Новейшие основанные на мелатонине методы терапии: потенциальные преимущества в терапии большой депрессии (стр. 1 )

Новейшие основанные на мелатонине методы терапии: потенциальные преимущества в терапии большой депрессии

Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression

Ian B Hickie, Naomi L Rogers. Lancet 2011; in press

Published Online May 18, 2011 DOI:10.10l6/S(11)60095-0

Brain & Mind Research Institute, The University of Sydney, Camperdown, NSW, Australia (Prof IB Hickie MD, NL Rogers PhD); and School of Management and Marketing, Institute for Health and Social Science Research, Central Queensland University, Mackay, QLD, Australia (NL Rogers)

Адрес для корреспонденции: Prof Ian B Hickie, Brain & Mind, Research Institute, 94 Mallett Street, Building F, Level 4, Camperdown, NSW 2050, Australia. ian. *****@***edu. au

Большая депрессия относится к ведущим причинам преждевременной смертности и инвалидизации. Несмотря на определенную эффективность современные препараты имеют существенные недостатки. Последние достижения в изучении фундаментальных связей между хронобиологией и аффективными расстройствами, а также в разработке новых препаратов, нацеленных на циркадианную систему, изменили приоритеты в этой области. В этой обзорной статье мы обобщили данные о связи между хронобиологическими нарушениями и большой депрессией и осветили новые стратегии терапии антидепрессантами, нацеленные на циркадианную систему. Прежде всего мы представили агомелатин, агонист рецепторов мелатонина и селективный антагонист серотонинергических рецепторов 5-HT2C, который обладает хронобиотическим, антидепрессивным и анксиолитическим эффектами. В кратковременных исследованиях агомелатин был сопоставим по антидепрессивной эффективности с венлафаксином, флуоксетином и сертралином, а при длительной терапии снижал частоту рецидивов (23,9%) в сравнении с плацебо (50,0%). Пациенты с депрессией, получавшие терапию агомелатином, сообщали об улучшении качества сна и облегчении засыпания. Поскольку агомелатин не повышает уровни серотонина, он не вызывает типичных для многих других антидепрессантов побочных эффектов - гастроинтестинальных, половых и метаболических.

Введение

Большая депрессия является главной причиной преждевременной смертности и инвалидизации.1,2 Несмотря на спорность терапевтических преимуществ антидепрессантов при легких депрессиях,3,4 в целом клиническая польза препаратов и психотерапии для пациентов с депрессией не вызывает сомнений. Положительные эффекты лечения включают снижение частоты самоубийств, повышение работоспособности, редукцию вторичного злоупотребления алкоголем и другими психоактивными веществмаи, снижение риска сердечнососудистой патологии и, благодаря более регулярному и широкому использованию адекватных медицинских служб, дестигматизацию депрессии и тревоги.5,6

Длительная терапия антидепрессантами часто является ключевым компонентом лечения пациентов с тяжелой депрессией, что стимулирует разработку препаратов с улучшенными профилями безопасности. Хотя новейшие антидепрессанты имеют клинически значимые различия в эффективности в эффективности и переносимости,7 в разработке большинства препаратов основным направлением было воздействие на одни и те же моноаминовые мишени (например, серотонин, норадреналин, или дофамин). В последнее время значительно пополнились наши знания о биологии циркадианной системы, клиническом значении нарушений суточных ритмов, неблагоприятном влиянии многих антидепрессантов на циркадианные циклы и архитектуру сна, а также механизмах, за счет которых литий оказывает глубокое влияние на циркадианную биологию. В свете разработки аналога мелатонина с подтвержденным антидепрессивным эффектом, агомелатина, эти достижения привели к смещению приоритетов на потенциальную клиническую пользу манипуляций циркадианной системой.8-10

Циркадианная система и цикл сон-бодрствование

Циркадианная система является центральным звеном в поддержании суточного цикла сон-бодрствование и общего благополучия. Эта система координирует ключевые физиологические функции, включая цикл сон-бодрствование, терморегуляцию, эндокринную, имунную, сердечнососудистую и метаболическую системы11 (рисунок 1). Хотя циркадианные ритмы нарушаются при многих нейропсихических расстройствах (например, психотические расстройства, постинфекционные заболевания, состояния хронической слабости и хроническая боль), их нарушения приобретаю фундаментальный характер при большой депрессии, атипичной депрессии и сезонном аффективном расстройстве.10 Значительные флуктуации также тесно связаны с разными фазами биполярного аффективного расстройства.15

