Клиническая характеристика особенностей течения аутоиммунного гепатита, сочетанного с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом (стр. 1 )

На правах рукописи

АРИОН

Елена Александровна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА, СОЧЕТАННОГО С ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ ИЛИ ПЕРВИЧНЫМ СКЛЕРОЗИРУЮЩИМ ХОЛАНГИТОМ

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

Академик РАМН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » 2012 года в час. на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( Москва, Трубецкая ул., строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( Москва, Нахимовский проспект)

Автореферат разослан « » 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Со времени первого описания в 1950 Z. Walden­strom хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", обозначенного впоследствии J. Mackay и соавт. как аутоиммунный гепатит (АИГ), произошел значительный прогресс в понимании аутоиммунных заболеваний печени в целом. Благодаря внедрению в клиническую практику методов молекулярной диагностики стало очевидно, что существует широкий спектр неинфекционных заболеваний печени, особенностью которых являются «реакции иммунной агрессии с формированием аутоантител к различным антигенам в организме» [ Г, 2005]. По мере накопления клинических и морфологических данных стало очевидно, что нередко при АИГ развиваются изменения, свойственные холестатическим поражениям печени (ПБЦ или ПСХ). Такие сочетания получили название перекрестных синдромов (overlap syndromes) или «вариантных форм аутоиммунного заболевания печени» [Alvares F., 1997, Czaja AJ., 2010]. Вариантные формы АИГ наблюдаются главным образом у лиц молодого и среднего возраста, характеризуются многообразием проявлений, в том числе внепеченочных поражений, создающих клинические маски, затрудняющие диагностику и своевременное лечение заболеваний. Описания внепеченочных поражений при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ единичны, мало изучена последовательность их возникновения, не определена взаимосвязь со степенью изменений в печени [Gregorio GV, Portmann B, 2001, Abdalian R, 2008]. Несмотря на то, что при синдромах перекреста АИГ, ПБЦ и ПСХ уже на ранней стадии отмечаются признаки холестаза, по-прежнему не определено, как соотносятся ультразвуковые эквиваленты поражения желчных путей при этих заболеваниях с продукцией антимитохондриальных и других аутоантител и клинико-лабораторными маркерами нарушений обмена билирубина, интенсивности процессов цитолиза в печени. Изучение сочетанных вариантов АИГ с привлечением современных методов исследования является актуальным, так как поможет уточнить некоторые закономерности прогрессирования цирроза при этих вариантах поражения печени, оценить жизненный прогноз больных, повысить эффективность лечения.

Цель исследования: Дать оценку особенностей течения вариантных форм аутоиммунного гепатита, представляющих сочетание аутоиммунного гепатита с холестатическими поражениями печени (ПБЦ, ПСХ) для улучшения их ранней диагностики и оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1.  Охарактеризовать клинические особенности, а также спектр и частоту внепеченочных поражений вариантных форм аутоиммунного гепатита (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) в сравнении с отдельно взятыми АИГ, ПБЦ, ПСХ.

2.  Сопоставить клинические данные с результатами гистологического исследования ткани печени у больных с различными вариантами аутоиммунных заболеваний печени.

3.  Уточнить значение маркеров иммунного воспаления и холестаза у больных АИГ в сочетании с ПБЦ и ПСХ для неинвазивной оценки тяжести поражения печени.

4.  На основании комплекса клинических, инструментальных и цитоморфологических признаков поражения печени определить критерии прогноза заболевания.

Научная новизна

На основании многолетнего наблюдения за больными аутоиммунными заболеваниями печени – от стадии ранних морфологических изменений до формирования необратимой фиброзной перестройки печени (цирроз печени) подтверждено представление о вариантных формах аутоиммунного гепатита как о группе заболеваний, отличающихся ускоренными темпами прогрессирования и структурой морфологических изменений. На основании особенностей клиники, пато - и морфогенеза выделены малоизученные вариантные формы аутоиммунного гепатита - аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом и аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным склерозирующим холангитом, клинически отличающиеся от классических аутоиммунных заболеваний печени - аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита с известными клинико-морфологическими критериями. Уточнены особенности клинической картины этих вариантных форм АИГ (АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ) с углубленным изучением как печеночных, так и внепеченочных проявлений. Длительность наблюдения, позволила провести анализ темпов прогрессирования и оценить прогноз вариантных форм АИГ. На основании проведенного многофакторного регрессионного анализа установлено, что наличие наряду с выраженными изменениями желчных протоков, морфологических эквивалентов иммунного воспаления в печени (реакции перипортального воспаления), относится к неблагоприятным прогностическим факторам при холестатических типах аутоиммунных заболеваний печени.

