Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей (стр. 1 )

На правах рукописи

Татьяничева

Наталья Валерьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДА ИЗОЛИРОВАННОЙ РЕГИОНАРНОЙ ПЕРФУЗИИ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И МЕЛАНОМОЙ КОЖИ КОНЕЧНОСТЕЙ

Специальность:14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гафтон Георгий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени » Минздравсоцразвития России, научный руководитель торакального отделения

доктор медицинских наук, профессор

Кафедра хирургии с курсом клинической онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, профессор кафедры

Ведущее научное учреждение:

Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___» ______________2012г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России ( Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «___» _______________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Актуальность проблемы

Саркомы мягких тканей составляют всего 1% среди всех злокачественных новообразований ( и соавт., 2009; Pollock R. E., 2008). При этом из-за низкой настороженности населения и врачей первичного звена в 30-60% случаев больные поступают в специализированный стационар уже в III стадии заболевания или с обширными местными рецидивами, когда одним из вариантов лечения становится калечащая операция (, А., 2009). Несмотря на то, что хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечебной тактике сарком, результаты последнего оставляют желать лучшего. Частота рецидивов у больных саркомами мягких тканей, после  радикального иссечения новообразования составляют 25-60% ( и соавт., 2009; Ю и соавт., 2010).

Также на протяжении многих лет наблюдается непрерывный рост заболеваемости меланомой кожи ( и соавт., 2009). При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях ( и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении меланомы кожи, который на ранних стадиях процесса позволяет добиться полного выздоровления в 90% случаев (McDermott D.F et al., 2008). Однако частота возникновения местных рецидивов даже после широкого иссечения опухоли составляет 5,4% ( и соавт., 2010). Особенностью неблагоприятного клинического течения меланомы является её способность к множественной диссеминации, то есть развитию сателлитов либо транспортных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичного очага при отсутствии генерализации процесса (Alexander Jr H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных.

Проблема лечения местно-распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей до конца не решена. Неудовлетворительные результаты лечения, отсутствие чётких схем в лечении данных патологий, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов лечения, одним из которых является изолированная регионарная перфузия.

Изолированная регионарная перфузия - это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cornett W. R et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Значительный лечебный эффект изолированной химиоперфузии конечностей достигается путём суммирования противоопухолевого воздействия высокой дозы цитостатика, локальной гипертермии и гипероксии. Данный метод лечения представляется перспективным в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, целью которого служит увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения местно распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей за счёт использования метода изолированной регионарной перфузии.

Задачи исследования

1. Обосновать и усовершенствовать методику ИРП конечности, отработать основные параметры её проведения.

2. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

3. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи конечностей.

4. Оценить фармакокинетику мелфалана в биологических средах в процессе ИРП конечности.

5. Определить степень сброса противоопухолевого препарата в системный кровоток в ходе ИРП конечности.

6. Оценить осложнения, возникающие у больных после выполнения им ИРП конечности.

7. Оценить эффективность оксигенирования перфузионного раствора во время ИРП конечности.

8. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

9. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи.

Научная новизна

Впервые на большом отечественном клиническом материале была произведена оценка эффективности применения метода изолированной регионарной перфузии с мелфаланом в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Усовершенствованна и отработана методика изолированной регионарной перфузии конечности в условиях гипертермии и гипероксии.

Практическая значимость

Применение высокотехнологичного метода изолированной регионарной перфузии конечности с мелфаланом в условиях гипертермии и гипероксии позволяет улучшать результаты лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей.

Положения, выносимые на защиту

1. ИРП конечности является процедурой высокотехнологичной и ревоспроизводимой в специализированных стационарах.

2. В процессе ИРП конечности наблюдается сброс цитостатика в системный кровоток.

3. В процессе ИРП конечности наблюдается гипероксия перфузионного раствора.

4. Проведение адъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли предупреждает возникновение местного рецидива и способствует увеличению общей выживаемости.

5. Поведение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей увеличивает время до прогрессирования опухолевого процесса и способствует увеличению общей выживаемости больных с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Онкология: достижения и перспективы», посвящённая 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения «Городской клинический онкологический диспансер», СПб, 2006; на Конференции молодых учёных в ФГБУ «НИИ онкологии им. », СПб, 2011; на конференции, посвящённой 200-летию научного Пироговского хирургического общества, СПб, 2011; на 486-ом заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 24 ноября 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 27 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 72 рисунками.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Научное исследование проводилось на базе отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России. В исследование были включены 21 больной саркомами мягких тканей конечностей и 24 больных меланомой кожи конечностей, кому в период с марта 2004 года по декабрь 2010 года в составе комбинированного лечения была выполнена гипертермическая ИРП конечности.

Для проведения сравнительного исследования в архиве ФГБУ «НИИ онкологии им. » Минздравсоцразвития России были отобраны и проанализированы истории болезни 86 больных саркомами мягких тканей конечностей и 54 больных меланомой кожи конечности, кому в период с апреля 2002 года по ноябрь 2010 года было проведено специализированное лечение без применения ИРП конечности.

