Противогрибковые препараты (стр. 2 )

Ø  Производные азолов

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС

для системного: вориконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол

и местного применения бифоназол, изоконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол

Изначально производные азолов включали в себя имидазолы (клотримазол, миконазол и кетоконазол), за которыми последовали триазолы 1-го (флуконазол и итраконазол) и, затем, 2-го поколения - производные флуконазола (вориконазол, равуконазол) и итраконазол (позаконазол).

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием зависимой от цитохрома Р-450 14а-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол—основной структурный компонент грибковой мембраны. Вориконазол и позаконазол способны оказывать фунгицидное действие на некоторые Candida и Aspergillus spp. за счет более активного подавления 14а-диметилазы и влияния на активность хитинсинтетазы.

Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут также действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности.

Вориконазол активен в отношении большинства Candida и Aspergillus spp., включая устойчивые к «ранним» азолам штаммы. Действует на грибы рода Fusarium, Cryptococcus, Scedosporium apiospermum, а также ряд других мицелиальных грибов, включая дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. Вориконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол неактивны против зигомицетов.

К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), Aspergillus, Fusarium spp., C. neoformans, дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton spp.) S. schenckii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, Pbrasiliensis, P. marneffei и некоторые другие грибы.

К «ранним азолам» часто резистентны C. glabrata и Ckrusei. He действует на Fusarium и Scedosporium spp.

Кетоконазол по спектру активности близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Позаконазол превосходит все применяемые в настоящее время антимикотики по спектру активности. Действует против возбудителей микозов, резистентных к другим антимикотикам, в т. ч. зигомицетов.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, Clusitaniae и др.), C. neoformans и C-immitis, а также дерматомицетов. К нему менее чувствительны B. dermatitidis,, i-i. capsulatum, Pbrasiliensis и Sschenckii. Флуконазол не действует на Aspergillus spp., другие гиалогифомицеты.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, М. furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии.

Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G. vaginalis) и трихомонад.

Фармакокинетика (табл. 3)

Таблица 3.

Сравнительная фармакокинетика азолов

Параметры	Кетоконазол	Итраконазол	Флуконазол	Вориконазол
Макс. конц. после приема 200 мг (мкг/мл)	3-5	1,0	10	1-2,5
Клиренс	печень	печень	почки	печень
Линейность	да	нет	да	нет*
Период полувыведения	1-4	21-37	27-37	6-24
Введение	Per os	Per os	Per os/вв	Per os/вв
Влияния на абсорбцию при приеме per os: -кислотность -жирная пища	+++ +	++ +++	0 0	Принимают натощак
Пенетрация (% сыворотки)
Моча	2-4	<1	80	5
Ликвор	<10	<1	50-90	50

* Примечание. Фармакокинетика вориконазола нелинейна после приема препарата per os, линейна до 4 мг/кг при внутривенном введении, но после 4 мг/ кг становится нелинейной (диспропорционально растет).

Наиболее старые (ранние) азолы.

Клотримазол и миконазаол, открытытые в 1969 г., плохо абсорбируются при приеме per os, при этом клотримазол не может быть введен парентерально и используется почти исключительно для местного лечения орального и вагинального кандидоза. Одно время выпускали препараты миконазола для внутривенного применения (дактарин), однако действие их было оценено как не вполне оптимальное, и миконазол применяют преимущественно для лечения поверхностных микозов.

Кетоконазол, открытый в 1978 году, обладает хорошей абсорбцией при приеме через рот, широким спектром действия и низкой токсичностью, но может быть гепатотоксичным и вызывать определенные дисгормональное расстройства, такие как снижение уровня тестостерона и синтеза АКТГ. Лекарственной формы кетоконазола для внутривенного введения не существует. Оральный прием кетоконазола эффективен у больных кандидозом, кокцидиоидомикозом, бластомикозом, гистоплазмозом, паракокцидиоидомикозом и дерматофитиями. Кетоконазол связывается с протеинами, обладает плохой пенетрацией через гематоэнцефалический барьер, и его не применяют для лечения поражений ЦНС. Кетоконазол вызывает гепатокосичность примерно в 5% случаев. Доза кетоконазола - 200-400 мг в день в течение 5-7 дней не влияет на фармакокинетику аминофиллина, однако, в других исследованиях, отмечали повышение содержания теофиллина на 22%. В настоящее время из клинической практики его вытесняют азолы второго поколения. Кетоконазол принимают во время еды, что обусловливает его максимальную абсорбцию. Препарат можно запивать кока-колой или сельтерской водой, а в ряде случаев его растворяют в соляной кислоте, желудочном соке или вместе с ацидин-пепсином и пьют через трубочку, чтобы не повредить кислотой зубы.

Флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол, который плохо связывается с протеинами плазмы крови (связывается с белками на 55%), обладает наибольшей биодоступностью среди азолов, которая превышает 90%. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, и эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение флуконазола один раз в день дает высокую концентрацию и быструю уравновешенность препарата в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость, например, в дозе 100 мг в день концентрация в сыворотке составляет 4,5-8 мкг/мл c 89% пенетрацией в ликвор. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1-2 ч. Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворим в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения.

Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% - с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 недель. Флуконазол свободно секретируется слюной и пищевыми жидкостями, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении. К флуконазолу резистентны C. krusei и C. glabrata.

Доказано взаимодействие флуконазола с CYP2C9 и CYP3A4 системы цитохрома Р450, однако он является значительно более слабым ингибитором CYP3A4, чем другие азолы, что было показано в экспериментах с циклоспорином. Между тем, он все-таки снижает клиренс циклоспорина и варфарина, что следует учитывать при их совместном применении. Клинически значимых ингибиторов метаболизма флуконазола у человека не установлено, однако на его уровень могут влиять препараты, выводящиеся через почки и влияющие на почечный клиренс. С другой стороны, циметидин, являясь ингибитором цитохрома Р450, снижает концентрацию флуконазола в плазме на 20%, что, вероятно, является следствием снижения абсорбции. Описаны рецидивы микотической инфекции и снижение AUC (area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой) флуконазола при совместном приеме рифампицина и флуконазола.

Итраконазол, открытый в 1986 году, является триазолом с широким спектром антифунгальной активности, включая грибы рода Aspergillus. Он плохо растворим в воде и в настоящее время его выпускают только для приема через рот. Препарат можно давать один раз в сутки. Тем не менее, высокие дозы (более 400 мг/сутки), которые применяют при тяжелых микотических процессах и при пульс-терапии, назначают в два приема. Вследствие липофильности итраконазола, его концентрация в коже может быть в 10, а в печени - в 10-20 раз выше, чем в плазме крови. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды - слюну, внутриглазную жидкость и СМЖ - итраконазол практически не проникает. Концентрация его в моче низкая.

Биодоступность итраконазола может значительно варьировать: она максимальная, когда препарат дают вместе с приемом пищи. Прием грейпфрутового сока, являющегося пищевым ингибитором цитохрома С450, не влияет на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол у людей экстенсивно метаболизируется: неизмененный препарат не находили в моче и менее 20% обнаруживали в кале. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Обычно итраконазол метаболизируется в активный метаболит р гидроксиитраконазол, являющийся важным метаболитом из-за его антифунгальной активности, хотя и меньшей, чем у итраконазола, а также из-за склонности накапливаться в сыворотке крови в высоких

В настоящее время выпускают итраконазол в растворе для перорального приема (10 мг в мл по 200 мг во флаконе). Обычный прием - по 10 мл (100 мг) натощак. Лекарственные формы итраконазола для внутривенного введения проходят клинические испытания.

Вориконазол, созданный в 1995 г., является производным флуконазола. Он в десятки раз более активен, чем флуконазол, при воздействии против Aspergillus spp., Cryptococcus spp. и Candida spp., включая C. krusei и С. glabrata, резистентных к флуконазолу. Более того, вориконазол показал не только фунгистатическую, но и фунгицидную активность против Aspergillus spp. Вориконазол выпускают в лекарственных формах для орального и внутривенного применения, хорошо проникает в ткани организма, включая мозг и цереброспинальную жидкость, низкий уровень побочных эффектов. Биологическая доступность вориконазола – более 80%, однако, следует учитывать, что прием препарата в течение часа после приема пищи уменьшает ее. При поступлении в организм 60% активного вещества связывается с протеинами сыворотки крови. Вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Метаболизм происходит через систему цитохрома Р450, экскретируются преимущественно ЖКТ. Период полувыведения вориконазола – 6-10 ч

Позаконазол (Posaconazole) является триазолом второго поколения и структурным аналогом итраконазола.

Препарат обладает низкой растворимостью в воде (менее 2 мг/мл), выпускают его только для орального применения (в таблетках по 100 мг и оральная суспензия). Отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию препарата. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг. По сравнению с приемом натощак, площадь под фармакокинетической кривой позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно с фекалиями (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - с мочой выводится примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в слизистых оболочках, эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи.

Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19-32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция азолов для местного применения через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3-10%.

Нежелательные явления

Кетоконазол

Диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль; оглушенность, сонливость), поражение печени вплоть до развития фатального гепатита, нарушение биосинтеза стероидных гормонов, что проявляется уменьшением выроботки тестостерона, гинекомастией, олигоспермией, импотенцией (антиандрогенное действие)

Вориконазол

Может провоцировать преходящие изменения зрительного восприятия, фотофобия, изменения цветовой гаммы, размытое изображение объектов, фотосенсибилизацию, диспепсические расстройства, нейротоксичность (головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги), аллергические реакции (сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона), повышение активности трансаминаз.

Интраконазол

В целом хорошо переносится, иногда отмечается головная боль и диспепсические расстройства. При применении в высоких дозах (более 0,4-0,6 г/сут) возможны водно-электролитные нарушения (гипокалиемия, отеки), артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность.

Позаконазол

На фоне применения могут возникать диспепсические расстройства, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочную фосфатазу, ГГТП), со стороны ЦНС: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль.

Флуконазол

Диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз.

Клотримазол и миконазол

Могут вызывать легкую эритему, жжение, зуд, сыпь.

Бифоназол

Может вызывать местные кожные реакции (покраснение, шелушение и др.)

Предостережения

Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты этой группы следует применять с осторожностью. Адекватные исследования безопасности азолов у людей не проводили. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов на животных. Применение беременными не рекомендуется. Азолы проникают в грудное молоко. Применение при кормлении грудью не рекомендуется.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Одновременное применение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида, хинидина, сиролимуса, карбамазепина, фенобарбитала, рифампицина, рифабутина, эрготамина и дигидроэрготамина.

Область применения

Вориконазол

Аспергиллез, инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, фузариоз, сцедоспориоз и другие инвазивные микозы при неэффективности или плохой переносимости другой терапии.

Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов группы высокого риска.

Интраконазол

Тяжелые системные и местные микозы: аспергиллез (легочный и внелегочный, особенно при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), споротрихоз (препарат выбора), бластомикоз, гистоплазмоз, кандидоз (кроме вызванного C. glabrata и C. krusei), криптококкоз (но не криптококковый менингит), кокцидиодомикоз, паракокцидиоидомикоз, разноцветный лишай, дерматофитозы (включая тяжелые поражения кистей, стоп), онихомикозы. Первичная и вторичная профилактика микозов при высокодозной цитостатической терапии. Вторичная профилактика микозов при СПИД.

Позаконазол

Профилактика инвазивных микозов у гематологических больных с нейтропенией вследствие химиотерапии и получающих высокие дозы иммуносупрессоров реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.

Лечение инвазивного кандидоза и кандидоза пищевода, аспергиллеза, зигомикоза, криптококкоза, фузариоза, хромомикоза, мицетомы и кокцидиоидоза, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам или при их непереносимости. Лечение орофарингеального кандидоза у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия

Флуконазол

Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмония и др.), вызванный C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis. Кандидозный цистит. Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой оболочки рта и глотки, влагалища). Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Дерматофитозы.

Клотримазол

Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития), онихомикозы, кандидоз кожи и слизистых оболочек, кандидозный вульвовагинит.

Миконазол

Миконазол применяется местно. По спектру активности сравним с клотримазолом.

Кетоконазол

Кандидоз пищевода (системно), кандидозный вульвовагинит, кандидоз кожи, кандидозная паронихия (системно и местно), дерматомикозы, отрубевидный лишай (системно и местно), себорейная экзема (местно), паракокцидиодоз (системно).

Бифоназол

Бифоназол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов, возбудителей эритразмы и разноцветного лишая. Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохраняется.

Международные, торговые названия, формы выпуска и режимы дозирования некоторых азолов представлены в таблице 4.

