Эффективность и токсичность комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина в качестве I линии химиотерапии была оценена у 41 больной местно-распространенным (21 чел.) и метастатическим (20 чел.) РМЖ с тройным негативным фенотипом. Особенностью данной уплотненный график введения препаратов (еженедельные введения доксорубицина, ежедневный прием эндоксана и капецитабина) в сравнительно высоких дозах, за счет чего данная комбинация приобретает черты дозоинтенсивного режима с метрономными свойствами. При проведении стандартного режима FAC (500/50/500 мг/м2) с периодичностью 1 раз в 3 нед. еженедельно больные получают 16,7 мг/м2доксорубицина, 166,7 мг/м2циклофосфана и 166,7 мг/м2 5-фторурацила. При использовании нашего режима планируемая еженедельная доза доксорубицина составила 25 мг/м2, эндоксана – 350 мг/нед., капецитабина– 10,5 г/нед. Результаты лечения были сопоставлены с таковыми в группе исторического контроля (16 больных), в которой больные тройным негативным РМЖ получали стандартные антрациклинсодержащие режимы с периодичностью введения 1 раз в 3 нед.
На момент анализа результатов лечение по схеме доксорубицин, эндоксан, капецитабин завершили все больные (41 чел.), 4/41 (9,7%) больных продолжали прием эндоксана и капецитабина в поддерживающем режиме. Запланированный объем лечения (19 введений доксорубицина с достижением суммарной дозы 475 мг/м2) во всей группе получили 9/41 (21,9%) больных. Причинами досрочного окончания терапии среди остальных 32 больных были:
• ладонно-подошевенный с-м 3ст., возникший после 10 недель лечения (1 больная);
• кардиотоксичность (снижение ФВЛЖ больше чем на 10% от исходного уровня) (1 больная), суммарная доза доксорубицина у этой пациентки составила 300мг/м2;
• стоматит 3 ст. после 8 недель лечения (1 больная);
• прогрессирование болезни (13 больных);
• достижение операбельного состояния (15 пациенток); необходимо отметить, что у больных, которые достигли операбельного состояния, но в связи с осложнениями (стоматит 3 ст., нейтропения 3-4 ст.) не могли продолжать химиотерапию, принималось решение о проведении оперативного лечения из-за опасений прогрессирования болезни.
• отказ от продолжения введения доксорубицина (1 больная); суммарная доза доксорубицина на этот момент составила 425 мг/м2.
Для удобства статистической обработки 4-недельный период лечения был принят за 1 курс, общее количество проанализированных курсов для всех больных составило 179.
Токсичность. У всех больных (100%) на протяжении периода лечения отмечались различные побочные эффекты 3-4 ст., которые были причиной коррекции терапии. Основными видами токсичности были ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), мукозиты и гематологическая токсичность.
ЛПС 1-3 ст. развился у 30/41 (73,2%) больных, в том числе 3 ст. – у 16/41 (39%) больных, чаще возникал на 12-15 неделях лечения и был причиной отмены лечения у 1 больной, а у остальных больных требовал отсрочки очередных введений доксорубицина и приостановления приема эндоксана и кселоды до стихания симптомов.
Мукозиты отмечены в общей сложности у 35/41 (85,4%) больных, у,7%) из которых они достигли 3 ст. и являлись причиной приостановления лечения до уменьшения симптомов токсичности.
Гематологическая токсичность была отмечена у всех пациенток (100%). Частота нейтропении 3-4 ст. составила 25,1%. Был зафиксирован только 1 случай фебрильной нейтропении. Ни у одной больной лечение не было прекращено только по причине длительно существующей глубокой нейтропении. Другие гематологические осложнения встречались гораздо реже (<10%) и не достигали значительной степени выраженности. Так, частота тромбоцитопении 1 ст. составила 0,6%, анемия 1-2 ст. – была у 3/41 (7,3%) больных, в том числе анемия 3 ст., потребовавшая трансфузии эритроцитарной массы, – у 1 больной. Данные о токсичности 3-4 ст. представлены в табл. 2.
