Клиническая характеристика особенностей течения аутоиммунного гепатита, сочетанного с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом (стр. 3 )

Рис. 5. Признаки поражения желчных протоков при АЗП

5. Внепеченочные проявления

Внепеченочные изменения отмечены в целом по группам более чем у половины больных (63,5%). Наиболее часто системные проявления встречались при вариантной форме АИГ/ПБЦ (67%), тогда как при вариантной форме АИГ/ПСХ внепеченочные проявления диагностировались существенно реже (Табл. 6).

Таблица 6. Частота внепеченочных проявлений при АЗП (n=164)

Показатели	Вариантная форма АИГ/ПБЦ (n=48)	Вариантная форма АИГ/ПСХ (n=8)	АИГ (n=49)	ПБЦ (n=46)	ПСХ (n=13)
Внепеченочные проявления, n (%)	32 (66,7%)	3 (37,5%)	31 (63,3%)	30 (65,2%)	8 (61,5%)
Без внепеченочных проявлений, n (%)	16 (33,3%)	5 (62,5%)	18 (36,7%)	16 (34,8%)	5 (38,5%)

В основных группах выявлены различия по частоте и спектру внепечночных проявлений. Так, синдром Шегрена и тиреоидит обнаружены только при вариантной форме АИГ/ПБЦ, тогда как заболевания кишечника - при вариантной форме АИГ/ПСХ (Табл.7). В группах сравнения, внепеченочные проявления во многом повторяли по частоте соответствующие вариантные формы. Так, при ПСХ идентично АИГ/ПСХ выявлялись болезнь Крона и язвенный колит.

Таблица 7. Характер и частота отдельных внепеченочных проявлений у больных АЗП (n=164)

Показатели	Вариантная форма АИГ/ПБЦ (n=48)	ПБЦ (n=46)	АИГ (n=49)	Вариантная форма АИГ/ПСХ (n=8)	ПСХ (n=13)
Тиреоидит, n (%)	18 (37,5%)	17 (37%)	12 (24,5%)	0 (0%)	2 (15,4%)
Синдром Шегрена, n (%)	17 (35,4%)	18 (39,1%)	7 (14,3%)	0 (0%)	0 (0%)
Артралгии(артриты),n(%)	12 (25%)	4 (8,7%)	14 (28,6%)	0 (0%)	0 (0%)
Поражение легких, n (%)	7 (14,6%)	6 (13%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Эндокрин. наруш., n (%)	5 (10,4%)	1 (2,2%)	15 (30,6%)	3 (37,5%)	0 (0%)
Поражение кожи, n (%)	4 (8,3%)	0 (0%)	6 (12,2%)	0 (0%)	0 (0%)
Лимфаденопатия, n (%)	3 (6,3%)	1 (2,2%)	6 (12,2%)	0 (0%)	0 (0%)
CREST-синдром, n (%)	2 (4,2%)	3 (6,5%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Васкулиты, n (%)	2 (4,2%)	2 (4,3%)	4 (8,2%)	0 (0%)	0 (0%)
Полинейропатия, n (%)	1 (2,1%)	5 (10,9%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Лихорадка, n (%)	1 (2,1%)	0 (0%)	6 (12,2%)	0 (0%)	0 (0%)
ВЗК, n (%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (2%)	3 (37,5%)	7 (53,8%)

Таким образом, поражение других органов наблюдалось, прежде всего, у больных с высокой активностью цирроза печени, присоединение внепеченочных поражений можно расценивать как неблагоприятный фактор прогрессирования аутоиммунных заболеваний печени.

6. Критерии прогноза заболеваний

При сравнении кривых выживаемости при АИГ в целом отмечено относительно благополучное течение, тогда как быстрые темпы развития цирроза печени наблюдались при вариантной форме АИГ/ПСХ (Рис.6).

Рис. 6. Темпы снижения функции печени при вариантных (сочетанных) формах аутоиммунных заболеваний печени.

В ткани печени у этих больных обнаруживалась лимфогистиоцитарная инфильтрация в области портальных трактов, во многом воспроизводящая клеточные реакции при аутоиммунном гепатите (см. рис.4). Индексы гистологической активности изменений в печени при расчете в соответствии с шкалой R. Кнодель, превышали 13 баллов и достоверно коррелировали с риском развития цирроза печени (рис. 7).

Рис. 7. Корреляция между частотой цирроза печени и ИГА по Knodell.

Таким образом, выявление при морфологическом исследовании печени сочетанного поражения желчевыводящих путей и иммунного воспаления, локализующегося на территории портальных трактов позволяет с высокой вероятностью предполагать вариантную форму АИГ.

При сопоставлении совокупности изученных клинико-лабораторных и морфологических показателей наибольшее значение для оценки неблагоприятного прогноза с одной стороны имели высокие показатели общего билирубина, ЩФ, АНФ, а с другой – морфологические маркеры активности воспаления и фиброза (Табл. 8).

Таблица 8. Клинико - морфологические признаки неблагоприятного прогноза при АЗП

Показатели	Χ 2	Р
Общий билирубин	7,82	Р<0,001
Щелочная фосфатаза (ЩФ)	7,73	Р<0,01
Антинуклеарный фактор (АНФ)	4,49	Р<0,05
Индекс гистологической активности (более 13 баллов)	5,41	Р<0,05
Гистологическая стадия фиброза	8,34	Р<0,05

Учет факторов прогноза важен для выбора тактики ведения

и дифференциальных подходов к лечению.