Практическая значимость

Выделение клинических особенностей течения вариантных форм АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ), детальная клинико - лабораторная и морфологическая характеристика, в частности описание спектра и особенностей внепеченочных проявлений, частоты выявления сывороточных аутоантител, эпидемиологический анамнез, подробное микроскопическое исследование ткани печени с проведением морфометрии, адаптированной к системе расчетов гистологической активности по Кnodell, способствуют улучшению диагностики вариантных форм АИГ.

Положения, выносимые на защиту

1.  При вариантных формах в отличие от АИГ в целом по группам регистрируются более выраженные признаки холестаза с повышением в сыворотке крови содержания ЩФ и ГГТ. Особенностью холестаза при прогрессировании АИГ/ПБЦ являются зуд кожи и пигментация кожных покровов, опережающие гиперферментемию и сопровождающиеся формированием ксантом (ксантелазм).

2.  Структурно-функциональные изменения как вне - так и внутрипеченочных желчных протоков при холангиографии выявляются у 100% больных АИГ/ПСХ и сочетаются с воспалительным заболеванием кишечника у 37,5%.

3.  Наличие у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с холестатическими поражениями печени, воспалительных и иммунных нарушений с участием различных типов аутоантител, подтверждает аутоиммунный характер заболевания. У 87% больных АИГ/ПБЦ выявляются антимитохондриальные антитела (АМА-М2), тогда как у 33% больных АИГ/ПСХ встречаются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA).

4.  При морфологическом исследовании ткани печени наиболее высокий индекс гистологической активности по R. G. Knodell и соав. (13-18 баллов) наблюдается при вариантной форме АИГ/ПСХ у 40%, при вариантной форме АИГ/ПБЦ у 22,2% и АИГ у 21,4% больных. Выраженность реакций перипортального воспаления в печени, свойственные спонтанной форме АИГ коррелирует с риском развития цирроза печени (χ 2= 5,41, р < 0,05).

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации диссертации используются в практике работы клинических отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. ПМГМУ им. .

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена 22 июня 2011 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО Первый МГМУ им. Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Тактика обследования и лечения всех больных, включенных в исследование, определялась при участии автора, осуществлявшим динамическое наблюдение за ними на стационарном и амбулаторном этапах ведения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 176 источников. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками и 16 таблицами. В материалах диссертации представлено 18 клинических примеров.

Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю – заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, профессору и профессору . Отдельные слова благодарности за помощь в исследованиях доценту кафедры патологической анатомии, к. м.н. . Выражает благодарность всем сотрудникам кафедры терапии и профессиональных болезней, коллективам клиники им. ПМГМУ им. за помощь в проведении работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на клинической базе кафедры терапии и профессиональных болезней (заведующий кафедрой – академик РАМН, профессор ) в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. ПМГМУ им. . В основу настоящего исследования положен анализ 164 клинических наблюдений больных аутоиммунными заболеваниями печени, наблюдавшихся в клинике им. за период с 2002 по 2010 гг.

Основную группу (56 больных) составили пациенты вариантными формами аутоиммунного гепатита – при сочетании его с ПБЦ (48 больных), с ПСХ – 8 больных. В группу сравнения вошли больные с изолированными формами аутоиммунных заболеваний печени: АИГ (49 больных), ПБЦ (46 больных), ПСХ (13 больных). Среди наблюдаемых 164 больных - 143 женщины и 21 мужчина. Дебют больных аутоиммунными заболеваниями печени оценивался по анамнестическим данным. Часть больных с установленным в клинике диагнозом, наблюдались длительное время под маской других заболеваний, в частности заболевания системы крови, гепатит неясной этиологии, холецистит и дискинезия желчевыводящих путей и др. Первые признаки заболевания у обследованных больных отмечались в возрасте от 8 до 65 лет. В исследование включено два подростка женского пола 15 и 16 лет с подтвержденным в детском возрасте диагнозом АИГ. На момент включения больных в исследование средний возраст больных составил 45,9 ± 15,1 лет. Продолжительность заболевания 7,8 ± 2,5 года. Цирроз печени был выявлен у 76 больных (46%). Длительность наблюдения за больными в динамике составила у ряда больных от 1 месяца до 11 лет. У 4-х больных проведена трансплантация печени.

