Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
«Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерство здравоохранения
и социального развития РФ
Кафедра фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей
, ,
Противогрибковые препараты
(Клинико-фармацевтические аспекты применения)
Методическое пособие для системы постдипломного профессионального образования по специальности
«Управление и экономика фармации»
г. Волгоград
2012 г.
УДК 615.28
Рецензенты:
Заведующий кафедрой фармакологии
Волгоградского государственного медицинского университета,
академик. РАМН, ЗДН РФ, д. м.н., профессор
д. м.н., профессор кафедры фармакологии Волгоградского государственного
медицинского университета
Печатается по решению ЦМС Волгоградского государственного медицинского университета
Противогрибковые препараты: Клинико-фармацевтические аспекты применения: Методическое пособие / , , – Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2012. – 48 с.
В методическом пособии представлены следующие вопросы: классификация, основные группы противогрибковых препаратов, их фармакодинамика и фармакокинетика, показания к назначению, противопоказания, побочные эффекты, взаимодействие с другими препаратами, формы выпуска. Для закрепления полученных знаний авторами предусмотрены этап самостоятельной работы, включающие тестовые задания.
Методическое пособие предназначено для системы постдипломного профессионального образования по специальностям «Управление и экономика фармации»
© , ,
, 2012
© Волгоградский государственный
медицинский университет, 2012
Введение
Противогрибковые препараты, или антимикотики – класс разнообразных химических соединений, как природного происхождения, так и полученных путем химического синтеза которые обладают специфической активностью в отношении микроскопических грибов. В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп препаратов, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных грибковых заболеваниях.
Необходимость использования противогрибковых препаратов в последнее время существенно возросла в связи с увеличением распространенности микозов, включая тяжелые, угрожающие жизни формы. Это обусловлено, прежде всего, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией различного происхождения, широким распространением инвазивных медицинских процедур и использованием антимикробных препаратов широкого спектра действия.
Важнейшим условием успешного лечения микозов – ранняя и интенсивная антифунгинальная терапия. Длительное время количество противогрибковых лекарственных средств (ЛС) было существенно меньше антибактериальных и противовирусных препаратов. Внедрение в последнее время в практику новых антимикотиков (каспофунгино, вориконазола и позаконазола) существенно расширяют возможности клиницистов в лечении грибковых инфекций.
В настоящее время на прилавках российских аптек представлено более 50 торговых наименований противогрибковых средств, производимых более чем 40 компаниями. Данные исследовательского агентства IMS Health1 позволяют считать рассматриваемый рынок препаратов динамично растущим. На сегодняшний день противогрибковые ЛС представлены препаратами для системного и местного применения (рис. 1).
Рисунок 1. Структура рынка противогрибковых препаратов для лечения заболеваний кожи по терапевтическим группам
На российском фармацевтическом рынке наиболее востребованы местные ЛС, обеспечивающие более 90% продаж в натуральном и стоимостном выражении. Однако противогрибковые препараты для системного использования представляют собой небольшой, но развивающийся сегмент.
Структура ценовых сегментов терапевтических групп противогрибковых препаратов имеет существенные отличия (рис. 2).
А. Для местного применения Б. Для системного использования
Рисунок 2. Структура ценовых сегментов рынка противогрибковых препаратов для лечения заболеваний кожи
Так группа препаратов для местного лечения представлена как дорогими, так и дешевыми средствами. При этом максимум продаж приходится на препараты стоимостью от «300 до 500 » рублей. Группа препаратов для системного использования представлена только средне и высокостоимостном сегменте.
Таким образом, рынок противогрибковых препаратов является динамично развивающейся структурой. Его отличает качественное и количественное разнообразие, что является базой для повышения эффективности лечения больных микозами
Ø Основные группы грибковых заболеваний
Группа инфекций, вызванных большим числом видов (более 200) различных патогенных и условно-патогенных грибов называется микозами.
В настоящее время 20% населения всего мира, т. е. каждый пятый житель нашей планеты, поражен грибковой инфекцией. Совсем не так давно (около 10 лет назад) грибам придавали мало значения как возможным возбудителям инфекций у человека. И это притом, что ещё в 1839 г. Шёнлейн и Граби установили грибковую природу парши, и в том же году Ландженбек обнаружил дрожжеподобные микроорганизмы (Candida albicans) при молочнице. Первый возбудитель системных микозов был открыт в 1892 г. Посадас в Аргентине. Несмотря на ранние начинания, медицинская микология оставалась в тени бактериологии и вирусологии, хотя грибковые болезни относятся к числу наиболее распространённых инфекций человека.