Таблица 2
Токсичность 3-4 ст. комбинации «доксорубицин + эндоксан + капецитабин»
у больных РМЖ
Виды токсичности | Частота, абс. (%) |
Нейтропения1 | 45/,1%) |
Фебрильная нейтропения1 | 1/179 (0,6%) |
Анемия2 | 1/41 (2,4%) |
Стоматит1 | 32/,9%) |
Ладонно-подошвенный синдром2 · 3 ст2 | 16/41 (39%) |
1в % от числа проведенных курсов химиотерапии (1 курс = 4 недели; n=179)
2в % от числа больных (n=41)
В общей сложности коррекция режима потребовалась всем больным, в результате чего медиана реальной дозовой интенсивности для доксорубицина составила 22,4 мг/м2/нед. (89,5% от запланированной), медиана кумулятивной дозы доксорубицина во всей группе составила мг/м2. Дозовая интенсивность для эндоксана составила 308,8 мг/нед. (88,2% от запланированной), для капецитабина– 9,1 г/нед. (86,7% от запланированной).
Медиана длительности лечения для режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (без учета поддерживающей фазы) составила 17,3 нед. (планировалось 19 нед.). После завершения введения доксорубицина медиана продолжительности лечения (с учетом продолжения приема эндоксана и капецитабина в поддерживающем режиме) составила 18 нед. (3-60+ нед.).
Необходимо отметить, что лечение проводилось амбулаторно и ни в одном случае не было причиной развития жизнеопасных осложнений, потребовавших экстренной госпитализации.
Эффективность. Частота ОЭ во всей группе составила 26/41 (63,4%): полных регрессий – 11/41 (26,8%), частичных регрессий – 15/41 (36,6)%, стабилизаций – 9/41 (22%), прогрессирование – 6/41 (14,6%).
Среди больных местно-распространенным РМЖ в результате химиотерапии операбельное состояние было достигнуто у 20/21 (95,2%) больных, которым было проведено хирургическое лечение: у 16/20 (80%) – радикальная мастэктомия, у 4/20 (20%) – радикальная резекция; у 1 больной зафиксировано прогрессирование болезни через 3 недели от начала лечения, в связи с чем схема лечения была изменена на паклитаксел 60 мг/м2 и карбоплатин AUC2 в еженедельном режиме; после 8 недель лечения у этой больной зарегистрировано дальнейшее прогрессирование болезни, в связи с чем было принято решение о выполнении санационной мастэктомии.
Среди 20 оперированных больных у 7 (35%) был достигнут полный лечебный патоморфоз в опухоли и исследованных лимфатических узлах (Ch1+Ch2). Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом составила 420 мг/м2, в то время как у больных, не достигших полного патоморфоза, медиана кумулятивной дозы составила 300 мг/м2 (p<0.046). В группе больных местно-распространенным РМЖ при медиане времени наблюдения 13,7 (3–20,9+) мес. прогрессирование болезни отмечено у 7/21 (33,3%) больных, в том числе у 2 – за счет поражения головного мозга; медиана времени до прогрессирования не достигнута. На момент анализа живы 17/21 больных, в т. ч. 14 больных – без признаков прогрессирования, 1-годичная выживаемость без прогрессирования в этой подгруппе составила 73%.
В группе больных метастатическим РМЖ при медиане времени наблюдения 13,1 (1-23+) мес. у 13/20 (65%) больных зафиксировано прогрессирование болезни, медиана времени до прогрессирования в этой подгруппе составила 9,4 (1,4-23+) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость – 40%. На момент анализа результатов умерли 12/20 больных, медиана продолжительности жизни составила 15,1 (1-25,2+) мес. Данные о непосредственной эффективности комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина представлены в табл. 3.
Таблица 3
Эффективность комбинации «доксорубицин + эндоксан + капецитабин»
у больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ
с тройным негативным фенотипом
Показатели эффективности | n (%) |
Частота ОЭ во всей группе (n=41) · ПР · ЧР Стабилизация Прогрессирование | 26/41 (63,4%) 11/41 (26,8%) 15/41 (36,6%) 9/41 (22%) 6/41 (14,6%) |
Местно-распространенный РМЖ (n=21): · достигли операбельного состояния · не достигли операбельного состояния | 20/21 (95,2%) 1/21 (4,8%) |
Лечебный патоморфоз у больных местно-распростра- · Ch1 · Ch2 · Ch1+Ch2 (полный лечебный патоморфоз) | 6/20 (30%) 1/20 (5%) 7/20 (35%) |
Медиана времени до прогрессирования: o местно-распространенный РМЖ o метастатический РМЖ Медиана продолжительности жизни: o местно-распространенный РМЖ o метастатический РМЖ | Не достигнута 9,4 (1,2-23+) мес. Не достигнута 15,1 (1-25,2+) мес. |
Таким образом, несмотря на относительно высокую токсичность, комбинация доксорубицина, эндоксана и капецитабина обладала относительно высокой эффективностью. Данный режим позволил добиться объективных эффектов в 63,4% случаев, в том числе полных регрессий – у 26,8% больных, частичных регрессий – у 36,6% больных. Среди 21 больной местно-распространенным РМЖ 20 человек в результате химиотерапии достигли операбельного состояния и были оперированы. Среди оперированных больных у 7/20 (35%) была достигнута пПР (Ch1 + Ch2). Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом была статистически значимо выше (420 и 300 мг/м2 в группах с полным и не полным патоморфозом; p<0.046). Медиана времени до прогрессирования достигнута только среди больных с метастатическим РМЖ и составила 9,4 мес.