Таблица 4

Основные характеристики азолов

МНН	Торговое название	Форма выпуска	Режим дозирования
Вориконазол	Вифенд	·  лиофилизат для приготовления раствора для инфузий ·  таблетки, покрытые оболочкой	Таблетки, покрытые оболочкой. Внутрь, за 1 ч до или спустя 1 ч после еды. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести. Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч.
Итраконазол	Ирунин	·  капсулы ·  таблетки вагинальные	Внутрь, после еды (капсулы), натощак (раствор для приема внутрь). Онихомикоз – 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес или по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед с последующим перерывом 3 нед; при онихомикозе стоп рекомендуется 3 курса лечения, кистей – 2 курса; вульвовагинальный кандидоз – по 200 мг 2 раза в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; отрубевидный лишай – 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; дерматомикозы и кандидоз полости рта – 100–200 мг 1 раз в сутки в течение 7-15 дней (при необходимости курс повторяют); грибковый кератит – 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня; системные микозы – по 100–200 мг 1–2 раза в сутки в течение 2–12 мес (в зависимости от возбудителя).
	Итразол	·  капсулы
	Итраконазол	·  пеллеты ·  субстанция-пеллеты ·  субстанция-порошок
	Итраконазол-ратиофарм	·  капсулы
	Итрамикол	·  капсулы
	Кандитрал	·  капсулы
	Миконихол	·  капсулы
	Орунгал	·  капсулы ·  раствор для приема внутрь
	Орунгамин	·  капсулы
	Орунит	·  капсулы
	Румикоз	·  капсулы
Кетоконазол	Кетоконазол	·  субстанция-порошок ·  таблетки	Внутрь, во время еды, взрослым и детям с массой более 30 кг – по 200 мг 1 раз в день, при неэффективности – 400 мг 1 раз в день; детям с массой тела от 15 до 30 кг – 100 мг 1 раз. При профилактическом применении у больных с иммунодефицитом назначают взрослым 400 мг/сут, детям – 4-8 мг/кг/сут. Наружно, крем или мазь наносят на пораженные участки 1 раз в сутки. Местно – шампунь наносят на пораженные участки кожи и волосы, затем через 3–5 мин смывают водой. Интравагинально – по 1 супп. в течение 3–5 дней. Лечение продолжают не менее недели после исчезновения всех симптомов заболевания.
Кетоконазол-Альтфарм	·  суппозитории вагинальные
Ливарол	·  суппозитории вагинальные
Микозорал	·  мазь для наружного применения ·  таблетки
Микокет	·  мазь для наружного применения
Низорал	·  крем для наружного применения ·  таблетки ·  шампунь
Ороназол	·  таблетки
Перхотал	·  мазь для наружного применения ·  шампунь
Себозол	·  мазь для наружного применения ·  шампунь
Позаконазол	Ноксафил	суспензия для приема внутрь	Профилактика инвазивных микозов: по 200 мг (5 мл суспензии) 3 раза в день. Лечение инвазивных микозов: по 400 мг (10 мл суспензии) 2 раза в день. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или соответствующими пищевыми добавками, рекомендуется принимать позаконазол по 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Лечение орофарингеального кандидоза: 200 мг (5 мл) 1 раз в день – в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней. Лечение рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу орофарингеального кандидоза: по 400 мг (10 мл) 2 раза в день.
Флуконазол	Веро-Флуконазол	·  капсулы	Внутрь, в/в. Доза, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу. Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе – в/в, внутрь, 400 мг в 1-й день, затем по 200–400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе – внутрь, 50-100 мг в сутки в течение 7-14 дней; при вагинальном кандидозе – внутрь, 150 мг однократно, при хронической форме – 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 мес; при микозах – по 150 мг 1 раз в неделю. Детям при генерализованном кандидозе – 6-12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек – 3-6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций – 3-12 мг/кг/сут.
	Дифлазон	·  капсулы ·  раствор для инфузий
	Дифлюзол	·  капсулы
	Дифлюкан	·  капсулы ·  порошок для приготовления суспензии для приема внутрь ·  раствор для внутривенного введения
	Медофлюкон	·  капсулы ·  раствор для инфузий
	Микомакс	·  капсулы ·  раствор для инфузий ·  сироп
	Микосист	·  капсулы ·  раствор для инфузий
	Микофлюкан	·  раствор для инфузий ·  таблетки
	Нофунг	·  капсулы
	Проканазол	·  капсулы ·  раствор для инфузий
	Флукозан	·  капсулы ·  раствор для инфузий
	Флукозид	·  капсулы
	Флукомабол	·  раствор для инфузий
	Флукомицид СЕДИКО	·  капсулы
	Флуконазол	·  капсулы ·  раствор для инфузий ·  субстанция-порошок ·  таблетки, покрытые пленочной оболочкой
	Флуконазол Гексал	·  капсулы
	Флуконорм	·  капсулы
	Флукорал	·  капсулы
	Флюкостат	·  капсулы ·  раствор для внутривенного введения
	Форкан	·  капсулы ·  раствор для внутривенного введения

Ø  ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ГЛЮКАНА