Возбудители
Возбудители грибковых инфекций широко распространены (встречаются повсеместно), обладают необыкновенной живучестью и высокой устойчивостью к воздействию факторов окружающей среды и дезенинфецирующих средств.
Микроскопические грибы (микромицеты), вызывающие микозы, являются представителями отдельного царства живых существ и значительно отличаются от других возбудителей инфекций.
Грибы принадлежат к эукариотным микроорганизмам растительного происхождения. Помимо высокого уровня клеточной организации, микроорганизмов этой группы характеризуют морфологическое разнообразие, сложные жизненные циклы, половые и бесполые циклы размножения. Грибы могут существовать в виде одноклеточных микроорганизмов (дрожжи, дрожжеподобные грибы), однако чаще им свойственен мицелиальный тип строения. Большинство грибов является свободно живущими обитателями различных естественных субстратов окружающей среды, и только немногие из них могут выступать в качестве возбудителей инфекционных заболеваний человека.
Особенности метаболизма, химического состава и морфо-функциональной организации грибов определяют своеобразие инфекций, вызываемых этими микроорганизмами. Так, наличие в составе клеточной стенки гриба хитина и сравнительно крупные размеры их основных клеточных форм затрудняют инактивацию возбудителя факторами иммунитета хозяина. Одной из черт такого своеобразия является резистентность возбудителей микозов к действию антибактериальных антибиотиков.
Грибы, вызывающие инфекции, распределены в различных семействах, подклассах и классах этой обширной группы несовершенных растений.
Среди паразитических грибов различают антропофилльные грибы, которые паразитируют на коже (и ее придатках) только у человека, и зооантропофильные грибы, являющиеся возбудителями заболеваний кожи (и ее придатков) у животных и человека. Некоторые грибы, обитающие на коже и слизистых оболочках, являются условно патогенными (дрожжеподобные грибы рода Candida), поскольку только при определенных экзо - и эндогенных влияниях на организм могут вызвать поражение.
Классификация возбудителей микозов по морфологическим признакам
1. Дрожжевые (Candida spp., Cryptococcus spp., Blastoschizomyces spp. и др.)
2. Мицелиальные
· Дерматомицеты
· Зигомицеты
· Гиалогифомицеты
· Феогифомицеты
3. Диморфные (Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatidis и др.)
Морфологическая классификация возбудителей микозов имеет существенное клиническое значение. Например, большинство дрожжевых возбудителей микозов чувствительно к флуконазолу. С другой стороны, зигомицеты малочувствительны к большинству применяемых в настоящее время антимикотиков.
Грибковая инфекция может поражать кожу, слизистые оболочки, ногти, волосы, а в тяжелых случаях при глубоких иммунодефицитах – внутренние органы. Различают следующие группы микозов:
· онихомикозы (грибковое поражения ногтей)
· кератомикозы, (поражаются самые поверхностные участки рогового слоя и кутикула волос.)
· дерматомикозы (микозы кожи и ее придатков, обусловленные дерматомицетами),
· отомикоз (поверхностное микотическое поражение наружного слухового канала)
· кандидоз,
· бластомикоз (тяжелое заболевание, вызываемое почкующимися аспорогенными дрожжеподобными грибками, с преимущественным поражением центральной нервной и дыхательной систем),
· гистоплазмоз (Заболевание представляет собой глубокий микоз преимущественно ретикуло-эндотелиальной системы человека и некоторых животных),
· плесневые микозы (аспергиллезы, пенициллиозы и мукорозы),
· споротрихоз (Заболевание регистрируется, в основном, во Франции и Северной Америке,),
· редкие микозы (риноспоридиоз. хромомикоз).
Стоит отметить, что как у любой болезни, у микоза есть группа риска, т. е., группа лиц, наиболее подверженная этому заболеванию, например:
§ больные сахарным диабетом;
§ ВИЧ-инфицированные;
§ люди, перенесшие пересадку органов;
§ онкологические больные;
§ пациенты с хроническими заболеваниями, сопровождающимися развитием вторичных иммунодефицитных состояний;
§ люди, которые длительно принимали антибиотики, оральные контрацептивы, глюкокортикострероиды;
§ люди, страдающие от ожирения и повышенной потливости.
Для таких людей очень важна профилактика, а значит когда клиент покупает препараты, соответствующие данным заболеваниям, не лишним будет предложить противогрибковые средства.