Циркадианные нарушения при депрессии

Установлены тесные связи между циркадианными нарушениями и некоторыми наиболее типичными симптомами клинической депрессии, включая задержку начала сна, беспокойный сон, ранние утренние пробуждения, слабость в дневное время, уплощение или реверс утренних пиков субъективного настроения, энергии и бдительности.10 Профили циркадианных нарушений варьируют в широких пределах: у некоторых пациентов наблюдается смещение фазы на более раннее время (проявляется ранним засыпанием, ранним пробуждением и смещением на более раннее время ритмов секреции мелатонина, кортизола и норадреналина; рисунок 1B), тогда как у других выявляется задержка фазы (позднее засыпание, отставленное утреннее пробуждение; рисунок 1C).

Стратегии поиска и критерии отбора

Данная статья не является систематическим обзором. Мы выполнили поиск статей в системе PubMed используя следующие ключевые слова: "мелатонин", "аналоги мелатонина", "агомелатин", "рамелтеон", "тазимелтеон", "PD-6735", "депрессия", "антидепрессанты", "циркадианные нарушения", "циркадианные ритмы", "хронотерапия", "хронобиотики" и "сон". Мы анализировали только англоязычные статьи и резюме. Сроки выхода публикаций ограничивались периодом с 1948 г. по февраль 2011 г. Поиск по ключевому слову "агомелатин" дополнялся информацией, доступной на веб-сайте US National Institutes of Health Clinical Исследования. gov (Национальный институт клинических исследований здоровья США), веб-сайте International Standard Randomised Controlled Trial Number Register (Номерной регистр международных стандартных конторлируемых исследований) и веб-сайте European Medicines Agency (Европейское медицинское агентство). Данный поиск также дополнялся информацией от производителя агомелатина (Servier Laboratories) и предполагал дополнительные источники от рецензентов данной статьи.

Рисунок 1: Циркадианная ритмичность у субъектов с нормальным ритмом (A), смещением фазы на более раннее время (B), задержкой фазы (C) или внутренней десинхронизацей (D).

Периоды сна отмечены серым фоном с указанием времени суток по оси абсцисс. (A) Нормальный ритм: начало секреции мелатонина примерно за 2 часа до начала сна и непосредственно перед ночным снижением температуры тела. Плазменные концентрации кортизола достигают надира вечером и пика утром, вскоре после окончания сна. (B) Смещение фазы на более раннее время: временные соотношения между циркадианные ритмами температуры тела, плазменными концентрациями мелатонина и кортизола и сроками сна сохраняются; однако все они смещаются на более ранние часы относительно нормального ритма. (C) Задержка фазы: временные соотношения между циркадианные ритмами температуры тела, плазменными концентрациями мелатонина и кортизола и сроками сна сохраняются; однако все они смещаются на более поздние часы относительно нормального ритма. (D) Внутренняя десинхронизация: временные соотношения между циркадианные ритмами температуры тела, плазменными концентрациями мелатонина и кортизола и сроками сна смещаются относительно друг друга и не совпадают по фазе. По данным Rogers и соавт.12-14

Также отмечается снижение амплитуды суточных колебаний других ключевых параметров, включая температуру тела и плазменные концентрации кортизола.10,11,15-19

В условиях внутренней внутренняя десинхронизация (рисунок 1D) несколько циркадианных ритмов (например, температура тела, плазменные концентрации мелатонина и кортизола, сон-бодрствование) утрачивают соответствие по фазе как друг с другом, так и с окружающей средой.11 На наш взгляд такое нарушение внутренних связей между ключевыми физиологическими циклами сна, настроения, когнитивных функций и др. приводит к формированию полифазных профилей сна, чрезмерной сонливости или слабости в состоянии бодрствования, депрессивному настроению и нарушениям нейрокогнитивных функций.

