Режимы химиотерапии с модификацией доз и интервалов введения при тройном негативном раке молочной железы (стр. 3 )

Эффективность и токсичность комбинации паклитаксела и
карбоплатина в еженедельном режиме у больных метастатическим РМЖ

В общей сложности в исследование было включено 37 больных метастатическим РМЖ, получавших лечение паклитакселом 60 мг/м2 и карбоплатином AUC2 еженедельно: 28 больных получили лечение в качестве 1 линии и 9 больных – в качестве 2 линии химиотерапии. Планируемый объем лечения составлял 24 введения, но при нарастании эффекта лечение могло быть продолжено еще в течение 8 недель.

Все больные ранее получали химиотерапию с включением антрациклинов в неоадъювантном/адъювантном режиме или в качестве 1 линии. Мутация гена BRCA была выявлена у 1 из 22 больных, у которых проводилось генетическое исследование.

Запланированный объем лечения (24 введения) во всей группе получили 15/37 (40,5%) больных, у 2 из которых в связи с нарастанием эффекта и хорошей переносимостью было проведено еще 8 введений, так что продолжительность лечения у них составила 32 нед. Практически у половины больных (48,6%) были пропуски введений в связи с гематологической токсичностью (нейтропенией 3-4 ст). У 4/37 (10,8%) больных карбоплатин был отменен в связи с гематологической токсичностью (нейтропения, тромбоцитопения), лечение продолжено с использованием паклитаксела в монорежиме. Медиана продолжительности лечения во всей группе составиланед. Данные об эффективности комбинации паклитаксела и карбоплатина представлены в табл. 5.

Таблица 5

Эффективность режима «паклитаксел + карбоплатин» еженедельно
у больных метастатическим РМЖ

Показатели эффективности	Абс. (%)
Вся группа (n=37)	1 линия (n=28)	2 линия (n=9)
ОЭ · ПР · ЧР Стабилизация Прогрессирование	11/37 (29,7%) 5/37 (13,5%) 6/37 (16,2%) 17/37 (45,9%) 9/37 (24,4%)	9/28 (32,1%) 5/28 (17,8%) 4/28 (14,3%) 12/28 (42,9%) 7/28 (25%)	2/9 (22,2%) 0 2/9 (22,2%) 5/9 (55,6%) 2/9 (22,2%)
Медиана времени до прогрессирования		6,5 (1,4-23+) мес.	2,8 (1,6-6,4) мес.
Медиана продолжительности жизни		15,1 (0,9-22,9+) мес.	6,4 (2,4-9,7) мес.

Частота ОЭ во всей группе составила 29,7%, в том числе полных регрессий – 13,5%, частичных регрессий – 16,2%. У 45,9% больных отмечена стабилизация болезни, прогрессирование зарегистрировано в 24,3% случаев. При медиане времени наблюдения+) мес. у 29/37 (78,4%) больных зафиксировано прогрессирование болезни: у 20 человек в группе 1 линии и у всех больных в группе второй линии. Медиана времени до прогрессирования в подгруппе больных, получавших данный режим в качестве 1 линии, составила 6,5 (1,4-23+) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость в этой подгруппе составила 26%. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию «паклитаксел + карбоплатин» в качестве 1 линии, составила 15,1 (0,9-22,9+) мес., 1-летняя общая выживаемость – 56% [на момент анализа умерли 14/28 (50%) пациенток]. У единственной больной с мутацией гена BRCA1 была достигнута полная регрессия после 6 курсов химиотерапии, пациентка наблюдается без признаков прогрессирования болезни до настоящего времени (23+мес.).

Медиана времени до прогрессирования в подгруппе больных, получавших лечение паклитакселом и карбоплатином в качестве 2 линии, составила 2,8 (1,6-6,4) мес., 1-летняя безрецидивная выживаемость – 26% в сравнении с 6,5 мес. в подгруппе больных, получавших то же лечение в качестве 1 линии (p=0,01) (рис. 3). Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших режим «паклитаксел + карбоплатин» в качестве 2 линии, составила 6,4 (2,4-9,7) мес. в сравнении с 15,1 (0,9-22,9+) мес. у больных, получавших данный режим в качестве 1 линии (p=0,01), 1-летняя выживаемость составила 11 и 56% соответственно (рис. 2).

Р=0,01

Р=0,01

А) Б)

Рис. 2. Время до прогрессирования (А) и продолжительность жизни (Б) у больных метастатическим РМЖ, получавших паклитаксел и карбоплатин в первой (сплошная кривая, n=28) и второй (пунктирная кривая, n=9) линиях химиотерапии.

Токсичность. Для удобства статистической обработки 4-недельный интервал лечения был принят за 1 курс, общее количество курсов для всех больных составило 74.

У всех больных в процессе лечения развились те или иные осложнения различной степени выраженности. У 40,5% больных побочные эффекты 3-4 ст. были причиной коррекции режима лечения, а у 8,1% – причиной досрочного окончания химиотерапии. Основными видами токсичности были гематологическая токсичность и нейротоксичность 1-2 ст.

Частота нейтропении 3-4 ст. составила 37,8%. Было зафиксировано 3 случая фебрильной нейтропении. Тромбоцитопения 3-4 ст. без геморрагического синдрома составила 4,0%. Анемия, потребовавшая трансфузии эритроцитарной массы, развилась у 1 пациентки.

Из негематологической токсичности следует отметить периферическую нейропатию 1-2 ст., которая отмечена у 29,7% больных и преимущественно развивалась после 12-18 введений паклитаксела. Подробные данные о токсичности изученного режима представлены в табл. 6.

