Состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки и степень повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом (стр. 1 )

На правах рукописи

ГУРЬЯНОВА АННА МИХАЙЛОВНА

СОСТОЯНИЕ ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И СТЕПЕНЬ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.22 Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оренбург – 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук., профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук., профессор

доктор медицинских наук., профессор

Ёров Нарзи Курбанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___» _____________2012 г. в «___» часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Россия. г Оренбург, ул. Советская, 6. Зал заседаний диссертационного совета)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «___» _____________201­_ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Анкилозирующий спондилоартрит (АС) – основная форма воспалительных заболеваний позвоночника, возникающая преимущественно у мужчин трудоспособного возраста и приводящая к быстрой и стойкой инвалидизации /, 2004/. Распространенность его ассоциируется с частотой встречаемости HLA-B27 и варьирует в широких пределах – от 0,15% в Финляндии до 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски /J. Sieper Et al., 2002/. В России АС страдают 0,31-0,86 % населения /, , 1988/.

Помимо поражения опорно – двигательного аппарата, при АС возможны и разнообразные системные проявления, которые подчас определяют прогноз заболевания и его исходы / с соавт., 1986; с соавт., 1988; , 1998; с соавт., 2005/. Поражение сердечно-сосудистой системы встречается по данным литературы в 20-22% всех случаев АС /, , 1989/ и является проявлением системного поражения соединительной ткани (при условии исключения других заболеваний) / с соавт., 1988/.

В последние годы появились данные о повреждении эндотелия и нарушении его вазорегулирующей функции при ревматических заболеваниях, протекающих с классическим васкулитом различных органов, таких как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА) /, 2003, 2005; с соавт., 2005; с соавт., 2005; с соавт., 2004; с соавт., 2005/.

В то же время в литературе практически нет данных о характере поражения сосудов при АС, однако отмечено, что в местах поражения обнаруживаются очаговый отек, признаки васкулита, периваскулярная инфильтрация тканей лимфоцитами и полиморфонуклеарами, что может свидетельствовать о роли иммунных реакций в воспалении / с соавт., 1991/. В патогенезе воспалительного процесса при АС, его хронизации важным звеном являются нарушения микроциркуляции /, 1991; , 2001/. Важная роль в регуляции сосудистого тонуса принадлежит эндотелию /, , 2003/. Снижение продукции NO является основным звеном в развитии дисфункции эндотелия. Именно ему принадлежит роль «модератора» основных функций эндотелия / , 2001/.

В настоящее время для оценки NO - синтетической функции эндотелия наиболее часто используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия периферических артерий (как правило, плечевой) на механическую стимуляцию артерии повышенным кровотоком /В. Смиешко с соавт., 1979/.

Иммунное воспаление сосудистой стенки может быть связано с синтезом антиэндотелиальных клеточных антител, которые рассматриваются в качестве важного фактора повреждения сосудов при ревматических заболеваниях /П. Юну, с савт, 1995; D. B. Cines, A. P. Liss, M. Reeber et al., 1984/. В сыворотке крови при некоторых из них (РА, СКВ) отмечено повышение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), являющихся маркером сосудистого эндотелиального повреждения /, 2003; , , 2005; R. M. Clancy, 2000; R. Clancy, G. Marder, V. Martin et al., 2001/. Работ, посвященных изучению функционального состояния эндотелия у больных с АС крайне мало. Не изучена связь вазорегулирующей активности сосудистой стенки, степени повреждения эндотелия с развитием нарушений микроциркуляции и гемодинамики у больных данным заболеванием.

При АС нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии для купирования боли и воспаления с хорошо доказанным клиническим эффектом /, 2008/. Больные с данным диагнозом принимают НПВП практически беспрерывно на протяжении многих месяцев и даже лет /, 2007/. Их можно рассматривать в качестве боле­знь-модифицирующих агентов, так как они способны снизить темпы рентгенологического прогрессирования болезни /, 2007; , 2008/. НПВП обладают рядом свойств, которые теоретически могут отразиться на структуре и вазорегулирующей функции эндотелия (ВРФЭ). Это, прежде всего, блокада NO-синтетазы, увеличение синтеза эндотелина-1, ингибиция синтеза простагландинов, обладающих вазодилататорной активностью (Pg I2, PgE2) /Е. Л Насонов, , 2007/. В зависимости от степени селективности НПВП могут по-разному влиять как на состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, так, вероятно, и на ВРФЭ. В литературе крайне мало данных о влиянии НПВП на ВРФЭ, а при АС подобных исследований не проводилось.

