На правах рукописи
Скрыпникова Марина александровна
Режимы химиотерапии с модификацией доз
и интервалов введения при тройном негативном раке молочной железы
14.01.12 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени »
Российской академии медицинских наук
Директор
академик РАН и РАМН, профессор
Научный руководитель
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты
| доктор медицинских наук, профессор, |
Онкологический клинический диспансер №1, заместитель главного врача по химиотерапии опухолей Департамента здравоохранения г. Москвы. |
| доктор медицинских наук, профессор, |
ФГБУ «РОНЦ им. » РАМН, главный научный сотрудник хирургического отделения опухолей молочных желез |
Ведущая организация
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. » Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится «_____»____________2012 г. в «_____» часов на заседании диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени » Российской академии медицинских наук Москва, Каширское шоссе, 23.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
ФГБУ «РОНЦ им. » РАМН Москва, Каширское шоссе, 24.
Автореферат разослан «____»_____________2012г.
Ученый секретарь диссертационного совета
д. м.н., профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Рак молочной железы (РМЖ) является первым по частоте злокачественным новообразованием среди женщин: количество вновь диагностированных случаев РМЖ в России в 2008 г. составило 52469; 37,2% случаев приходится на III-IV стадии заболевания, что обуславливает высокие показатели смертности – 22946 случаев летальных исходов, связанных с прогрессированием РМЖ, в 2008 г.
РМЖ с тройным негативным фенотипом составляет 10-24% всех случаев РМЖ, характеризуется отсутствием в опухоли рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и HER-2/neu и отличается сравнительно высокой чувствительностью к химиотерапии (частота объективных эффектов, по данным литературы, может достигать 86%), однако, высокие темпы пролиферации определяют в целом агрессивное течение с быстрой диссеминацией процесса, приводящей к летальному исходу (медиана продолжительности жизни после метастазирования болезни не превышает 13 мес., в то время как у больных других подгрупп составляет 22 мес.).
Отсутствие в опухоли РЭ, РП и HER-2/neu сужает терапевтические возможности, которые сегодня ограничены химиотерапией, однако, пока для лечения тройного негативного варианта не определен какой-либо предпочтительный химиотерапевтический режим. С учетом высоких темпов роста опухоли наиболее перспективными направлениями научного поиска при данном варианте РМЖ представляются изучение различных интенсифицированных режимов химиотерапии, а также таргетных подходов (антиангиогенные препараты, ингибиторы PARP). Кроме того, выявленные на молекулярном уровне сходства с BRCA1-ассоциированным РМЖ поддерживают интерес к производным платины.
В целом современный этап изучения тройных негативных опухолей молочной железы можно охарактеризовать как период накопления информации, касающейся эффективности различных химиотерапевтических режимов, а также получение дополнительных данных о клинико-морфологических особенностях опухолей. По этой причине планируемое исследование представляется актуальным.
Цель исследования
Целью данной работы является улучшение результатов лечения больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи.
1. Изучение клинико-морфологических особенностей больных РМЖ с тройным негативным фенотипом (ретроспективная и проспективная группы больных, получавших лечение в гг. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии).
2. Оценка эффективности и токсичности режима «доксорубицин 25 мг/м2 еженедельно + эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 1500 мг/сут. ежедневно» в I линии терапии местно-распространенного и метастатического РМЖ с тройным негативным фенотипом (проспективная группа).
3. Оценка эффективности и токсичности режима «паклитаксел 60 мг/м2 еженедельно + карбоплатин AUC2 еженедельно» в I-II линиях терапии метастатического РМЖ с тройным негативным фенотипом (проспективная группа).
4. Оценка эффективности дозоинтенсивного режима «доксорубицин + эндоксан + капецитабин» (проспективная группа) в I линии химиотерапии у больных метастатическим и местно-распространенным тройным негативным РМЖ, и сопоставление с эффективностью стандартных антрациклин-содержащих режимов (ретроспективная группа)
5. Оценка эффективности дозоинтенсивного режима «паклитаксел + карбоплатин» (проспективная группа) в I-II линиях химиотерапии у больных метастатическим и местно-распространенным тройным негативным РМЖ, и сопоставление с эффективностью стандартных таксан-содержащих режимов (ретроспективная группа).
Научная новизна
Проведена клинико-морфологическая оценка группы больных с тройным негативным фенотипом РМЖ, получавших лечение в ФГБУ «РОНЦ им. » РАМН в отделении клинической фармакологии и химиотерапии с гг.
Разработан новый высокоэффективный дозоинтенсивный химиотерапевтический режим «доксорубицин 25 мг/м2 еженедельно + эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 1500 мг/сут. ежедневно», оценена его эффективность и токсичность, в том числе в качестве режима предоперационной химиотерапии.
Оценена эффективность и токсичность режима с еженедельными введениями паклитаксела 60 мг/м2 и карбоплатина AUC2 в I-II линиях химиотерапии тройного негативного РМЖ.