У большинства пациентов с депрессией отмечается увеличение латентности сна и высокая частота пробуждений в течение ночи. Соответственно развивается выраженная гиперсомния, слабость в дневное время или дремота.20 Кроме того, у пациентов с депрессией выявляются полисомнографические изменения архитектуры сна, включая сокращение времени медленноволнового сна, редукцию периодов парадоксального (REM) сна, сокращение латентности первого эпизода REM сна и увеличение количества 1 и 2 стадий сна.21 Если не-REM сон (стадия 1, стадия 2 и медленноволновый сон) регулируется преимущественно гомеостатической системой, то REM сон регулируется циркадианной системой.22 Целью терапии антидепрессантами является не только восстановление нормального профиля цикла сон-бодрствование, но также ресинхронизация циркадианно зависимой биологии и ее связей с внешней средой.

Нарушение циркадианной функции как причина нейропсихических расстройств

Накапливается все больше доказательств того, что нарушения циркадианной функции могут быть главным фактором риска нейропсихических расстройств. В этом контексте нарушения циркадианных ритмов (независимо от клинического диагноза) реализуются в фенотипе, который характеризуется депрессивным настроением, слабостью в дневное время, снижение концентрации, скелетно-мышечными болями и аномальными суточными колебаниями в субъективных оценках уровня энергии.23 Первичные циркадианные расстройства и первичные аффективные расстройства имеют общие генетические факторы риска (таблица 1) и одинаковые детерминанты окружающей среды. Значимые внешние факторы включают длительное нарушение режима сна, злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, путешествия с пересечением меридианов или сменная работа, другие общемедицинские заболевания (например, острая инфекция). Поведенческие или фармакологические методы терапии, направленные на нормализацию циркадианной функции, способствуют не только значительному улучшению настроения, но и существенному улучшению когнитивных функций и редукции слабости в дневное время.28,29

Циркадианные недостатки современных средств терапии большой депрессии

На протяжении более 50 лет мишенью терапии большой депрессии были моноаминергические системы. Многие трициклические антидепрессанты прошлого поколения оказывают благоприятное влияние на засыпание и длительность сна (преимущественно через гистаминергические механизмы), но при этом подавляют REM сон. Более того, способность подавлять REM сон раньше рассматривалась как облигатное свойство антидепрессантов.30 Наиболее широко используетмы в современной практике селективные ингибиторы обратного захвата серотонина часто нарушают медленноволновый сон и циклы REM сна (как минимум при кратковременной терапии) и не всегда восстанавливают нормальную циркадианную функцию.31

Эти побочные эффекты новых антидепрессантов часто приводят к необходимости сопутствующей терапии седативными средствами. Для современной терапии тяжелой депрессии типично присоедиение антипсихотиков второго поколения с выраженными седативными или нормотимическими свойствами (например, оланзапин или кветиапин). Снотворные средства, которые просто сокращают время засыпания или число ночных пробуждений, не лечат депрессию. Сходным образом, чистые седативные препараты лишь в ограниченной степени способны корректировать хронобиологические нарушения, а их длительное применение сопряжено с риском развития толерантности и зависимости.32 Нормализация хронобиологии все чаще рассматривается как маркер эффективности терапии антидепрессантами. Неудача в попытках нормализации ритмов сопряжена с повышением риска резидуальных симптомов или ранних рецидивов.33

Циркадианная направленность терапии антидепрессантами

Циркадианная направленность терапии депрессии предусматривает не только восстановление нормальных суточных колебаний в пределах цикла сон-бодрствование, но также восстановление и ресинхронизацию других ключевых нейрогормональных (например, колебания плазменных концентраций мелатонина и кортизола), физиологических (например, температура тела) и нейрокогнитивных (например, бдительность) функций. Предпосылкой такого подхода служит перенастройка циркадианной системы под влиянием стимулов внешней среды. Разработано несколько стратегий достижения этой цели, включая адекватный распорядок воздействия ярким белым18 или голубым34 светом, терапия мелатонином35 и перестройка распорядка сна и бодрствования. В одном из исследований установлен положительный эффект комбинации психофармакотерапии и циркадианных методов терапии (например, депривация сна, воздействие ярким светом и смещение фазы сна на более раннее время) в редукции депрессивных симптомов у пациентов с биполярным расстройством.36 У пациентов, которым в результате рандомизации была назначена дополнительная циркадианная терапия (n=32), отмечался достоверно более выраженный антидепрессивный эффект через 48 часов после начала лечения (размер эффекта 0,56, p=0.03), который стойко сохранялся до 7-й недели терапии (0,51, p=0.02), в сравнении с пациентами, которые получали только фармакотерапию (n=17).