Грибковая среда
Заражение микозами возможно только при определенных условиях. Проникновение патогенных грибов в кожу зависит от инфицирующей дозы гриба, сроков выживаемости его в окружающей среде, наличие у грибов рецепторов, способствующих прилипанию к рецепторам кератиноцитов кожи и слизистой оболочки, рН кожи, сывороточных факторов ингибиции грибов, содержания органических жирных кислот в кожном сале, состояния иммунной системы кожи.
Дерматофиты достаточно устойчивы к действию ультрафиолетовых лучей. Кислая среда действует на них губительно, оптимальной для них является слабощелочная или нейтральная среда, а оптимальная температура для развития дерматофитов – от 25 до 30◦С. Именно такая температура характерна для кожи головы и стоп здорового человека. Это и объясняет их излюбленную локализацию. Поэтому чаще заражение и обострение заболевания наступает летом, когда усиливается поливость.
Сложность борьбы с грибковыми инфекциями объясняется прежде всего, чрезвычайной живучестью грибков и их способностью переходить из вегетативных в споровые формы при неблагоприятных условиях для роста.
Несмотря на то, что существует большое количество средств и методов лечения грибковых заболевания, успехов можно добиться только при назначении фунгистатических и фунгицидных средств и принятии мер, направленных на устранение факторов, способствующих развитию микозов.
Ø Классификация противогрибковых препаратов
(табл.1)
Таблица 1
Классификация противогрибковых препаратов
Группы ЛС | ЛС для системного применения | ЛС для местного применения |
Полиены | Амфотерицин В Амфотерицин В - липидный комплекс | Амфотерицин В Нистатин Натамицин Леворин |
Азолы | Вориконазол Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Флуконазол | Бифоназол Изоконазол Кетоконазол Клотримазол Миконазол Оксиконазол Эконазол |
Ингибиторы синтеза глюкана | Каспофунгин | - |
Флюоропиримидины | Флуцитозин (5-фторцитозин) | - |
Аллиламины | Тербинафин | Тербинафин Нафтифин |
Препараты разных групп | Гризеофульвин Калия йодид | Аморолфин Циклопирокс |
По данным Государственного реестра лекарственных средств на территории РФ действует регистрация
· D01 Противогрибковые препараты для лечения заболеваний кожи – 84 торговых наименований
· D01В Противогрибковые препараты для системного применения противогрибковых препаратов – 17 торговых наименований
· J02 Противогрибковые препараты для системного использования – 49 торговых наименований
Лечение микозов может быть местным, системным и комбинированным. Местное лечение проводится при поверхностном ограниченном поражение кожных покровов без вовлечения в патологический процесс придатков кожи (волос, ногтей), а также пациентам, которым противопоказаны системные препараты. С целью повышения эффективности лечения системными препаратами, сокращения сроков лечения и профилактики рецидивов заболевания назначается комбинированная терапия.
Ø Полиены
Препараты этой группы построены в виде закрытого кольца, имеющего много двойных соединений и гироксиловых групп.
Препараты проятвляют свою активность за счет прочного связывания со стероидами оболочки грибов, простейших, млекапитающих, но не бактерий. Деформация оболочки приводит к потери клеткой ионов калия и ферментов, что вызывает ее гибель.
К препаратом данной группы относят нистатин, леворин и натамицин, которые применяют местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно внутривенно для лечения тяжелых инвазивных микозов. Липидный комплекс амфотерицина В - современная лекарственная форма этого полиена с улучшенной переносимостью. Ее получают путем создания специальных комплексов с липидосодержащими субстанциями, что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и относительную интактность по отношению к нормальным тканям.
Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.
Самым активным, самым эффективным, но вместе с тем самым токсичным из этого ряда является амфотерицин В. Данный препарат является антифунгальным препаратом широкого спектра действия в отношении грибов. Однако из-за серьезных побочных эффектов и высокой способности куммулировать препарат назначается при генерализованных микозах при неэффективности других, менее токсичных противогрибковых препаратах. Внутривенное введение амфотерицина В остается основной терапией при инвазивных микозах: бластомикозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, фузариозе, криптококковых менингитах (выраженной и средней тяжести), кандидозе, всех формах инвазивного аспергиллеза и мукормикоза. Препарат практически не проникает в спинномозговую жидкость. Вторичная резистентность при использовании амфотерицина В развивается редко.
Липид-ассоциированные формы амфотерицина В разработаны с целью уменьшения нефротоксичности традиционного. Данный препарат в липидных комплексах или в липосомах имеет антифунгальную активность, сравнимую с традиционным амфотерицином В, но отличается фармакологическими и токсикологическими свойствами. Липидные коплексы амфотерицина В (Абелсет, AbelcetФ) построены по типу двухсторонней мембраны в виде лент, коллоидная дисперсия
Лучшей переносимостью из препаратов этого ряда обладают нистатин, леворин и натамицин, но вместе с тем эти препараты значительно уступают амфотерицину В.
