Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей (стр. 3 )

Из расчётов, приведённых в таблице 7, следует, что во время ИРП конечности сброс мелфалана в системный кровоток составлял менее 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при системном введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.

Результаты определения газового состава перфузионного раствора

При изучении парциального давления кислорода и углекислого газа в перфузионном растворе артериальной магистрали установлено, что РО2 в среднем было в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови, а РСО2 в среднем было в 3,9 раза ниже нижней границы нормальных значений РСО2 артериальной крови. Данный результат указывает на то, что ИРП осуществляется в условиях гипероксии, что предупреждает ишемию тканей перфузируемой конечности и также способствует увеличению противоопухолевого эффекта. В таблице 8 и на рисунке 1 представлен анализ полученных результатов.

Таблица № 8

Статистический анализ результатов исследования РО2 и РСО2 в образцах артериальной магистрали на 30 минуте ИРП.

	Исследуемый параметр	M±m	Min	Max
Артериальная магистраль	РО2	587,50±32,24	524	623
РСО2	8,30±1,49	6,2	10,7

Примечание: диапазон нормальных значений РО2 артериальной крови больных, рассчитанный газоанализатором RADIOMETER ABL 800 FLEX, составляет 83 – 108 мм. рт. ст, РСО2 артериальной крови - 32 – 45 мм. рт. ст.

Рис. 1 Сравнительная оценка РО2 перфузионного раствора в артериальной магистрали на 30 минуте (1) и нормальных значений РО2 в артериальной крови (2).

Отдалённые результаты

Оценка безрецидивной и общей выживаемости

Период наблюдения больных с саркомами мягких тканей – с июля 2004 года по ноябрь 2011 года. Медиана наблюдения составила 17 месяцев (2 – 65 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 21 пациента живы,7%), из них двое с наличием местного рецидива опухоли. Семь больных (33,3%) в период динамического наблюдения умерло в результате генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных, которым была выполнена ИРП конечности, медиана их жизни без рецидива опухолевого процесса составила 13,9±3,3 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная безрецидивная выживаемость составляет 60%, 2-х, 3-х, 4-х, 5-летняя – 43% (Рис.2).

Рис. 2 Динамика безрецидивной выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.

При анализе общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 80%, показатель 2-х, 3-х, 4-х-летней общей выживаемости составил – 62% (Рис.3).

Рис. 3 Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей конечностей по Каплан-Мейер.

При проведении однофакторного анализа достоверно значимым прогностическим фактором, который оказывал влияние на общую выживаемость больных после ИРП конечности, явилось наличие отдалённых метастазов на момент лечении (Табл.9).

Таблица № 9

Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных саркомами мягких тканей конечностей.

Фактор прогноза	Число больных (N=21)	p
Пол	М	8	0,3
Ж	13
Возраст	≤ 40 лет	6	0,8
41 – 60 лет	13
≥ 61 года	2
Наличие отдалённых метастазов	Есть	2	0,0001
Нет	19
Первичность опухоли	Первичная опухоль	9	0,9
Рецидив заболевания	12
Гистологическая структура	Липосаркома	2	0,5
Лейомиосаркома	2
Рабдомиосаркома	1
Синовиальная саркома	1
Злокачественная фиброзная гистиоцитома	10
Нейрогенная саркома	1
Миксофибросаркома	2
Эпителиоидноклеточная саркома	1
Альвеолярная саркома	1
Дополнительные методы лечения после ИРП	Было	6	0,36
Не было	15

При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан / мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).

Период наблюдения больных меланомой кожи конечностей – с марта 2004 года по декабрь 2011 года. Медиана наблюдения пациентов составила 23 месяца (5 – 50 месяцев). В ходе динамического наблюдения из 24 больных живы 8 пациентов, из них 4 - без признаков опухолевого процесса, 4 – с наличием местно-распространённого опухолевого процесса без признаков отдалённого метастазирования (у одного больного отмечается местное прогрессирование опухолевого процесса). Шестнадцать больных в период динамического наблюдения умерло в результате прогрессирования и дальнейшей генерализации опухолевого процесса. При анализе безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведения им ИРП конечности медиана жизни до прогрессирования опухолевого процесса составила 13±4,2 месяцев. Полученные данные позволяют сделать вывод, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса составляет 54%, 2-х и 3-летняя – 35%, 4-летняя – 26% (Рис.4).

Рис. 4 Динамика выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.

При анализе общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей после проведённой им ИРП конечности установлено, что 1-годичная общая выживаемость пациентов составила 83%, показатель 2-летней общей выживаемости составил – 46,5%, 3-летней – 33%, 4-летней – 25% (Рис. 5).

Рис. 5 Динамика общей выживаемости больных меланомой кожи конечностей по Каплан-Мейер.

При проведении однофакторного анализа установлено, что такие прогностические факторы, как пол, возраст, первичность опухоли, гистологическая структура опухоли, характер местного распространения, наличие вторичного лимфогенного метастазирования и применение дополнительных методов лечения, в нашем исследовании достоверно не оказывали влияния на общую выживаемость больных (р>0,05) (Табл.10).

Таблица № 10

Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую выживаемость больных меланомой кожи конечностей.