Недавно было разработано несколько аналогов мелатонина, которые, как и ожидалось, продемонстрировали хронобиотические эффекты.37 Некоторые из препаратов, которые традиционно используются в терапии аффективных расстройств, также влияют на ключевые компоненты регуляции циркадианной системы. Стабилизатор настроения литий вызывает задержку фазы38 и может увеличивать циркадианный период.38,39 Недавно было показано, что хронобиотические эффекты лития могут быть связаны с воздействием на гликоген синтаза киназу 3β,40 которая является центральным регулятором эндогенных циркадианных часов.41

Поведенческие манипуляции циркадианной системой

Несколько методов поведенческой терапии предусматривают манипуляции циркадианной системой и связанными с ней системами цикла сон-бодрствование. Главной мишенью обычно становится фаза сна, тогда как меньше внимания уделяется повышению активности в дневное время (особенно в утренние часы) или редукции дремоты в дневное время. Тотальная или парциальная депривация во второй половине ночи оказывают кратковременный антидепрессивный эффект.42 Антидепрессивный эффект депривации сна исчезает после эпизодов сна, а повторные сеансы депривации сна приводят к накоплению дефицита сна.43 Такой эффект негативно влияет на состояние бодрствования в дневное время, нейрокогнитивные функции и безопасность (например, управление автомобилем или механизмами).43

Хроническое ограничение сна (7-14 дней) с сокращением времени в постели до 6 часов за ночь приводит к прогрессирующему снижению нейрокогнитивной продуктивности.44,45 Негативные эффекты ограничения сна на нейрокогнитивные функции компенсируются после восстановления нормальной длительности сна. В других исследованиях установлены сходные эффекты менее длительного ограничения сна43 наряду с изменениями многих физиологических функций, включая секрецию мелатонина12 и метаболические параметры.46

Хотя терапия ярким светом может редуцировать депрессивные симптомы, этот метод применяется преимущественно у пациентов с сезонным аффективным расстройством (также известным как зимняя депрессия).42 Предполагается, что эффективность воздействия ярким светом связана с резким подавлением мелатонина в дневное время, которое в отдаленном периоде приводит к смещению фазы и восстановлению адекватной синхронизации с окружающей средой. Однако несмотря на то, что большинство исследований терапии ярким светом выполнено у пациентов с сезонным аффективным расстройством, в ряде кратковременных исследований с малыми выборками показана эффективность терапии ярким светом при не сезонной депрессии.47-49 По данным мета-анализа Cochrane48 терапия ярким светом, как отдельно, так и в комбинации с антидепрессантами или депривацией сна, оказывает некоторые умеренные эффекты. недавно установлено, что циркадианная система наиболее чувствительна к спектру голубого света (460 нм),34 что предполагает возможность применения менее интенсивного света для эквивалентного смещения фазы.

Мелатонин

Мелатонин обладает высоким аффинитетом к двум типам рецепторов (MT1 и MT2), которые расположены в головном мозге, включая супрахиазматическое ядро гипоталамуса, черную субстанцию (substantia nigra), гиппокамп, мозжечок, вентральную тегментальную область (ventral tegmental area) и прилежащее ядро (nucleus accumbens).35,50 Эти области головного мозга участвуют в регуляции различных гомеостатических систем, включая цикл сон-бодрствование и терморегуляцию. Роль этих G-протеин-связывающихся рецепторов окончательно не установлена, а пропорция их экспрессии может иметь значение для эффектов мелатонина.51 Изменения в количестве и пропорции MT1 и MT2 рецепторов в головном мозге выявляются при нейродегенеративных расстройствах (например, при болезни Альцгеймера),52 сходные изменения также зафиксированы после длительной терапии антидепрессантами.50,51 Выделен третий участок связывания мелатонина (MT3),53 однако аффинитет мелатонина к этим рецепторам намного ниже, а их роль менее ясна.