Обследование больных проводилось по плану, принятому в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. ПМГМУ им. , и включало: подробное изучение анамнеза, осмотр, тщательное лабораторное и инструментальное, при необходимости и морфологическое исследование. Клинические анализы крови и мочи выполнялись всем больным в клинической лаборатории клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. (зав. – к. м.н. ). Биохимические анализы крови, электрофорез сыворотки крови, уровень ферментов крови выполнено всем больным в биохимической лаборатории ПМГМУ им. (зав. – к. м.н. ). Помимо исследования стандартных иммунологических показателей крови, проведенных в иммунологической лаборатории (зав. - ), у больных определялось содержание в крови аутоантител – к гладкой мускулатуре (АГМ), антинуклеарного фактора (АНФ), антимитохондриальных антител (АМА), микросомальных печеночных и почечных антител (anti LKM-1), к цитоплазме нейтрофилов (ANCA). Всем больным проводилось исследование маркеров вируса гепатита В (HBsAg) и С (anti HCV). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполено всем больным на базе радиологического отделения ПМГМУ им. (зав. - ). Эзофагогастродуоденоскопия проведена 153 больным, эндоскопическое исследование кишечника - 19 больным, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография или магнитнорезонансная холепанкреатография - 49 больным на базе эндоскопического отделения ПМГМУ им. (зав. - к. м.н. ) и отделения магнитно-резонансной томографии (зав. - к. м.н. ). Использованы морфологические методы исследования печени - в 70 случаях (все при пункционной биопсии) с проведением морфометрии, адаптированной к системе расчетов гистологической активности по Кnodell. Пункционная биопсия печени выполнена сотрудниками кафедры терапии и профзаболеваний ПМГМУ им. к. м.н. и к. м.н. . Исследование материала проводилось на кафедре патологической анатомии ПМГМУ им. доцентом к. м.н. (зав.- д. м.н. проф. ).

Диагноз аутоиммунных заболеваний печени у обследованных больных приведен в соответствие с рекомендациями Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита. В пользу АИГ/ПБЦ свидетельствовали 2 из 3 критериев АИГ: повышение содержания АЛТ > 5- кратного значения верхней границы нормы, выявление АНФ или АГМ в титре > 1:40, обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоцитарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления и 2 из 3 критериев ПБЦ: повышение содержания ЩФ > 2-кратного значения верхней границы нормы или повышение содержания ГГТ > 5-кратного значения верхней границы нормы, выявление АМА, морфологические признаки поражения желчных протоков в виде хронического деструктивного негнойного холангита.

Диагноз вариантной формы АИГ/ПСХ устанавливался на основании изменения желчных протоков, типичных для ПСХ, выявляемые при ЭРХПГ или МРТ-холангиографии и признаков АИГ, указанных выше.

Анализ выживаемости больных проведен методом Kaplan-Meier. Для статистической обработки данных использован пакет прикладных статистических программ (PASW Statistics, версия 18, для ОС Windows, SPSS Inc., Attestat, SQL, Exel). Для частного анализа при помощи произвольного построения таблиц сопряженности вычисляли χ 2. Интервальные показатели представлены в виде «среднее +/- стандартное отклонение». Проверка на нормальность осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента. Значимыми во всех случаях считались различия при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

1. Общая характеристика больных аутоиммунными заболеваниями печени (АЗП)

Среди обследованных больных АЗП во всех группах преобладали женщины: при АИГ/ПБЦ в 100%, ПБЦ в 93,5%, АИГ в 78%, АИГ/ПСХ в 75% и ПСХ в 61,5% случаев (Табл.1).

Таблица 1. Распределение больных АЗП по полу и возрасту (n=164)

Показатели	Вариантная форма АИГ/ПБЦ (n=48)	Вариантная форма АИГ/ПСХ (n=8)	АИГ (n=49)	ПБЦ (n=46)	ПСХ (n=13)
Женский пол, n (%)	48 (100%)	6 (75%)	38 (78%)	43 (93,5%)	8 (61,5%)
Мужской пол, n (%)	0 (0%)	2 (25%)	11 (22,4%)	3 (6,5%)	5 (38,5%)
Возраст, mean ± SD, лет	48,7±10,9	17,8±1,3	36,4±16,2	53,2±6,3	32,9±8,9

Отмечена гетерогенность групп больных аутоиммунными заболеваниями печени по возрасту. Так, в группе вариантной формы АИГ/ПБЦ преобладали больные среднего и пожилого возраста (средний возраст составил 48,7±10,9 лет). Тогда как, в группе вариантной формы АИГ/ПСХ у большинства больных (62,5%) диагноз был установлен в возрасте 15-19 лет, что соответствует данным литературы о развитии данной вариантной формы преимущественно у лиц молодого возраста. Группа АИГ, по сравнению с другими вариантами аутоиммунных заболеваний печени была неоднородной, выявлено два временных отрезка начала заболевания: в пубертатном периоде (30,6%) и в периоде менопаузы (34,7%).