Фактор прогноза	Число больных (N=24)	p
Пол	М	2	0,9
Ж	22
Возраст	≤ 40 лет	2	0,2
41 – 60 лет	12
≥ 61 года	10
Вторичное лимфогенное метастазирование	Есть	9	0,8
Нет	15
Первичность опухоли	Первичная опухоль	1	0,9
Рецидив заболевания	23
Гистологическая структура	Эпителиоидноклеточная пигментная	16	0,4
Эпителиоидноклеточная беспигментная	4
Смешанная эпителиоидно-веретеноклеточная	4
Характер местного распространения	Местный рецидив	5	0,4
Одиночные транспортные метастазы	4
Множественные транспортные метастазы/ сателлиты	15
Дополнительные методы лечения после ИРП	Было	11	0,4
Не было	13

При сравнительном анализе динамики общей выживаемости больных в зависимости от применяемых противоопухолевых препаратов (мелфалан/мелфалан+пролейкин) в ИРП достоверно значимого различия также не выявлено (р>0,05).

Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 86 больных саркомами мягких тканей конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,22), возраст (р=0,43), первичность опухоли (р=0,62), стадия опухолевого процесса при первичной опухоли (р=0,28), гистологическая структура (р=0,11), наличие отдалённых метастазов (р=0,068), статистически значимые различия групп сравнения отсутствовали (р>0,05), что говорит об однородности и сопоставимости последних.

При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия не выявлено (р=0,42).

При сравнительной оценке продолжительности периода до местного рецидива у больных после радикального иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП получены достоверно значимые различия (p<0,05): 1-годичная, 2-х и 3-летняя выживаемость без местного рецидива у больных, кому после иссечения опухоли была выполнена ИРП конечности, составил 100%, тогда как показатель 1-годичной выживаемости без местного рецидива после иссечения опухоли без ИРП составил 66,5%, 2-летнего - 41%, 3-летнего – 30% (Рис.6).

Рис. 6 Динамика выживаемости без местного рецидива больных после широкого иссечения опухоли мягких тканей конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,008).

При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу сарком мягких тканей конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,53).

При сравнительном анализе общей выживаемости больных, кому была выполнена органосохранная операция в объёме широкого иссечения опухоли с применением ИРП и без ИРП выявлено достоверно значимое различие в исследуемых группах (р<0,05). Таким образом, 1-годичная, 2-х, 3-х и 4-летняя общая выживаемость больных после выполненного им радикального иссечения опухоли с адъювантной ИРП конечности составила 100%, тогда как 1-годичная выживаемость больных после иссечения опухоли без применения ИРП составила 90%, 2-летняя – 75%, 3-летняя – 63%, 4-летняя – 57% (Рис.7).

Рис. 7 Динамика общей выживаемости больных саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,04).

Оценка эффективности применения метода ИРП в комбинированном лечении больных меланомой кожи конечностей.

С целью оценки эффективности и целесообразности применения метода ИРП конечности в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечности, выполнен сравнительный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных исследуемой и контрольной групп. Контрольную группу составили 54 больных меланомой кожи конечностей, которым проведено хирургическое либо комбинированное лечение без применения ИРП конечности. По таким основным признакам, как пол (р=0,48), возраст (р=0,09), характер опухоли (р=0,63), характер местного распространения (р=0,21), гистологическая структура (р=0,12), наличие регионарного лимфогенного метастазирования (р=0,13), статистически значимые различия отсутствовали (р>0,05), что подтверждает однородность и сопоставимость исследуемых групп.

При сравнительном анализе выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без, выявлено достоверно значимое различие в изучаемых группах пациентов (р<0,05) (Рис.8). По результатам исследования установлено, что 1-годичная выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса больных получивших лечение с применением ИРП конечности составляет 54%, 2-х и 3-летняя – 35%, 4-летняя – 26%, и медиана периода без прогрессирования опухолевого процесса составила 13,0±4,2 месяцев. Тогда как в контрольной группе пациентов, кому было проведено специализированное лечение без ИРП, показатель 1-годичной выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса составил 29%, 2-летней – 18,5%, 3-х и 4-летней – 11%, и медиана периода без прогрессирования - 4,9±0,9 месяцев.

Рис. 8 Динамика выживаемости больных без прогрессирования опухолевого процесса, получивших комбинированное лечение по поводу меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,039).

При анализе общей выживаемости больных, получавших лечение по поводу меланомы кожи конечностей с применением ИРП и без ИРП, достоверно значимого различия исследуемых групп выявлено не было (р=0,5). Однако, при сравнении общей выживаемости групп больных с множественной диссеминацией транспортных метастазов, получавших лечение с ИРП и без ИРП, без возможности полного удаления опухолевых узлов, отмечены достоверно значимые различия (р<0,05) (Рис.9). Таким образом, 1-годичная общая выживаемость больных, получавших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП без полного удаления опухолевых узлов, составила 87%, 2-летняя – 42%, 3-летняя – 25%. При этом показатель 1-годичной общей выживаемости больных с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи конечностей, получивших паллиативное лечение без ИРП, составил 35%, 2-летней – 6%.