Мелатонин вырабатывается и секретируется в эпифизе. У здоровых субъектов без хронобиологических нарушений и без депрессии секреция мелатонина наиболее интенсивна в ночное время, тогда как днем выявляются лишь незначительные концентрации мелатонина в крови.35 Мелатонин играет важную роль в системе циркадианной ритмичности связываясь с рецепторами в супрахиазматическом ядре и другими клетками и системами в разных областях организма.54,55 Связывание мелатонина с рецепторами супрахиазматического ядра оказывает два эффекта: подавление нейрональной активности в супрахиазматическом ядре и настройка или смещение фазы циркадианных ритмов.35 Кроме тогог ночное повышение плазменных концентраций мелатонина связано с увеличением потребности заснуть, снижением температуры тела и снижением уровня бдительности.35,50

Экзогенный мелатонин в терапии

Сегодня мелатонин широко используется в США как пищевая добавка. Разные лекарственные формы мелатонина продаются по всему миру, включая формы немедленного и замедленного высвобождения. Прием мелатонина в адекватное время суток оказывает хронобиотическое действие и может способствовать смещению фазы циркадианной системы (при монотерапии или, что происходит чаще, в комбинации с воздействием светом).35 наряду с хронобиотическими эффектами мелатонин также повышает потребность заснуть, сокращает латентность сна, снижает уровень бдительности и нейрокогнитивные функции, уменьшает температуру тела. Такие эффекты желательны в ночное время, но могут рассматриваться как побочные эффекты, если мелатонин применяется в дневное время.35

Является ли мелатонин антидепрессантом?

Экзогенный мелатонин оказывает некоторые подобные антидепрессивным эффекты на моделях у животных.56 Ежедневное введение мелатонина компенсирует неблагоприятные эффекты хронического стресса у мышей.57 С другой стороны монотерапия мелатонином у человека по всей видимости не является эффективной стратегией лечения депрессии.58 Хотя мелатонин может корректировать распорядок цикла сон-бодрствование и увеличивать длительность сна у пациентов с большим депрессивным расстройством, он не оказывает более специфичных антидепрессивных эффектов.59 Однако добавление хронобиотических препаратов, таких как мелатонин, к современным антидепрессантам может повысить эффективность терапии.33,51

Хотя некоторые антидепрессанты улучшают некоторые показатели сна, включая эффективность сна и увеличение количества REM сна, другие (например, трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) оказывают негативное влияние на архитектуру сна, сокращают длительность REM сна и увеличивают латентность REM сна.60 Поскольку REM сон регулируется циркадианной системой, увеличение его латентности скорее свидетельствует об изменениях в циркадианной системе, нежели в гомеостатической системе сна. Нарушения других параметров, связанных с циркадианной системоы, включая мелатонин, температуру тела и кортизол, также типичны для пациентов с депрессией, поэтому терапия антидепрессантами должна быть нацелена и на эти аспекты депрессивного расстройства. Подобных эффектов следует ожидать от препаратов, связывающихся с мелатонинергическими рецепторами.

Аналоги мелатонина

Наряду с большинством представленных на рынке лекарственных форм мелатонина разработка специфичных аналогов мелатонина означает, что мы получаем доступ к веществам, которые систематически изучаются в контексте фармакологических и поведенческих свойств. Хотя все аналоги мелатонина исследовались на предмет промотирующих сон эффектов, они различаются по химической структуре и степени аффинитета к MT1 и MT2 рецепторам. Кроме того создан еще один препарат - агомелатин - также связывается с 5-HT2B и 5-HT2C рецепторами и более интенсивно исследуется как антидепрессант. В таблице 2 перечислены свойства аналогов мелатонина. Rajaratnam и соавторы37 представили подробный анализ результатов исследований этих веществ на животных.