Цель исследования: определить состояние эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоартритом и оценить влияние на них нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки, степень повреждения эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом, в том числе, в зависимости от особенностей клинических проявлений заболевания.

2. Выявить связь микроциркуляторных изменений при анкилозирующем спондилоартрите с вазорегулирующей функцией сосудистой стенки и количеством циркулирующих эндотелиальных клеток в крови.

3. Определить ведущие факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждения эндотелия.

4. Сопоставить данные по состоянию эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоартритом и ревматоидным артритом.

5. Установить характер влияния нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности на состояние эндотелия и вазорегулирующую функцию сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Научная новизна исследования. Впервые у больных анкилозирующим спондилоартритом изучена связь микроциркуляторных изменений с состоянием вазорегулирующей функции сосудистой стенки и степенью повреждения эндотелия.

Впервые у больных анкилозирующим спондилоартритом определены ведущие факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждения эндотелия.

Впервые соотнесены данные по состоянию эндотелия и вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных анкилозирующим спондилоартритом и ревматоидным артритом.

Впервые дана оценка влияния нестероидных противовоспалительных препаратов различной селективности (нимесулида и диклофенака натрия) на

вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Научно-практическая значимость работы. Учитывая важность постоянного приема больными АС нестероидных противовоспалительных препаратов, которые оказывают при данном заболевании не только противовоспалительное и обезболивающее, но и болезнь – модифицирующее действие, а также возможность отрицательного влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия, необходим дифференцированный подход к их назначению.

Предпочтение в лечении больных АС следует отдавать селективному нестероидному противовоспалительному препарату (нимесулиду) с учётом отсутствия у него отрицательного влияния на вазорегулирующую функцию сосудистой стенки и целостность эндотелия.

Особое внимание при выборе нестероидного противовоспалительного препарата должно уделяться пациентам с АС, имеющим значимые факторы риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки, такие как высокая степень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во всех отделах, выраженные (III степени) рестриктивные изменения функции внешнего дыхания, недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни, а также хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертензия.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.  У большинства больных АС выявлено нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки и повреждение эндотелия, которые были взаимосвязаны с активностью, наличием сердечнососудистых системных проявлений болезни и нарастанием структурных и реологических изменений микроциркуляторного русла.

2.  Ведущими факторами риска нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных АС являются: высокая степень активности заболевания, ограничение подвижности позвоночника одновременно во всех отделах, выраженные (III степени) рестриктивные изменения функции внешнего дыхания, а также недостаточность аортального клапана в сочетании с фиброзным утолщением его створок, относящаяся к системным проявлениям болезни. Фактором риска повреждения эндотелия у больных АС была высокая степень активности заболевания.

3.  У больных АС отмечалось более выраженное нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки, чем у пациентов с РА, тогда как различий в степени повреждения эндотелия при данных заболеваниях не было.

4.  Селективный нестероидный противовоспалительный препарат (нимесулид) после 2-х недельного приема у больных АС не вызвал нарушения вазорегулирующей функции сосудистой стенки и целостности эндотелия сосудов в отличие от неселективного (диклофенака натрия), на фоне применения которого произошло ухудшение вазорегулирующей функции сосудистой стенки и нарастание степени повреждения эндотелия сосудов.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Областной научно-практической конференции ревматологов (2006), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (2009), V съезде ревматологов России (Москва, 2009), региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии» (Оренбург, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ в том числе 2 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 219 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 рисунками и 103 таблицами, содержит 5 клинических примеров. Указатель литературы включает 280 источников, из них 136 отечественных и 144 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 76 больных в возрасте от 18 до 60 лет с достоверным АС. Диагноз верифицирован на основании модифицированных Нью-Йоркских классификационных критериев (1984 г.) с использованием клинико-рентгенологических методов исследования. В 2009 г. Международной рабочей группой по изучению АС (Assesment Ankylosing Spondylitis Work Group, ASAS) были предложены классификационные критерии аксиального (аксСПА) и периферического спондилоартрита /Rudwaleit M. et. al., 2009/. У всех обследованных нами пациентов был аксиальный спондилоартрит.