На момент включения больных в исследование выявлены особенности распределения больных по стадиям заболевания в основных группах (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ). Если при вариантной форме АИГ/ПБЦ и в группах сравнения отмечалось относительно равномерное распределение больных по стадиям заболевания, то при АИГ/ПСХ преобладали больные циррозом печени. Можно предположить, что быстрое прогрессирование необратимых изменений в печени при вариантной форме АИГ/ПСХ определяется интенсивностью фибропролиферативных реакций, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о высокой активности ангиогенеза и продукции трансформирующего фактора роста при этом заболевании (Табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных АЗП по стадиям (n=164)

Показатели	Вариантная форма АИГ/ПБЦ (n=48)	Вариантная форма АИГ/ПСХ (n=8)	АИГ (n=49)	ПБЦ (n=46)	ПСХ (n=13)
Цирроз, n (%)	20 (41,7%)	7 (87%)*	28 (57,1%)	15 (32,6%)	6 (46%)
Гепатит, n (%)	28 (58,3%)	1 (13%)	21 (42,9%)	31 (67,4%)	7 (54%)

*р<0,05 по сравнению с соответствующими показателями в других группах

Высокая частота цирроза печени при АЗП свидетельствовала о длительном скрытом (субклиническом) течении заболевания. Позднее распознавание было обусловлено трудностями диагностики (малосимптомным течением на ранних этапах, у ряда больных манифестацией с внепеченочных проявлений). При оценке клинического течения в дебюте заболевания у 10-12% больных выявлялись признаки цирроза печени. При этом основная группа - вариантная форма АИГ/ПБЦ и группа ПБЦ - отличались от других более выраженным зудом кожи у некоторых пациентов длительное время остававшимся единственной жалобой. При другой вариантной форме - АИГ/ПСХ, прежде всего, наблюдалась желтуха. Внепеченочные проявления с той или иной частотой прослеживались в дебюте во всех группах больных за исключением АИГ/ПСХ (Рис.1).

Рис. 1. Клинические особенности (%) дебюта различных нозологических форм АЗП (n=164)

Маркеры вируса гепатита В были выявлены у 39% и вируса гепатита С у 2,4% больных, значительно реже обнаруживали маркеры вируса Эпштейна-Барр, HGV, вируса гепатита А (anti HAV IgG). HBV DNA и HCV RNA не выявлены ни в одном случае. Больные АЗП имели в анамнезе до и после установления диагноза аутоиммунного заболевания печени множественные факторы риска заражения данными вирусами (Рис.2).

Рис. 2. Факторы риска инфицирования вирусами гепатита В и С в группе АЗП (n=164)

2. Клиническая характеристика больных вариантными формами АИГ

По мере прогрессирования заболевания в основных группах (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) отмечено нарастание желтухи в сочетании с гепатоспленомегалией и «малыми» печеночными знаками, представленными в частности пальмарной эритемой (Табл. 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика печеночных проявлений АЗП (n=164)

Показатели	Вариантная форма АИГ/ПБЦ (n=48)	Вариантная форма АИГ/ПСХ (n=8)	АИГ (n=49)	ПБЦ (n=46)	ПСХ (n=13)
Желтуха, n (%)	20 (41,7%)	4 (50%)	24 (49%)	19 (41,3%)	5 (38,5%)
Кожный зуд, n (%)	29 (60,4%)	0 (0%)	0 (0%)	30 (65,2%)	7 (53,8%)
Пигментация кожных покровов, n (%)	19 (39,6%)	1 (12,5%)	2 (4,1%)	20 (43,5%)	0 (0%)
Ксантомы, ксантелазмы, n (%)	8 (16,7%)	0 (0%)	2 (4,1%)	9 (19,6%)	0 (0%)
«Малые» печеночные знаки, n (%)	12 (25%)	4 (50%)	15 (30,6%)	13 (28,3%)	1 (7,7%)
Гепатомегалия, n (%)	39 (81,3%)	3 (37,5%)	24 (49%)	42 (91,3%)	6 (45,6%)
Спленомегалия, n (%)	22 (45,8%)	6 (75%)	23 (46,9%)	20 (43,5%)	8 (61,5%)

В основных группах, то есть при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ и в группах сравнения установлены различия по выраженности клинико-лабораторных признаков холестаза. Зуд кожи, пигментация достоверно чаще отмечались при вариантных формах по сравнению с АИГ. Следует отметить, что у больных АИГ/ПБЦ зуд кожи носил волнообразный характер, тогда как при ПБЦ в отличие от других типов аутоиммунных заболеваний печени зуд кожи был постоянным, трудно поддавался лечению и чаще сопровождался пигментацией кожных покровов и формированием ксантелазм.