Циркадин

Мелатонин в форме Циркадина действует так же, как эндогенный мелатонин на MT1 и MT2 рецепторы. Циркадин сокращает время засыпания, улучшает качество сна и уровень бодрствования в утреннее время у лиц старше 55 лет, страдающих инсомнией.61,67

Рамелтеон

Рамелтеон обладает высоким аффинитетом к MT1 и MT2 рецепторам и слабым аффинитетом к MT3 участкам связывания.68 В исследованиях транзиторной и хронической инсомнии с участием пациентов взрослого и пожилого возраста, рамелтеон оказывал умеренный эффект на латентность сна и общее время сна.64,69-73 В этих исследованиях пациенты распределялись в зависимости от времени отправления ко сну; соответственно увеличение общего времени сна под действием рамелтеона было связано с уменьшением времени засыпания. Рамелтеон одобрен в US Food и Drug Administration (FDA) для терапии инсомнии, особенно в случаях задержки начала сна.

Тазимелтеон

Этот препарат обладает высоким аффинитетом к MT1 и MT2 рецепторам и вызывает сопоставимое с действием мелатонина смещение фазы на моделях у животных.74 У человека получены доказательства улучшения латентности начала сна и непрерывности сна при попытке более ранней, чем в норме, фазы сна (в первые часы после полудня).65 Кроме того отмечается значительное смещение фазы после терапии тазимелтеоном с дозозависимым смещением на более раннее время фазы начала секреции мелатонина с наступлением сумерек в условиях 5-часового смещения на более раннее время фазы цикла свет-темнота.65

Рисунок 2. Структура мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамин) и агомелатина (N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил] ацетамид).

PD-6735

Это вещество действует как селективный агонист MT1 и MT2 рецепторов и обладает выраженными хронобиотическими и снотворными свойствами. У пациентов с хронической первичной инсомнией отмечалась редукция латентности сна в рамках исследования ранжированных доз препарата.66 После 9-часового смещения на более раннее время фазы цикла свет-темнота PD-6735 ускорял перенастройку ряда циркадианных ритмов, включая колебания температуры тела и плазменных концентраций кортизола, калия, натрия и ионов хлора.66

Агомелатин

Агомелатин является уникальным препаратом, поскольку действует как селективный агонист MT1 и MT2 рецепторов и антагонист 5-HT2B и 5-HT2C рецепторов.62 На рисунке 2 представлены химические структуры агомелатина и мелатонин. Агомелатин быстро всасывается: время до максимальной концентрации в крови составляетмин после однократной пероральной дозы 25-50 мг.75 После приема внутрь агомелатин подвергается интенсивному первичному печеночному метаболизму, который соучаствует в значительной вариабельности межиндивидуальной биодоступности.76 Дополнительные факторы, влияющие на биодоступность, включают пол, прием пероральных контрацептивов и курение.75 В циркулирующей крови агомелатин в большей части связывается протеинами плазмы (>90%) и почти полностью метаболизируется (до 80% дозы выводится с мочой в форме метаболитов). Средний период полужизни составляет 140 минут. Агомелатин повышает концентрации дофамина и норадреналина в префронтальной коре вследствие антагонизма к 5-HT2C рецепторам.62

Наряду с ожидаемыми на основании механизма действия хронобиотическими эффектами агомелатин также является клинически значимым антидепрессантом77,78 и обладает анксиолитическими свойствами79. Предполагается, что эти психотропные эффекты обусловлены синергизмом между мелатонинергическими (MT1, MT2 рецепторы) и моноаминергическими (5-HT2C рецепторы) эффектами. Антидепрессивный эффект агомелатина также может быть связан с другими не циркадианными механизмами, такими как стимуляция выработки нейротрофического фактора головного мозга.80

Назначение агомелатина молодым мужчинам за 5 часов до сна приводит к смещению на более раннее время циркадианной фазы ритмов температуры тела и мелатонина, а также более раннему снижению частотоы сердечных сокращений.63 также отмечается смещение на раннее время окончания периода сна и REM сна в отсутствие других изменений в показателях сна.81 Выраженные эффекты смещения фазы также зафиксированы в другом исследовании с участием здоровых пожилых мужчин - смещение на более раннее время ритмов температуры тела и кортизола под действием агомелатина, вновь без влияния на параметры сна.82