Нистатин и леорин обладают узким спектром действия, активны в отношении дрожжеподобных грибов и в основном применяются для лечения кандидозов слизистых оболочек, кожи, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов. Нистатин мало всасывается из кишечника после приема per os и его не вводят парентерально. Вследствие этого спектр его применения достаточно узок: местная терапия при орофарингеальном кандидозе, поверхностном кандидозе пищевода, неинвазивном кандидозе кишечника. Леворин также назначается внутрь, но уступает нистатину по переносимости, является более токсичным, поэтому противопаказан беременным женщинам, а также не назначается при заболеваниях печени, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта не грибкого генеза, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
К новым поелновым антибиотикам, прежде всего, нужно отнести липосомальную форму нистатина (Ниотран, Nyotran - производство Aronex), показавшую в эксперименте высокую активность при инвазивном кандидозе и аспергиллезе. Эффективная доза составляла от 2 до 8 мг/кг. Главное достоинство ниотрана - активность против всех дрожжей, которые резистентны in vitro к флуконазолу, итраконазолу и липид-ассоциированным комплексам амфотерицина В. Выпускают во флаконах по 50 мг (в 50 мл) и 100 мг (в 100 мл), скорость вливания - 2 мл/мин. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) in vitro составляет 1 мкг/мл. Терапевтические концентрации в крови были получены уже после однократного вливания липосомального нистатина в дозе 2мг/кг.
Фармакокинетика
Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении. Амфотерицин В при внутривенном введении распределяется во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др.), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкости. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно экскретируется почками, 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения – 24-48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях.
Липидный комплекс амфотерицина В создает более высокую пиковую концентрацию в крови, чем стандартный, а также более высокие концентрации в тканях ЦНС. Концентрация в СМЖ менее 10% от плазменной. В меньшей степени проникает в ткань почек, поэтому менее нефротоксичен. Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения - 6-18 ч.
Показания
1. кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника
2. кандидозный вульвовагинит
3. баланопостит
4. микоз наружного слухового прохода
5. трихомонадный вульвовагинит.
Амфотерицин В служит препаратом выбора для лечения больных системными грибковыми инфекциями, в том числе кандидозом, аспергиллезом, кокцидоидомикозом и гистоплазмозом.
Липидный комплекс амфотерицина В показан при тяжелых формах инвазивных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на внутривенную инфузию. Эмпирическая антифунгальная терапия.
Противопоказания для назначения всех полиенов: аллергические реакции на препараты группы полиенов, а для амфотерицина В также – нарушения функции печени, нарушения функции почек, сахарный диабет.
Указанные противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяют по жизненным показаниям.
Побочные действия (для амфотерицина В):
-желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея)
-нефротоксичность (интерстициальный нефрит, тубулярный ацидоз)
-гепатотоксичность (транзиторно повышает уровень трансаминаз и щелочной фосфатазы)
-нарушение электролитного состава крови (гипокалиемия, гипомагниемия)
-реакции немедленного типа в виде озноба, гипертермии, головных болей
-возможно развитие флебита в местах инъекций препарата
Для нистатина, леворина, натамицин нежелательные реакции могут быть в виде:
-при системном применении: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
-аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса-Джонсона (редко)
-при местном применении: раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.
Международные, торговые названия, формы выпуска и режимы дозирования полиенов представлены в таблице 2.
