychiatry 2009; 10: 117-26.

102.  Montejo AL, Prieto N, Terleira A, et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale. J Psychopharmacol 2010; 24: 111-20.

103.  Racagni G, Popoli M. The pharmacological properties of antidepressants. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25: 117-31.

104.  Llorca P-M. The antidepressant agomelatine improves the quality of life of depressed patients: implications for remission. J Psychopharmacol 2010; 24: S21-26.

105.  Valdoxan product information. http://www. medicines. org. au/files/ sepvaldx. pdf (accessed Feb 22, 2011).

Таблица 1. Генетический перекрест между циркадианной системой и аффективными расстройствами.

	Эффект	Другие замечения
GSK3B	Биполярное расстройство	Мишень для лития; центральный регулятор циркадианных часов
CLOCK	Биполярное расстройство	T3111C SNP: CC генотип связан с более выраженной инсомнией у пациентов, получающих терапию антидепрессантами, а также более выраженной инсомнией и снижением потребности в сне у пациентов с биполярным расстройством
ARNTL (также известен как BMAL1 или MOP3)	Биполярное расстройство	Данные исследований с анализом SNP и гаплотипа
PER3	Биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство	Данные по биполярному расстройству из исследований с анализом гаплотипа
TIMELESS (также известен как TIM1)	Биполярное расстройство	Данные из исследований с анализом SNP
PER2, NPAS2, ARNTL	Сезонное аффективное расстройство	Комбинация этих генов приводит к дополнительным эффектам и дополнительно повышает риск развития сезонного аффективного расстройства

GSK3B=гликоген синтаза киназа 3β (3. CLOCK=clock гомолог. SNP=одиночный нуклеотидный полиморфизм. ARNTL=арил углеводород рецептор нуклеарный транслокатор-подобный. PER=period гомолог. TIMELESS=timeless гомолог. NPAS2=нейрональный PAS домен-содержащий протеин ген 2. McClung,24 Partonen и соавт.,25 Wulff и соавт.,26 Mansour и соавт.27 опубликовали более подробные налаизы связи между циркадианными генами и аффективными расстройствами.

Таблица 2. Эффекты мелатонина и аналогов мелатонина

	Торговые названия	Одобрение	Связывание*	Эффекты на сон	Хронобиотические эффекты	Антидепрессивные эффекты
Гормон
Мелатонин37			MT1, MT2, MT3	Промотирует засыпание, особенно в течение биологического дня (т. е. при низких концентрациях эндогенного мелатонина)	Смещение фазы на более раннее время и задержка фазы; настройка циркадианной системы	Синергические эффекты при добавлении к антидепрессантам и при монотерапии у животных
Мелатонин (Neurim Pharmaceuticals)61	Циркадин	EMA 2007	MT1, MT2, MT3	Имитирует профиль эндогенного мелатонина, постепенно высвобождая мелатонин в течение 8-10 часов	Смещение фазы на более раннее время	Нет данных
Аналоги
Агомелатин (Servier)62,63	Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс	EMA 2009	MT1, MT2, 5-HT2B (антагонист), 5-HT2C (антагонист)	Значимый терапевтический эффект у пациентов с депрессией	Смещение фазы на более раннее время; настраивает циркадианную систему	Да: большое депрессивные расстройство у взрослых
Рамелтеон (Takeda Pharmaceutical Company)64	Розерем	FDA 2005	MT1, MT2	Снижение латентности сна, повышение общего времени сна у пациентов с инсомнией, редукция медленноволнового сна	Смещение фазы на более раннее время	Нет данных
Тазимелтеон (VEC-126; Vanda Pharmaceuticals)65		FDA клинические исследования 3 фазы завершены в 2010 г.; orphan drug designation 2010	MT1, MT2	Промотирует засыпание и сон maintenance (tested during 5-h смещение на более раннее время фазы) и concurrent shift in эндогенный циркадианные ритмы	Смещение на более раннее время фазы и задержка фазы	Нет данных
TIK-301 (PD-6735, LY-156, 735; Tikvah Pharmaceuticals)66		FDA phase 2 clinical trial since 2002; статус орфанного препарата (лекарство-сирота) в 2004 г.	MT1, MT2	Снижение латентность сна у пациентов с инсомнией	Промотирует смещение фазы на более раннее время	Нет данных

MT=рецептор мелатонина. EMA=Европейское медицинское агентство (European Medicines Agency). 5-HT=рецептор серотонина. FDA=(Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration). Rajaratnam и соавт.37 опубликовали более подробный анализ эффектов мелатонина и аналогов мелатонина. *Антагонизм ко всем рецепторам, если нет других указаний.

Таблица 3. Результаты плацебо-контролируемых и сравнительных с активными препаратами исследований агомелатина у человека.