Проведена сравнительная оценка эффективности дозоинтенсивных режимов со стандартными антрациклин - и таксан-содержащими комбинациями, проводимыми 1 раз в 3 нед.
Практическая значимость
Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Использование изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов может улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.
Внедрение результатов исследования
Изученные режимы внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. » РАМН.
Апробация работы
Апробация работы состоялась 25 октября 2011 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, хирургического отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения сосудистой и реконструктивной хирургии, отделения радиохирургии.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 4 печатных работы (одна из которых – в зарубежной печати), в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Результаты диссертационной работы доложены на ежегодной конференции ASCO в 2011 г. (постерный доклад).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 94 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 7 рисунками. Перечень литературы включает 124 источника, среди которых 12 отечественных и 112 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
В общей сложности в работе проанализированы данные о 189 больных тройным негативным РМЖ, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. » РАМН в период с 2003 по 2010 гг. Проспективную группу составили 78 больных, ретроспективную группу – 111 больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ.
В работе проведена клинико-морфологическая оценка больных тройным негативным РМЖ (n=189), а также проанализирована эффективность и токсичность двух химиотерапевтических режимов, модифицированных по дозам и интервалам введения цитостатиков (n=78 больных).
Первый режим (n=41):
· доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно еженедельно
· капецитабин 1500 мг/сут. внутрь ежедневно
· эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно
Лечение продолжалось до достижения суммарной дозы доксорубицина 475 мг/м2 (предполагаемая продолжительность этого периода составляла 19 нед.), после чего больные с диссеминированным процессом продолжали лечение в поддерживающем режиме (эндоксан 50 мг/сут. внутрь ежедневно, капецитабин 1500 мг/сут. ежедневно) до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Больным с местно-распространенной болезнью при достижении операбельного состояния проводилось оперативное лечение.
Второй режим (n=37):
· паклитаксел 60 мг/м2 внутривенно еженедельно
· карбоплатин AUC 2 внутривенно еженедельно
Планируемый объем лечения составлял 24 нед., но при нарастании эффекта и удовлетворительной переносимости мог быть увеличен до 32 нед.
В обеих группах была предусмотрена коррекция терапии (увеличение интервалов между введениями или отмена одного из препаратов, входящих в схему лечения) в связи с токсичностью.
Полученные результаты сопоставлены с эффективностью стандартных антрациклин - и таксан-содержащих комбинаций с введением препаратов 1 раз в 3 нед.
В исследовании приняли участие больные, имевшие морфологическое подтверждение диагноза, тройной негативный фенотип (отрицательные РЭ, РП, Her-2/neu), измеряемые/оцениваемые проявления болезни, общее удовлетворительное состояние (по шкале ECOG 0-2), нормальную функцию внутренних органов и костного мозга [билирубин <25 мкмоль/л, АЛТ, АСТ ≤2,5 значений верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени и ≤5 ВГН при метастазах в печени; креатинин 60-115 мкмоль/л, абсолютное число нейтрофилов (палочкоядерных и сегментоядерных) ≥1,5х109/л, тромбоциты ≥100х109/л; фракция выброса левого желудочка >50%]. Больные, имевшие серьезную сопутствующую патологию, выраженное нарушение функции внутренних органов, метастатическое поражение головного мозга, вторые опухоли со сроком ремиссии после первичного лечения <5 лет, не включались в исследование. Все больные проспективной группы были ознакомлены с планом лечебно-диагностических мероприятий и дали согласие на участие в исследовании.
У всех больных было выполнено морфологическое исследование опухолевого материала с определением гистологического варианта опухоли и степени злокачественности, которая оценивалась по модифицированной схеме Bloom-Richardson. РЭ, РП и HER-2/neu определялись с помощью иммуногистохимического (ИГХ) метода. Для оценки результатов ИГХ реакций на РЭ и РП применялась система Allred, которая предусматривает как количественную характеристику числа положительно окрашенных ядер, так и интенсивность окраски. При сомнительном результате ИГХ реакции определения HER-2/neu (2+) выполнялась реакция флуоресцентной in situ гибридизации (FISH реакция). У части больных (n=25) был проведен генетический анализ с целью выявления генетически обусловленного
РМЖ.
До начала лечения проводилось полное клинико-лабораторное обследование, целью которого было уточнение степени распространения болезни и измерение контрольных очагов, а также оценка функциональных показателей жизненно-важных органов. Для этого после общего осмотра и физикального обследования выполнялись ультразвуковая (УЗИ) и/или компьютерная/магнитнорезонансная томография (КТ/МРТ) органов брюшной полости (по показаниям), рентгенография органов грудной клетки, маммография, сцинтиграфия костей, а при наличии в них очагов повышенного накопления радиофармпрепарата – рентгенография этих участков скелета. Кроме того, в план обследования включались общий и биохимический анализы крови, электро - и эхокардиография.
Эффект химиотерапии оценивался по критериям ВОЗ, согласно которым под объективным лечебным эффектом подразумевались полная или частичная регрессия опухоли при наличии измеряемых опухолевых очагов по данным КТ, МРТ или УЗИ.