Таблица 2
Основные характеристики полиенов
МНН | Торговое название | Форма выпуска | Режим дозирования |
Амфотерицин B | Амфолип | концентрат для приготовления раствора для инфузий | В/в, ингаляционно и местно (в виде мази). Для определения переносимости начальная доза для в/в введения составляет 100 мкг/кг массы тела. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера заболевания, эффективности терапии и переносимости; средняя доза – 250 мкг/кг, при необходимости(и хорошей переносимости) возможно увеличение суточной дозы до 1 мг/кг. Назначают через день или 2 раза в неделю. Продолжительность курса лечения зависит от тяжести и локализации процесса, длительности заболевания и т. д. и составляет не менее 4-8 нед (во избежание рецидивов). Ингаляционно – раствор готовят непосредственно перед употреблением из расчета 50000 ЕД на 10 мл стерильной воды для инъекций. Ингаляции проводят 1-2 раза в сутки продолжительностью – 15–20 мин. При использовании ингаляторов, работающих только на вдохе, разовую дозу уменьшают до 5 мл (25000 ЕД). Курс лечения – 10-14 дней, повторный курс – через 7–10 дней. Местно, мазь наносят тонким слоем на поверхности очагов поражения 1-2 раза в сутки (до 4 раз). Курс лечения – не менее 10 дней. |
Амфотерицин B | · лиофилизат для приготовления раствора для инфузий · мазь для местного и наружного применения · мазь для наружного применения · субстанция порошок | ||
Фунгизон | лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | ||
Амфотерицин B + Меглумин | Амфоглюкамин | таблетки | Внутрь, после еды, взрослым и детям старше 14 лет начальная доза – 200000 ЕД 2 раза в сутки, при недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозу увеличивают до 500000 ЕД 2 раза в сутки. Длительность лечения при локализованных формах кандидоза – 10-14 дней, при распространенных формах и глубоких микозах – до 3-4 нед. Детям до 2 лет – по 25000 ЕД 2 раза в сутки, 2-6 лет – по 100000 ЕД 2 раза в сутки, 6–9 лет – 150000 ЕД 2 раза в сутки, 9-14 лет – 200000 ЕД 2 раза в сутки. При необходимости и отсутствии побочных эффектов курс лечения повторяют после 5-7-дневного перерыва. |
Леворин | Леворидон | · субстанция · гранулы 2500 мкг/г (125000 ЕД/г) для приготовления суспензии для приема внутрь · таблетки защечные | Внутрь, местно, вагинально, наружно. Внутрь, взрослым: по 500000 ЕД 2-4 раза в сутки; детям – в зависимости от возраста. Трансбуккальные таблетки рассасывают во рту в течение 10-15 мин, по 500000 ЕД 2-4 раза в сутки. Для полоскания рта (в виде водной суспензии 1:500) – 2-3 раза в сутки в течение 15-20 дней. В виде такой же взвеси применяют для смачивания тампонов при лечении заболеваний слизистых оболочек половых органов у женщин; курс лечения – 15–20 дней. Вагинально: по 00 ЕД 2 раза в день в течение 14 дней. Наружно (мазь): смазывают пораженные места 1-2 раза в сутки в течение 7-10 дней. |
Леворин | · мазь для наружного применения · образец стандартный – порошок · субстанция-порошок · таблетки | ||
Натамицин | Натамицин | субстанция-порошок | Внутрь, взрослым при кандидозе кишечника – по 100 мг 4 раза в сутки в среднем в течение 1 нед; детям – по 100 мг 2 раза в сутки. При дерматомикозах (в т. ч. кандидозы кожи, ногтей) крем наносят на пораженную поверхность кожи один или несколько раз в сутки, при отомикозах – наносят крем один или несколько раз в сутки. При вагинитах, вульвитах, вульвовагинитах: интравагинально – по 100 мг (1 супп.) в течение 3-6 дней. При упорном течении вагинитов, вызванных Candida albicans, дополнительно принимают таблетки (по 100 мг 1-4 раза в сутки в течение 10-20 дней) для санации очага кандидозной инфекции в кишечнике. При баланопостите крем наносят на пораженные участки кожи один или несколько раз в сутки. |
Пимафуцин · | · крем для наружного применения · суппозитории вагинальные · таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике | ||
Нистатин | Нистатин | · мазь для наружного применения · образец стандартный – порошок · субстанция-порошок · суппозитории вагинальные · суппозитории для ректального применения · таблетки, покрытые оболочкой · таблетки, покрытые пленочной оболочкой | Внутрь. Взрослым: по 500000 ЕД 3-4 раза в сутки; суточная доза – 1,5-3 млн ЕД, в тяжелых случаях до 4-6 млн ЕД. Детям: до 1 года – 100000 ЕД, от 1 года до 3 лет – 250000 ЕД 3-4 раза в сутки, старше 13 лет – по 00 ЕД 3-4 раза в сутки. Средняя продолжительность курса лечения – 10-14 дней. Местно (ректально или интравагинально): по 00 ЕД 2 раза в сутки (утром и вечером). Наружно. Мазь наносят тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в сутки. Применение мази можно сочетать с приемом внутрь. |
Нистатин+ Нифурател | Макмирор комплекс | · крем вагинальный · суппозитории вагинальные | Интравагинально, перед сном – в течение 8 дней по 1 супп. или 2,5 г крема 1-2 раза в день (с помощью аппликатора). При необходимости лечение повторяют после менструации. |
Нистатин+ Тетрациклин | Тетрациклин с нистатином | таблетки, покрытые оболочкой |
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