Обследование пациентов проводилось на базе ревматологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница».

Среди обследованных преобладали мужчины (89,5%) в возрасте от 20 до 44 лет, с давностью заболевания более 10 лет. Средний возраст пациентов составил 39,09,0 лет, а начало клинических проявлений приходилось на 25,08,4 лет. Соотношение мужчин и женщин в наших наблюдениях было 10:1. Средняя давность болезни составила 12,5 0,9 лет.

Для определения степени активности заболевания использован суммарный показатель самочувствия пациентов - индекс BASDAI, для оценки функции суставов и позвоночника определялся индекс BASFI (, 2010).

Преобладала высокая степень активности ( 54 %) воспалительного процесса. Подозрение на наличие изменений в крестцово-подвздошных сочленениях, соответствующих I рентгенологической стадии по Kellgren (1965), было у 1 больного, начальные изменения, характерные для II стадии сакроилеита - у 17, признаки III стадии – у 40 и у 18 пациентов - полный анкилоз крестцово-подвздошных сочленении (IV рентгенологическая стадия).

Функциональные нарушения опорно-двигательного аппарата наблюдались у всех больных, причем выраженными (BASFI ≥ 4 ) они были у 86,8 % пациентов.

Независимо от формы болезни на момент обследования у большинства пациентов (81,6 %) вовлеченными в патологический процесс оказались сразу все отделы позвоночника.

Все обследованные больные были поделены на 2 группы. I группу составили 60 человек (79 %) без сопутствующей патологии, могущей привести к дисфункции эндотелия (артериальная гипертония, сахарный диабет, поражение почек, клинически проявляющийся атеросклероз, сердечная недостаточность). Никто из них не получал глюкокортикостероиды. Средний возраст пациентов этой группы составил 39,08,38 лет, а длительность заболевания – 12,857,01 лет. Во II группу вошли 16 человек (21 %), имеющие какую – либо из вышеуказанных сопутствующую патологию и/или получающие глюкокортикостероиды. Средний возраст и длительность заболевания пациентов II группы были достоверно выше (р<0,03), чем у больных первой и соответственно составили 44,610,4 и 21,69,2 лет. Кроме того, в каждой группе были выделены подгруппы пациентов с невысокой (НI и НII) и высокой (ВI и ВII) степенями активности АС.

Из 29 пациентов с системными проявлениями заболевания 25 – относились к I и 4 – ко II группам. У всех этих больных наблюдались системные проявления со стороны сердечно-сосудистой системы /, 2010/. Как у пациентов I (26,6%), так и у больных II групп (11,76%) отмечалось поражение одной или обеих створок митрального клапана с развитием пролапса I степени и небольшой недостаточностью клапана. Аортит диагностировался у двух (3%), а кардиосклероз был только в I группе у 5 (8,33%) больных. Кроме того, часть больных с системными проявлениями имела блокады ножек пучка Гиса (13 % человек в I группе; 12,5 % - во II группе), возможно, являющиеся следствием поражения мембранозной части межжелудочковой перегородки.

В зависимости от особенностей лечения из I группы пациентов было выделено две подгруппы ( IА и IБ ) по 20 человек, сопоставимые по полу, возрасту, активности, длительности болезни, сопутствующим заболеваниям и не получающие глюкокортикостероиды. IА группа получала диклофенак натрия (диклофенак-ретард) в дозе 100 мг 1 раз в день, IБ – нимесулид («Найз») в дозе 100 мг 2 раза в день в течение двух недель. До назначения указанных препаратов больные в течение минимум 3 дней не получали НПВП. Обследование в каждой группе проводилось по прошествии 3 дней, свободных от приема НПВП, и через 2 недели лечения НПВП. В динамике проводилось УЗИ плечевой артерии, определялся уровень СРБ, СОЭ, индекс BASDAI, ЦЭК.

С целью сравнения степени повреждения эндотелиальных клеток и изменений вазорегулирующей функции сосудистой стенки (ВРФСС) у пациентов АС с теми же изменениями, возникающими на фоне РА (заболевания, протекающего с классическим васкулитом различных органов), нами обследовано 20 больных с достоверным РА в возрасте от 22 до 51 года. Диагноз РА верифицирован на основании классификации, принятой на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России (2007).