	n*	Балл HAM-D (стартовый)	Балл HAM-D (финальный)	Разница†	Балл CGI-S/I (стартовый)	Балл CGI-S/I (финальный)	Разница†
CL2-01487
Агомелатин 1 мг в сутки	136	27,9 (3,0)	13,2 (8,2)	2,17 (NS)	4,8 (0,7)	2,9 (1,5)	0,41 (NS)
Агомелатин 5 мг в сутки	146	27,3 (2,6)	14,7 (8,5)	0,64 (NS)	4,9 (0,7)	3,1 (1,5)	0,19 (NS)
Агомелатин 25 мг в сутки	135	27,4 (2,7)	12,8 (8,2)	2,57 (p=0,034)	4,7 (0,7)	2,8 (1,4)	0,42 (NS)
Пароксетин 20 мг в сутки	144	27,3 (3,4)	13,1 (8,4)	2,25 (p=0,030)	4,9 (0,7)	2,8 (1,5)	0,51 (p<0,05)
Плацебо	136	27,4 (3,1)	15,3 (8,9)		5,0 (0,7)	3,3 (1,5)
CL3-022§75
Агомелатин 25 мг в сутки	129	27,6 (2,9)	14,5 (8,2)	1,17 (p=0,193)‡	5,0 (0,5)	3,3 (1,4)	0,19 (NS)
Флуоксетин 20 мг в сутки	133	27,5 (2,8)	13,3 (7,6)	2,55 (p=0,005) ‡	5,0 (0,6)	3,1 (1,4)	0,38 (p<0,05)
Плацебо	147	28,0 (3,6)	15,9 (8,6)		5,0 (0,6)	3,5 (1,5)
CL3-023§75
Агомелатин 25 мг в сутки	141	25,7 (2,8)	13,0 (8,0)	0,63 (p=0,504)	4,6 (0,7)	2,9 (1,3)	0,17 (NS)
Пароксетин 20 мг в сутки	137	26,1 (2,9)	12,2 (8,1)	1,58 (p=0,095)	4,6 (0,7)	2,7 (1,3)	0,37 (p<0,05)
Плацебо	137	26,0 (2,7)	13,8 (8,0)		4,5 (0,6)	3,1 (1,3)
CL3-024§75
Агомелатин 25 мг в сутки	148	26,4 (3,0)	12,0 (8,2)	0,90 (p=0,291)	4,7 (0,7)	2,9 (1,4)	0,17 (NS)
Агомелатин 50 мг в сутки	147	26,5 (3,4)	13,4 (8,2)	0,41 (p=0,629)	4,8 (0,7)	3,0 (1,4)	0,02 (NS)
Флуоксетин 20 мг в сутки	146	26,5 (3,4)	12,5 (7,4)	0,53 (p=0,538)	4,7 (0,7)	2,9 (1,3)	0,11(NS)
Плацебо	158	26,9 (3,4)	13,4 (8,4)		4,7 (0,7)	3,0 (1,4)
CL3-026 (пожилые пациенты >60 лет)§75
Агомелатин 25 мг в сутки	109	>24 (MADRS)	10,6 (9,4) (MADRS)	0,19 (p=0,89)	NR	NR	NR
Плацебо	109	>24 (MADRS)	9,6 (8,7) (MADRS)		NR	NR
CL3-04288
Агомелатин 25-50 мг в сутки	116	27,4 (2,7)	13,9 (7,7)	3,18 (p=0,002)	4,9 (0,7)	3,1 (1,4)	0,5 (p=0,006)
Плацебо	119	27,2 (2,7)	17,0 (7,9)		4,9 (0,7)	3,6 (1,4)
CL3-04389
Агомелатин 25-50 мг в сутки	106	26,5 (2,8)	14,1 (7,7)	2,3 (p=0,026)‡	4,8 (0,7)	3,2 (1,3)	0,44 (p=0,017)‡
Плацебо	105	26,7 (3,0)	16,5 (7,4)		4,8 (0,7)	3,6 (1,3)
CAGO178A2302 (NCT)90
Агомелатин 25 мг в сутки	158	26,8 (SE 0,3)	15,0 (SE 0,6)	2,2 (p=0,010)‡	Данные представлены только в диаграмме		NR (p=0,010)‡
Агомелатин 50 мг в сутки	161	26,8 (SE 0,3)	15,9 (SE 0,7)	1,2 (p=0,144)‡		NR (p=0,115)‡
Плацебо	163	26,4 (SE 0,2)	17,1 (SE 0,6)
CAGO178A2301 (NCT)91
Агомелатин 25 мг в сутки	156	26,7 (SE 0,3)	15,9 (SE 0,6)	0,6 (p=0,505)‡	NR	NR	NR (p=0,144)
Агомелатин 50 мг в сутки	161	27,1 (SE 0,3)	14,1 (SE 0,6)	2,5 (p=0,004)‡	NR	NR	NR (p=0,003)
Плацебо	167	27,1 (SE 0,3)	16,6 (SE 0,7)		NR	NR
CAGO178A2303 (NCT)§75
Агомелатин 25-50 мг в сутки	162	27,2 (SE 0,3)	17,1 (SE 0,6)	0,5 (p=0,539)‡	NR	NR	NR
Пароксетин 20-40 мг в сутки	163	27,0 (SE 0,3)	14,0 (SE 0,6)	3,4 (p<0,001)‡	NR	NR	NR
Плацебо	158	26,9 (SE 0,3)	17,3 (SE 0,6)		NR	NR

Значения представлены как среднее (SD), если нет других указаний. HAM-D=Шкала депрессии Гамильтона. CGI-S= Шкала общего клинического впечатления - тяжесть заболевания. CGI-I= Шкала общего клинического впечатления - улучшение. NS=недостоверно. MADRS=Шкала депрессии Монтгомери-Асберг. NR=не сообщалось. SE=стандартная ошибка. * Объем выборки, использованной для анализа. † Различия в финальных баллах между пациентами, получавшими агомелатин, и пациентами, получавшими препарат сравнения. ‡ Значения отражают расчетные различия. § Исследования считаются неуспешными, если активный препарат не отличается от плацебо. Дополнительные исследования агомелатина в терапии большого депрессивного расстройства, которые завершены, но еще не опубликованы, включают NCT, NCT (профилактика рецидивов), NCT, ISRCTN (CL3-062), ISRCTN (CL3-048; пожилые пациенты), ISRCTN (CL2-005), ISRCTN (CL3-063) и ISRCTN (CL3-056).