Рис. 9 Динамика общей выживаемости больных, получивших комбинированное лечение по поводу множественной диссеминации транзитных метастазов меланомы кожи конечностей с ИРП (1) и без ИРП (2), по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,001).

Всё это позволило прийти к нижеперечисленным выводам и сформулировать практические рекомендации.

Выводы

1 Метод ИРП конечности является высокотехнологичным методом лечения, направленным на редукцию опухоли и предупреждение возникновения рецидивов заболевания при саркомах мягких тканей и меланоме кожи конечностей.

2 Выполнение неоадъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей конечностей позволяет добиться редукции опухоли на 20%. При этом степень некроза опухоли, обусловленного противоопухолевым действием ИРП, достигает 75%.

3 Выполнение ИРП в индукционном режиме больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет в 56% случаев добиться частичного регресса опухоли.

4 К моменту завершения ИРП конечности концентрация мелфалана в перфузионном растворе уменьшается на 93% от исходной дозы, в основном, за счёт накапливания цитостатика в мягких тканях конечности и опухолевой ткани.

5 В процессе ИРП конечности имеет место сброс мелфалана в системный кровоток в объёме не более 1,6% от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.

6 Местная токсичность, связанная с выполнением ИРП конечности, в большинстве случаев не превышала I (40%) и II (58%) степени. Системная токсичность, наиболее часто, проявлялась гранулоцитопенией I-II степени (51%), тромбоцитопенией I-II степени (42%), анемией III степени (31%).

7 ИРП конечности целесообразно проводить в условиях гипероксии перфузионного раствора, что оказывает дополнительное противоопухолевое действие. Во время ИРП конечности РО2 должно быть в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений РО2 артериальной крови.

8 Выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме больным после широкого иссечения саркомы мягких тканей конечностей позволяет предупредить возникновение местных рецидивов (р=0,008) и увеличить показатели общей выживаемости (р=0,04), по сравнении только с одним иссечением опухоли.

9 Выполнение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей позволяет увеличить интервал времени до прогрессирования опухолевого процесса (р=0,039). Выполнение ИРП конечности больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет увеличить показатели общей выживаемости (р=0,001).

Практические рекомендации

1. Метод гипертермической изолированной регионарной перфузии с мелфаланом может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, с целью предотвращения возникновения рецидива и прогрессирования опухолевого процесса.

2. Дозу мелфалана рекомендуется рассчитывать индивидуально: 10 мг/л объёма для нижней конечности и 13 мг/л объёма для верхней конечности, либо 0,6-1,0 мг/кг – для верхней, 1,0-1,4 мг/кг – для нижней конечности. Максимальная доза цитостатика при ИРП нижней конечности – 140 мг, верхней конечности – 70 мг.

3. ИРП следует выполнять в условиях умеренной локальной гипертермии (температура перфузионного раствора = 40-41С0).

4. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме сразу после широкого иссечения опухоли.

5. При выявлении отдалённых метастазов у больных саркомами мягких тканей конечностей применение ИРП конечности не рекомендуется.

6. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей выполнение ИРП в неоадъювантном режиме рекомендуется применять только при категорическом отказе больного от предложенной ему калечащей операции.

7. При лечении больных меланомой кожи конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в индукционном режиме при местно распространённой форме меланомы и множественных транзитных метастазах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Леоненкова (Татьяничева) Н. В., , Гафтон изолированной регионарной перфузии в лечении сарком мягких тканей конечностей // XI Российский Онкологический конгресс. – Материалы конгресса. – Москва. – 2007. – С.173.

2. , , В. Оценка эффективности изолированной регионарной перфузии (ИРП) при местных рецидивах сарком мягких тканей конечностей (СМТ) // Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа». - VII съезд онкологов России. - Сборник материалов Том II. – Москва. – 2009. – C. 137 – 138.

3. , , Кочнев регионарная перфузия, как метод повышения частоты органосохранных операций при местно-распространенных саркомах конечностей // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 1–4 октября 2010 г. - Душанбе, Таджикистан. – 2010.

4. . Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных саркомами мягких тканей и меланомами кожи конечностей // Сборник научных трудов 1-й Всероссийской конференции молодых учёных-онкологов. – Санкт-Петербург. – 2011. – СПб.: ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России. – С.57-61.

5. , , Егоренков изолированной регионарной перфузии в лечении больных местно-распространёнными формами меланом кожи конечностей // Поволжский онкологический вестник. Научно-практический журнал. - №1. – Казань. – 2011. - С.94-95.

6. , , Сенчик регионарная перфузия в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей // Вопросы онкологии. – 2011. - Т.57. - №6. – С.775-778.

7. , , и соавт. Непосредственные результаты лечения больных с меланомой кожи и саркомами мягких тканей конечностей с применением изолированной регионарной химиоперфузии // Вопросы онкологии. – 2012. – Т.58. - №2. – С.289-291.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю – доктору медицинских наук, профессору Георгию Ивановичу Гафтону.

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе и ценные рекомендации сотруднику отделения реанимации и интенсивной терапии, доктору медицинских наук Константину Юрьевичу Сенчику и всем сотрудникам отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России.