ВЫВОДЫ

1.  Среди больных вариантной формой АИГ/ПБЦ большинство (в 87%

случаев) составляют женщины среднего и пожилого возраста (48,7±10,9

лет), вариантной формой АИГ/ПСХ– лица в пубертатном периоде (до 20

лет - 62,5%).

2.  Структурно-функциональные изменения как вне - так и внутрипеченочных желчных протоков выявляются при холангиографии в виде симптома «обгорелого дерева», «четок» у 100% больных АИГ/ПСХ и 85% ПСХ и сочетаются с воспалительным заболеванием кишечника у 37,5% АИГ/ПСХ и у 53,8% ПСХ.

3.  При всех изученных аутоиммунных заболеваниях печени наблюдается высокая частота внепеченочных проявлений (63,4%), в том числе у 19,5% больных в дебюте, до развернутой клинико-лабораторной картины поражения печени. При АИГ/ПБЦ более часто по сравнению с самостоятельным АИГ отмечается поражение щитовидной железы (37,5% против 24,5%) и синдром Шегрена (35,4% против 14,3%). При АИГ/ПСХ внепеченочные изменения отмечаются реже (37,5%).

4.  Общими для сочетанных вариантов АИГ, АИГ и первичных холестатических поражений печени являются иммунные и воспалительные нарушения – увеличение СОЭ (38,0±19,3 мм/час), иммуноглобулина G (2386,7±839,6 мг/дл); повышение уровня в сыворотке крови различных типов аутоантител, у больных АИГ/ПБЦ и ПБЦ - антимитохондриальных антител - АМА-М2 (87% против 16,7% у больных АИГ и их отсутствие у больных АИГ/ПСХ) p < 0,05, у 43% больных АИГ/ПСХ и ПСХ перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA), отсутствующие при других формах аутоиммунных заболеваний печени.

5.  АИГ характеризуется перипортальным и лобулярным гепатитом у 93% с наличием плазматических клеток в воспалительном инфильтрате, формированием розеток гепатоцитов, тогда как холестатические варианты заболеваний превосходят АИГ по выраженности поражения желчных протоков соответственно в виде негнойного деструктивного холангита у 78% против 21,4%, эпителиодно-клеточного гранулематоза у 26% против 7,1%, дуктопении у 45% против 14,2%, пролиферации желчных протоков у 70% против 7,1% (p<0,05 при сравнении с АИГ).

6.  Вариантная форма АИГ/ПСХ отличается от других форм аутоиммунных заболеваний печени распространенными склеротическими изменениями в печени, высокой активностью фибропластической трансформации печени уже на ранней стадии заболевания (у 60% больных), что коррелирует с выраженной портальной гипертензией (r=0,49, p<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Предположить наличие вариантной формы аутоиммунного гепатита (АИГ/ПБЦ или АИГ/ПСХ) можно у больных АИГ с отсутствием эффекта от традиционной иммуносупрессивной терапии, сохраняющимся синдромом холестаза, быстрым прогрессированием заболевания, наличием внепеченочных проявлений или заболеваний, ассоциированных с ПБЦ или ПСХ.

2.  Для подтверждения вариантных форм АИГ важна морфологическая серологическая и холангиографическая верификация диагноза, а также выявление внепеченочных проявлений, наиболее часто встречающихся при этих заболеваниях: поражение щитовидной железы, синдром Шегрена, язвенный колит или болезнь Крона, эндокринные нарушения.

3.  При распознавании вариантных форм аутоиммунного гепатита необходимо учитывать высокий риск возможных осложнений одного из двух сочетанных заболеваний (развитие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы) и более раннее направление больных на ортотопическую трансплантацию печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  , Арион формы аутоиммунных заболеваний печени. Фарматека, 2009г, №2, стр. 28-33.

2.  , , Некрасова : Клиническая характеристика особенностей течения вариантной формы АИГ/ПБЦ в сравнении с ПБЦ. Четырнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 2009г, №1, стр. 56.

3.  Вариантные формы аутоиммунного гепатита. Врач, 2010г, №1, стр. 21-26.

4.  , , Бурневич : Особенности аутоиммунного гепатита, сочетающегося с первичным склерозирующим холангитом у лиц молодого возраста. Пятнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 2010г №1, стр.53.

5.  , , Александрова : Клиническая характеристика больных аутоиммунными заболеваниями печени. Шестнадцатая Российская конференция «Гепатология сегодня». РЖГГК, 2011г №1, стр. 143.

6.  А, , Арион при первичном склерозирующем холангите. «Врач-аспирант», 2011 № , стр. 718-722.

7.  , , Бурневич : Системные проявления первичного склерозирующего холангита. Семнадцатая Российская Гастроэнтерологическая неделя. РЖГГК, 2011г.№38, стр.107.

Список сокращений:

АГМ - антитела к гладкой мускулатуре

АЗП - аутоиммунные заболевания печени

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланинаминотрасфераза

АМА - антимитохондриальные антитела

АНФ - антинуклеарный фактор

АСТ - аспартатаминотрасфераза

БК - болезнь Крона

ВЗК - воспалительное заболевание кишечника

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

МРХПГ - магнитно - резонансная холепанкреатография

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

ЯК - язвенный колит

IgG - иммуноглобулин G

LKM-1 - антитела к микросомальному антигену печени и почек

p-ANCA - антитела против цитоплазматических антигенов нейтрофилов