Несмотря на кажущуюся высокую токсичность режима (те или иные симптомы токсичности отмечались у всех больных, в т. ч. 3-4 ст. – у 63,4% больных), все пациенты получали режим амбулаторно, явления токсичности купировались с помощью средств симптоматической терапии и в ряде случаев требовали коррекции терапии. Госпитализация по поводу осложнений (фебрильная нейтропения) понадобилась лишь в одном случае в связи с необходимостью в/в введения антибактериальных препаратов. Реальная дозовая интенсивность для использованных препаратов составила 88,2-89,5% от запланированной.
Сравнение с историческим контролем. Проведен ретроспективный анализ результатов лечения больных метастатическим тройным негативным РМЖ с использованием режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» с группой исторического контроля, в которую вошли 16 больных метастатическим тройным негативным РМЖ, получавших стандартные антрациклин-содержащие режимы с периодичностью введений 1 раз в 3 нед.
Сравниваемые группы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим признакам (табл. 4).
Таблица 4
Сравнительная характеристика групп больных метастатическим РМЖ,
получавших модифицированные и стандартные режимы химиотерапии.
Модифициро- (проспективная группа) n=20 | Стандартный | |
1 | 2 | 3 |
Медиана возраста, n (мин – макс) | 59,5 (35-73) | 54 (35-77) |
Общее состояние по ECOG, n (%): 0-1 балл | 20 (100%) | 16 (100%) |
Окончание табл. 4
1 | 2 | 3 |
Метастатический РМЖ, n(%): · висцеральные метастазы · печень · легкие · другие органы · только кости + мягкие ткани | 20 11/20 (55%) 6/20 (30%) 5/20 (25%) 2/20 (10%) 9/20 (45%) | 16 9/16 (56,3%) 6/16 (37,5%) 5/16 (31,3%) 3/16 (18,8%) 7/16 (43,8%) |
Гистологический тип, n(%) · инфильтративный протоковый · инфильтративный дольковый · инфильтративный протоковый + дольковый | 17/20 (85%) 1/20 (5%) 2/20 (10%) | 14/16 (87,5%) 0 2/16 (12,5%) |
*доксорубицин + эндоксан + капецитабин
**антрациклиновые режимы 1 раз в 3 нед.
Архивные документы позволили нам проанализировать в ретроспективной группе только отдаленные результаты. Медиана времени до прогрессирования составила 9,4 (1,24-23+) и 5,7 (1,4-26) мес. (р=0,02), медиана продолжительности жизни 15,1 (1-25,2+) и 8,1 (3,6-30,7+) мес. (р=0,11) в группе «доксорубицин+ эндоксан+ капецитабин» и группе исторического контроля соответственно (рис. 1 и 2). Таким образом, изученный еженедельный режим обеспечивал более продолжительную ремиссию в сравнении с ретроспективной группой, в которой больные получали лечение в объеме 4-6 курсов с интервалом 3 нед. Возможно, это связано с пролонгированным (до прогрессирования болезни) приемом эндоксана и капецитабина после окончания введения доксорубицина. Различия в продолжительности жизни не достигли статистической значимости, хотя имелась тенденция к более высоким показателям в группе еженедельной химиотерапии.
Р=0,11 Р=0,02
А) Б)
Рис. 1. Время до прогрессирования (А) и продолжительность жизни (Б) больных метастатическим РМЖ [пунктирная кривая – больные, получавшие комбинацию «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (n=20), сплошная кривая – больные, получавшие стандартные антрациклинсодержащие режимы (n=16)].
Таким образом, соотношение эффективности и токсичности изученного нами режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» позволяет расценивать его как высокоэффективный и умеренно токсичный. С учетом высокой частоты достижения пПР данный режим следует в первую очередь рекомендовать при местно-распространенном РМЖ в качестве первичной (предоперационной) системной терапии.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