Подобные антидепрессивным эффекты агомелатина подтверждены в исследованиях на животных.83 У человека выполнена экстенсивная программа рандомизированных контролируемых исследований.84-86 Стандартные терапевтические дозы агомелатина в этих исследованиях составили 25-50 мг. В качестве препаратов сравнения использовались известные антидепрессанты, включая флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин (таблица 3 и таблица 4). В трех опубликованных плацебо-контролируемых исследованиях, выполненных для регистрации препарата,87-89 абсолютное различие в долях респондеров (пациенты с минимум 50% редукцией стартового суммарного балла 17-пунктовой Шкалы депрессии Гамильтона балл) между агомелатином и плацебо составило 14,8% (95% CI 1,5-27,4),89 15,2% (3,3-26,4),87 и 19,0% (6,5-31,5).88

Однако, доступные сегодня данные еще большего числа исследований агомелатина отражают более общую проблему оценки новых антидепрессантов — недостаточное отличие от плацебо.3,4 Как и другие антидепрессанты агомелатин более эффективен у пациентов с более тяжелой депрессией.84,95 Является ли агомелатин более эффективным у пациентов со специфичными аномальными изменениями циркадианной функции или более тяжелых нарушениях сна, еще предстоит выяснить.

В исследованиях с активными препаратами сравнения агомелатин (25-50 мг) был сопоставим по эффективности с венлафаксином (75-150 мг; форма замедленного высвобождения 150 мг)93,94 и превосходил по эффективности флуоксетин (20-10 мг)95 и сертралин (50-100 мг).92 Достоверно более выраженное улучшение показателей сна, включая повышение качества сна (среднее различие 5,63, 95% CI 0,85-10,41, p=0-021), редукцию ночных пробуждений (4,86, 0,23-9,49, p=0-040) и инсомнии (0,37, 0,01-0,72, p=0-044) отмечалось при терапии агомелатином в сравнении с венлафаксином.93

В длительном исследовании профилактики рецидивов депрессии98,99 частота рецидивов на 24 неделе при терапии агомелатином составила 20,6% в сравнении с 41,4% для плацебо (разница в 20,8% [95% CI ]), а через 10 месяцев исследования - 23,9% для агомелатина против 50,0% для плацебо (разница в частоте рецидивов 26,4% [95% CI ]). В двух других исследованиях профилактики рецидивов не обнаружено превосходства агомелатина над плацебо (таблица 4). Наконец, в отличие от пароксетина, агомелатин не вызывает симптомы отмены.97

Поскольку агомелатин не повышает уровни серотонина, он не вызывает побочных эффектов, типичных для других новых антидепрессантов (прежде всего, гастроинтестинальные расстройства, головные боли, половые дисфункции, психомоторная ажитация, прибавка в весе), а также серьезных нежелательных явлений (таких как серотониновый синдром или серотониновые симптомы отмены).101-104 Тошнота, головокружение и головная боль были наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, получавших терапию агомелатином, однако частота этих побочных эффектов была такой же, как у пациентов, получавших плацебо (таблица 5).105

Профиль побочных эффектов агомелатина не отличается от профиля плацебо по показателям многих типичных для антидепрессантов нежелательных явлений, включая прибавку в весе, половые дисфункции и эффекты отмены (таблица 5).101

Заключение

Аналоги мелатонина обладают новым и эффективным механизмом, обеспечивающим смещение фазы у человека. Хотя эти препараты исследовались преимущественно при расстройствах сна, они имеют потенциал для применения в качестве главных или дополнительных средств терапии широкого круга нейропсихических расстройств, сопровождающихся стойкими циркадианными нарушениями. Важно, что только агомелатин (который также связывается с 5-HT2C рецепторами) оказывает клинически значимый антидепрессивный эффект. Благодаря благоприятному профилю побочных эффектов и безопасности и способности восстанавливать нормальную циркадианную функцию между депрессивными эпизодами, этот препарат может занять уникальное место в терапии некоторых пациентов с тяжелой депрессией и другими развертнутыми аффективными расстройствами.

Участники

Обра автора принимали участие в разработке концепции и написании данной статьи, в рассмотрении и одобрении ее финальной версии.