Среди обследованных преобладали женщины (90%) в возрасте от 22 до 39 лет. Средний возраст пациентов составил 39,97,4 лет, а средняя длительность болезни – 7,13 ± 4,7 лет. Начало клинических проявлений приходилось на возраст 32,7 ± 9,8 лет. Соотношение мужчин и женщин с РА составило 1:10. Больные РА и АС были сопоставимы по возрасту.

В качестве базового метода оценки активности РА использован индекс DAS28 /, 2010/. Преобладал серопозитивный (75 %) ревматоидный полиартрит в развернутой (75 %) стадии болезни со средней степенью активности (55 %) воспалительного процесса. Внесуставные системные проявления отмечались у 3 (20 %) пациентов.

Все обследованные больные РА не имели сопутствующей патологии, могущей привести к дисфункции эндотелия. Никто из них не получал глюкокортикостероиды. Все пациенты РА минимум за 3 дня до исследования не получали НПВП.

Помимо клинического обследования, включающего сбор жалоб, анамнез, данные физикального и лабораторного исследования (общий анализ крови и мочи, глюкоза крови, билирубин, общий белок, мочевина, креатинин), у всех больных АС проводились следующие диагностические пробы, позволяющие определить выраженность болевого синдрома, ограничения подвижности позвоночника, наличие сакроилеита: Отто, подбородок-грудина, Шобера, Томайера, Кушелевского I, II, III, дыхательная экскурсия грудной клетки.

Для определения степени активности заболевания помимо расчёта индекса BASDAI исследовался уровень СРБ, СОЭ.

У всех пациентов изучалось состояние липидного обмена с определением в сыворотке крови уровня общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, триацилглицеридов, индекса атерогенности. Исследовался ревматоидный фактор в сыворотке крови.

Для оценки интенсивности курения и степени влияния его на сердечнососудистую, дыхательную и другие системы был использован индекс курящего человека (ИКЧ), который рассчитывался как произведение количества выкуриваемых сигарет в сутки на 12 / с соавт., 2006/.

Состояние ВРФСС изучалось на основе ультразвукового исследования (УЗИ) плечевой артерии (D. S. Selermager и соавт., 1992) при помощи ультразвуковой системы Vingmed Sound «System 5» с использованием проб с реактивной гиперемией (в качестве эндотелийзависимого стимула) и нитроглицерином (как эндотелийнезависимый вазодилататор). Оценивались такие показатели, как исходный диаметр плечевой артерии (ПА) в мм, эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) и эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНВД) в %, исходная скорость кровотока в ПА в см/сек, динамика скорости кровотока после пробы с реактивной гиперемией и нитроглицериновой пробы.

У всех больных определялось в качестве маркера повреждения эндотелия количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови (Hladovec G.,1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата (АДФ).

Вышеуказанное обследование проводилось и 20 относительно здоровым лицам, сопоставимым с больными АС по возрасту и полу.

Кроме того, исследовалось состояние внутрисердечной, центральной гемодинамики, кровотока в легочной артерии при помощи эхокардиоскопии с Доплером (ЭХОКС) на аппарате Vingmed «System 5».

Изучение микроциркуляции проводилось методом биомикроскопии сосудов бульбарной коньюнктивы из наружно-латерального доступа на щелевой лампе фирмы «Цейс» при увеличении в 32 раза. Для оценки выраженности микроциркуляторных изменений в коньюнктиве глазного яблока использовали систематизацию признаков и бальную их оценку, предложенную E. Maggio (1965) и R. Moricke (1973), усовершенствованную с соавторами в 1985 году с определением сосудистого, внутрисосудистого, внесосудистого и общего конъюнктивальных индексов (соответственно – СКИ, ВНУКИ, ВНЕКИ, ОКИ). Для сравнения коньюнктивальная биомикроскопия была выполнена 20 здоровым лицам, сопоставимым по полу и возрасту с обследованными больными. СКИ в группе сравнения составил 3,20±0,50, ВНУКИ – 1,20±0,20, ВНЕКИ – 0, ОКИ – 4,20±0,50.