Таблица 6

Токсичность 3-4 ст. при лечении паклитакселом и карбоплатином еженедельно

Виды токсичности	Частота, абс. (%)
Нейтропения1	28/74 (37,8%)
Фебрильная нейтропения1	3/74 (0,6%)
Тромбоцитопения1	3/74 (4,0%)
Анемия2	1/37 (2,7%)
Стоматит1	3/74 (4,0%)
Диарея1	1/74 (1,4%)

1 в % от числа проведенных курсов химиотерапии (1курс= 4 недели; n=74)

2 в % от числа больных (n=37)

Сравнение с историческим контролем. Для сравнения эффективности изученного режима со стандартными проведен ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения больных тройным негативным РМЖ, получавших 1 линию химиотерапии с использованием таксановых режимов, проводившихся с интервалом 1 раз в 3 нед.

В анализ ретроспективной группы вошли 22 больные. Все больные получали 1 линию химиотерапии с включением таксанов в монорежиме или в комбинации с другими препаратами (капецитабин, доксорубицин). Группы больных проспективной и ретроспективной групп в целом были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим данным (возраст, характер метастазирования, гистологический тип).

В группе стандартных режимов химиотерапии медиана времени до прогрессирования составила 4,2 (0,7-16,4) мес. при медиане длительности наблюдения 10,5 мес. Продолжительность жизни в этой группе равнялась 9,1 (1,5-26,3) мес.

При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения медиана времени до прогрессирования не различалась и составила 6,5 и 4,2 мес. соответственно в исследуемой группе и группе исторического контроля (р=0,14), а медиана продолжительности жизни была статистически значимо выше в группе больных, получавших еженедельный режим (15,1 и 9,1 мес., р=0,01) (рис. 3).

Р=0,01

Р=0,14

А) Б)

Рис. 3. Время до прогрессирования (А) и продолжительность жизни (Б) больных метастатическим РМЖ, получавших паклитаксел и карбоплатин еженедельно (пунктирная кривая, n=28) в сравнении со стандартными таксановыми режимами (сплошная кривая, n=22).

Таким образом, изученная комбинация паклитаксела и карбоплатина в еженедельном режиме является эффективным вариантом химиотерапии I линии, позволившим достичь объективных ответов у трети (32,1%) больных и обеспечить медиану времени до прогрессирования 6,5 мес. при умеренных токсических эффектах. Эффективность данного режима во II линии была меньше и составила 22,2% с медианой времени до прогрессирования 2,8 мес.

ВЫВОДЫ

1. Больные тройным негативным РМЖ характеризовались совокупностью признаков неблагоприятного прогноза [высокий индекс пролиферации (Ki67≥14%) – у 93,2% больных, 2-3 ст. злокачественности – у 97,7% больных] и преобладанием инфильтративного протокового варианта (у 84,1% больных).

2. Комбинация доксорубицина (25 мг/м2 еженедельно), эндоксана (50 мг/сут. ежедневно) и капецитабина (1,5 г/сут. ежедневно) в качестве 1 линии терапии позволила получить объективные эффекты у 63,4% больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом.

3. В подгруппе больных местно-распространенным РМЖ 20 из 21 больной (95,2%) достигли в результате химиотерапии доксорубицином, эндоксаном и капецитабином операбельного состояния. Среди 20 оперированных больных полный лечебный патоморфоз был достигнут в 35% (7/20) случаев. Медиана кумулятивной дозы доксорубицина у больных с полным лечебным патоморфозом была статистически значимо выше по сравнению с больными, не достигшими полного патоморфоза (420 и 300 мг/м2 соответственно, p<0.046).

4. Медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших в качестве 1 линии доксорубицин, эндоксан и капецитабин, была статистически значимо выше, чем в группе больных, получавших стандартные антрациклин-содержащие режимы (9,4 и 5,4 мес. соответственно, р=0,02).

5. Основными видами токсичности комбинации доксорубицина, эндоксана и капецитабина были ладонно-подошвенный синдром (3 ст. – у 39% больных), мукозиты (3 ст. – у 31,7% больных) и гематологическая токсичность (нейтропении 3-4 ст. – у 39% больных).

6. Комбинация паклитаксела (60 мг/м2 еженедельно) и карбоплатина (AUC2 еженедельно) у больных метастатическим РМЖ с тройным негативным фенотипом позволила достичь объективных ответов у 32,1% больных в I линии и у 22,2% больных во II линии лечения и обеспечила медиану времени до прогрессирования 6,5 мес. и 2,8 мес. соответственно.

7. Основными видами токсичности комбинации паклитаксела и карбоплатина была гематологическая (нейтропения 3-4 ст. – у 40,5% больных, тромбоцитопения 3 ст. – у 8,1% больных) и нейротоксичность 1-2 ст. у 29,7% больных.

Практические рекомендации

Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в повседневной работе врачей-онкологов химиотерапевтических стационаров и отделений амбулаторных методов лечения. Использование изученных в нашей работе химиотерапевтических режимов позволят улучшить результаты лечения больных местно - распространенным и метастатическим раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Скрыпникова, доксорубицина, кселоды и эндоксана в
I линии химиотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом /, , // Вестн. РОНЦ им. РАМН. — 2011. — Т. 22, №4. — С. 78—86.

2. Стенина, (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы / , , М. А. Скрыпникова,
// Врач№ 3. - С. 24-28.

3. Стенина, терапия рака молочной железы / , М. А. Скрыпникова // Фармакотерапия. – 2011. - №4. – С.42-45.

4. Skrypnikova M. Primary systemic therapy with metronomic doxorubicin, cyclophosphamide and capecitabine in locally advanced and metastatic triple-negative breast cancer. / M. Skrypnikova, M. Frolova, E. Ignatova, I. Pokataev, M. Stenina, S. Tjulandin. // ProcAmSocClinOncolsuppl;abstr. 1110).