Конфликты интересов

IBH выполнял ранее обязанности главного исполнительного дирекора и клинического консультанта в Австралийской национальной нициативе по депрессии (Australian National Depression Initiative). Он возглавлял проекты для медицинских специалистов и населения при поддержке государства, коммерческих агентств и фармакологических компаний (Wyeth, Eli Lily, Servier, Pfizer, AstraZeneca), направленные на выявление и терапию депрессии и тревоги. Он участвовал в экспертных советах фармакологических компаний по отдельным антидепрессантам, включая нефазодн, дулоксетин и дезвенлафаксин, а также принимал участие в мультицентровом клиническом исследовании эффектов агомелатина на архитектуру сна при депрессии. IBH также получал помощь от National Health and Medical Research Council Australian Medical Research Fellowship. Он является участником аудита семейной практики по нарушениям сна и большой депрессии при поддержке Servier, производителя агомелатина. NLR получала гранты от Vanda Pharmaceuticals, Servier, Pfizer и Cephalon, а также гонорары за лекции от Pfizer, CSL Biotherapies и Servier. Ранее она также получала научную финансовую поддержку от Vanda Pharmaceuticals, производителя тазимелтеона. Она также получает неограниченный образовательный грант от Servier. научные исследования, выполненные IBH и NLR, спонсировались преимущественно из NHMRC проектов и программных грантов.

Выражение благодарности

Мы благодарим Bradley Whitwell, Tracey Davenport и Georgina Luscombe за их помощь в редактировании и оформлении диаграмм.

Список литературы

1.  Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: .

2.  Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747-57

3.  Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008; 5: e45.

4.  Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Eng J Med 2008; 358: 252-60.

5.  Hickie I. Is depression overdiagnosed? No. BMJ 2007; 335: 329.

6.  Hall WD, Mant A, Mitchell PB, Rendle VA, Hickie IB, McManus P. Association between antidepressant prescribing and suicide in Australia, : trend analysis. BMJ 2003; 326: 1008.

7.  Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et parative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746-58.

8.  Wirz-Justice A. Diurnal variation of depressive symptoms. Dialogues Clin Neurosci 2008; 10: 337-43.

9.  Monteleone P, Maj M. The circadian basis of mood disorders: recent developments and treatment implications. Eur Neuropsychopharm 2008; 18: 701-11.

10.  Germain A, Kupfer DJ. Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol 2008; 23: 571-85.

11.  Czeisler CA, Buxton OM, Khalsa SBS. The human circadian timing system and sleep-wake regulation. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. Principles and practice of sleep medicine, 4th edn. Philadelphia: WB Saunders, 2005: 375-94.

12.  Rogers NL, Dinges DF. Interaction of chronic sleep restriction and circadian system in humans. J Sleep Res 2008; 17: 406-11.

13.  Rogers NL, Price NJ, Mullington JM, Szuba MP, Van Dongen HPA, Dinges DF. Plasma cortisol changes following chronic sleep restriction. Sleep 2000; 23: A70-71.

14.  Rogers NL, Price NJ, Szuba MP, Van Dongen HPA, Dinges DF. Effect of sustained caffeine on core body temperature during 88 hours of sustained wakefulness. Sleep 2001; 24: A172-73.

15.  Mansour HA, Monk TH, Nimgaonkar VL. Circadian genes and bipolar disorder. Ann Med 2005; 37: 196-205.

16.  Moore RY. Organization and function of a central nervous system circadian oscillator: the suprachiasmatic hypothalamic nucleus. Fed Proc 1983; 42: 2783-89.

17.  Miller JD, Morin LP, Schwartz WJ, Moore RY. New insights into the mammalian circadian clock. Sleep 1996; 19: 641-67.

18.  Duffy JF, Wright KP Jr. Entrainment of the human circadian system by light. J Biol Rhythms 2005; 20: 326-38.

19.  Souetre E, Salvati E, Belugou JL, et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28: 263-78.

20.  Kaplan KA, Harvey AG. Hypersomnia across mood disorders: a review and synthesis. Sleep Med Rev 2009; 13: 275-85.

21.  Roberts RE, Shema SJ, Kaplan GA, Strawbridge WJ. Sleep complaints and depression in an aging cohort: a prospective perspective. Am J Psychiatry 2000; 157: 81-88.

22.  Dijk DJ, Czeisler CA. Contribution of the circadian pacemaker and the sleep homeostat to sleep propensity, sleep structure, electroencephalographic slow waves, and sleep spindle activity in humans. J Neurosci 1995; 15: 3526-38.