Исследовалась функция внешнего дыхания (ФВД) на аппарате «Mikro lab». В ряде случаев осуществлялась рентгенография позвоночника, суставов.

Всем больным регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях на аппарате SCHILLER AG cardiovit ch - 6340 и определялся уровень артериального давления (АД) на обеих руках методом Короткова. Для выявления скрытой коронарной недостаточности по показаниям использовался велоэргометрический тест и чрезпищеводная электрокардиостимуляция.

Всем больным РА (20 человек) помимо общеклинического обследования, проводилось УЗИ плечевой артерии, и определялся уровень ЦЭК в сыворотке крови.

Статистическая обработка результатов производилась при помощи программного пакета Statistica 6,0. Поскольку, распределение значений изучаемых признаков в ряде выборок оказалось ассиметричным, при обработке результатов использовались непараметрические критерии, поэтому в таблицах в качестве описательных характеристик приведены величины медиан (Ме), а также 25 и 75% центильных значений. В тех случаях, когда распределение было нормальным, наряду с медианными значениями (Ме) представлены также величины средней арифметической (М) и стандартного отклонения (σ). Для оценки межгрупповых различий двух независимых выборок (ввиду отсутствия нормальности распределения и небольшого числа наблюдений) применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для выявления взаимосвязи между показателями использовался метод корреляционного анализа по Спирмену. При наличии корреляционной связи определялась достоверность (р) и сила этой связи (Rs). Достоверными считали различия при р<0,05 (С. Гланц, 1998).

Для оценки влияния отдельных факторов, нами использованы показатели относительного (ОР) и абсолютного риска (АР) /Р. Флетчер с соавт. 1998/. Значение ОР от 0 до 1 соответствуют снижению риска, более 1 – его увеличению. ОР равный 1 означает отсутствие влияния фактора. Значение АР более 50% соответствует высокому риску, от 25 до 50% - умеренному риску.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

ЭЗВД во всех группах больных АС оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе (табл. № 1). Нужно отметить, что различия с контрольной группой были не только в группе больных АС с сопутствующими факторами риска возникновения дисфункции эндотелия и нарушения ВРФСС, но и в группе пациентов без таковых. Это свидетельствует об отрицательном влиянии самого заболевания на ВРФСС и доказывает вовлеченность в патологический процесс при АС сосудистой стенки, в частности, ПА.

Таблица 1. Показатели ВРФСС у больных АС.

Показатели Группы больных	Исходный диаметр ПА, мм	ЭЗВД, %	ЭНВД, %	ИР ПА, усл. ед.	Исходная скорость кровотока в ПА, см/сек	Увели-чение скорос-ти гипере-мии, %	Увели-чение скорос-ти после НГ пробы, %
Контроль (n=20)	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]	Ме [25; 75]
5,00 [4,80;5,45]	13,15 [12,20; 14,25]	19,40 [18,55; 20,50]	1,49 [1,29; 1,61]	-	-	-
Общая группа больных (n=76)	5,00 [4,50;5,70]	7,80 [5,26; 12,12]	21,41 [17,00; 25,48]	2,53 [1,52; 3,53]	41,00 [33,00; 52,60]	18,18 [3,30; 30,76]	17,14 [3,70;27,02]
I группа (n=60)	5,00 [4,25;5,75]	8,42 [5,55; 13,05]	21,80 [17,00; 25,50]	2,38 [1,47; 3,26]	38,90 [28,00; 52,60]	20,00 [3,30; 33,33 ]	14,60 [3,50; 27,02]
II группа (n=16)	5,00 [4,70;5,70]	6,38 [3,75; 10,20]	19,02 [14,00; 24,00]	2,94 [1,68; 3,92]	42,65 [41,00; 53,00 ]	11,76 [-10,00; 21,95]	21,65 [8,09; 23,80]
рк/об рк/I рк/II рI/II	0,9894 0,8991 0,7518 0,4105	0,0000 0,0000 0,0000 0,1067	0,0840 0,0251 0,8685 0,2101	0,0000 0,0002 0,0015 0,5340	- - - 0,3017	- - - 0,2473	- - - 0,4482

Примечание: к/об – контроль / общая группа; к/I – контроль / I группа; к/II - контроль /II группа; I/II - I группа / II группа.