Полная регрессия (ПР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4х недель.
Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров на срок не менее 4 нед. при отсутствии появления новых очагов.
Стабилизация (СТ) подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров.
Прогрессирование предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров или появление нового очага.
Оценивались следующие основные клинические показатели эффективности лечения:
- частота объективных эффектов рассчитывалась как процент больных с полными и частичными регрессиями от общего числа больных с измеряемыми проявлениями болезни в данной группе;
- время до прогрессирования рассчитывалось от начала исследуемой химиотерапии до прогрессирования болезни;
- продолжительность жизни рассчитывалась от начала исследуемой химиотерапии до смерти больной.
Оценка лечебного эффекта проводилась каждые 8 недель лечения с использованием диагностических методов, применявшихся на этапе скрининга. Кроме того, для оценки токсичности еженедельно (перед каждым внутривенным введением доксорубицина или паклитаксела/карбоплатина) выполнялся общий анализ крови, а каждые 4 недели – биохимический анализ. Оценка сократительной способности миокарда производилась каждые 8 недель.
Оценка степени лечебного патоморфоза в подгруппе оперированных больных проводилась с использованием методики Chevallier, согласно которой 1 классу соответствовало отсутствие как макро-, так и микроскопически определяемой опухоли (Ch1); 2 классу – наличие карциномы in situ (без инвазивной опухоли) только в молочной железе и опухолевых клеток в лимфатических узлах (Ch2); 3 классу – наличие инвазивной карциномы со стромальными изменениями, такими как фиброз и склероз (Ch3); 4 классу – отсутствие или минимальные изменения структуры опухоли. Сочетание морфологических признаков лечебного патоморфоза 1 и 2 классов расценивалось как полный лечебный патоморфоз.
Оценка токсичности проводилась в соответствии с критериями NCI CTC v.3.
В рамках статистического анализа проведено вычисление медиан исследуемых признаков, построение кривых дожития по методу Каплана-Майера, а также сравнительный анализ качественных признаков, в частности частоты объективных эффектов и параметров токсичности с использованием критерия χ2 или точного критерия Фишера для малых выборок. Количественные признаки, в частности кумулятивные дозы доксорубицина, сравнивались по критерию Манна-Уитни. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения проводился согласно лог-ранговому критерию. Различия между группами по каждому признаку считались статистически значимыми при значении р<0,05. Статистический анализ данных проводился с использованием программ MicrosoftExcel, Statisticasoftwarerelease 8.0 (StatSoftInc), SPSS softwarerelease 17.0 (SPSS Inc).
Результаты исследования
Клинико-морфологическая характеристика больных
тройным негативным раком молочной железы
Всего проанализированы 189 больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом. Медиана возраста составилагод. Преимущественно встречался инфильтративный протоковый вариант (84,1% больных). Степень злокачественности была определена у 87 из 189 больных и практически все из них (97,7%) имели опухоли 2-3 степени злокачественности. Подавляющее большинство больных (78,8%) на момент включения в исследование имели отдаленные метастазы, в том числе у 56,4% имелось поражение висцеральных органов: частота поражения печени составила 35,6%, легких – 22,8%. Индекс пролиферации (Ki67) был определен у 44 из 189 больных, и у 93,3% составил ≥14%. Мутация гена BRCA1 была выявлена у 2 из 22 (9,1%) больных, у которых данный показатель определялся.
Таким образом, больные, включенные в наше исследование характеризовались совокупностью признаков неблагоприятного прогноза: более чем у половины имелись висцеральные метастазы, в том числе у трети – было диагностировано поражение печени; в подавляющем большинстве случаев (93,3%) опухоли характеризовались высоким индексом пролиферации и 2-3 степенью злокачественности (97,7%).
Клинико-морфологическая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-морфологическая характеристика больных тройным негативным РМЖ, проанализированных в работе
Количество больных, n (%) | %) |
Медиана возраста, n (мин. – макс.) | 51 (29-81) |
Гистологический тип · инфильтративный протоковый · инфильтративный дольковый · инфильтративный протоковый + дольковый · другие типы | 159/,1%) 21/,1%) 6/189 (3,2%) 3/189 (1,6%) |
Степень злокачественности (определена у 87 больных) · 1 · 2 · 3 | 2/87 (2,3%) 38/87 (43,7%) 47/87 (54,0%) |
Отдаленные метастазы: · нет · есть: o печень o легкие o другие органы o только кости + мягкие ткани | 40/,2%) 149/,8%) 53/,6%) 34/,8%) 5/149 (3,3 %) 65/,6%) |
Ki67 (определен у 44 больных): <14% ≥14% | 3/44 (6,8%) 41/44 (93,2%) |
BRCA1 (проанализирован у 22 больных): · мутация · отсутствие мутации | 2/22 (9,1%) 20/22 (90,9%) |
Эффективность и токсичность комбинации доксорубицина, эндоксана
и капецитабина у больных местно-распространенным и
метастатическим РМЖ
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