До начала лечения все больные подвергались тщательному объективному и инструментальному обследованию. Критериями включения пациентов в исследование служили: 1) морфологически верифицированный диагноз саркомы мягких тканей конечности либо её рецидива; 2) морфологически верифицированный диагноз меланомы кожи конечности; 3) первичная саркома мягких тканей IIА-B,III стадии, интимно прилежащая к сосудисто-нервным пучкам и костным структурам, при отсутствии признаков их инфильтрации опухолью; 4) первый либо повторный рецидив саркомы мягких тканей конечности; 5) местно-распространённая первичная меланома кожи конечности (Tлюбая N 2c-N3 M0); 6) рецидив опухолевого процесса, проявляющийся в виде местного рецидива, одиночных или множественных транзитных метастазов меланомы кожи, ограниченные конечностью; 7) резистентность опухолевого процесса к лекарственной (химиотерапия, иммунотерапия) и лучевой терапиям или их неэффективность; 8) отказ больного от калечащей операции, если последняя является единственно возможным методом лечения в данном случае; 9) удовлетворительное соматическое состояние больного (ВОЗ-ECOG 0-1, активность по шкале Карновского 80-100%, показатели лабораторных исследований в пределах нормы), отсутствие при ФЭГДС язвенных дефектов и эррозий слизистых в острой стадии.

В таблицах 1 и 2 отражена клиническая характеристика больных, включённых в исследование.

Таблица № 1

Клиническая характеристика больных саркомами мягких тканей конечностей, включённых в исследование

Характеристика больных	Число больных (N=21)
Женщины Мужчины	13 (62%) 8 (38%)
Возраст: < 30 лет 30-50 лет >50 лет	2 (10%) 8 (38%) 11 (52%)
Локализация опухоли: нижняя конечность верхняя конечность	15 (71%) 6 (29%)
Первичность опухоли: первичная опухоль рецидив	9 (42%) 12 (58%)
Гистологическая структура: Зл. фиброзная гистиоцитома Липосаркома Лейомиосаркома Миксофибросаркома Нейрогенная саркома Эпителиоидноклеточная саркома Альвеолярная саркома Синовиальная саркома Рабдомиосаркома	10 (49%) 2 (10%) 2 (10%) 2 (10%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%)
Наличие отдалённых метастазов	2 (10%)

Таблица № 2

Клиническая характеристика больных меланомой кожи конечностей,

включённых в исследование

Характеристика больных	Число больных (N=24)
Женщины Мужчины	22 (92%) 2 (8%)
Возраст: < 30 лет 30-50 лет >50 лет	2 (8%) 7 (29%) 15 (62%)
Локализация опухолевого процесса: нижняя конечность верхняя конечность	24 (100%) 0 (0%)
Характер опухолевого процесса: Местный рецидив Одиночный транзитный метастаз Множественная диссеминация транзитных метастазов / сателлиты Первичная опухоль + транзитные метастазы	5 (20%) 3 (12.5%) 15(62,5%) 1 (5%)
Вторичное лимфогенное метастазирование	9 (37%)

Больным саркомами мягких тканей конечностей было выполнено 14 неоадъювантных ИРП конечности и 7 ИРП конечности в адъювантном режиме. 16 больным с множественной диссеминацией транзитных метастазов меланомы кожи ИРП конечности была осуществлена в индукционном режиме, 8 больным меланомой кожи конечности ИРП была выполнена в адъювантном режиме (после широкого иссечения местного рецидива или одиночного транзитного метастаза).

Всем пациентам, включённым в исследование, ИРП конечности выполнялась по следующей методике. На первом этапе выделялись, канюлировались и клипировались магистральные для поражённого региона сосуды проксимальнее уровня локализации опухоли. Одновременно с данными манипуляциями системно вводился гепарин из расчёта 100 ЕД/кг. Далее резервуар заполнялся перфузатом, состоящим из 500 мл 0,9% раствора NaCl, 10 мл 2% раствора папаверина и ЕД гепарина. Для предупреждения сброса цитостатика в системный кровоток через коллатеральное кровообращение накладывался жгут проксимальнее уровня канюляции. Затем изолированная сосудистая сеть подсоединялась к системе искусственного кровообращения, которая состояла из насоса, термостатирующей бани с теплообменником, оксигенатора и резервуара. Производилась изолированная перфузия конечности при температуре перфузата 40-41 С0, Длительность перфузии верхней конечности составляла 30 минут, нижней конечности – 60 минут. Перфузия завершалась отмыванием конечности от цитостатика, путём введения в контур изолированной циркуляции 3-6 литров физиологического раствора, извлечением канюль, ушиванием сосудов и снятием жгута. Для нейтрализации гепарина внутривенно системно вводился протамин сульфат из расчёта 1 мг препарата на каждые 100 ЕД введённого гепарина.

В качестве противоопухолевого препарата использовался алкилирующий агент – мелфалан. Выбор последнего и расчёт дозы были основаны на литературных данных, в которых неоднократно была доказана более высокая эффективность мелфалана и менее выраженная токсичность по-сравнению с другими цитостатиками (Klaase J.M. et al, 1992; Thompson J.F, Gianoutsos M.P, 1992; Wernberg J.A. et al., 2008).

В связи с невозможностью применения в России ФНО-α с целью увеличения эффективности лечения у 16 пациентов совместно с мелфаланом использовался препарат рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 Пролейкин. Он также вводился в артериальную линию эстракорпоральной системы в дозе 1,2 мг.

В послеоперационном периоде осуществлялся регулярный контроль общего состояния больного и показателей лабораторных исследований. Степень местной токсичности оценивалась по системе «WEIBERDINK classification» (Klauser J.M et al, 2001; Duprat Neto J.P et al, 2009). Оценка системного токсического действия на организм осуществлялась по шкале токсичности (критерии СТС NCIC) (, 2005).

Пациенты, которым ИРП была выполнена в неоадъювантном режиме, через 2 – 3 недели были подвергнуты контрольному объективному и инструментальному обследованию, по результатам которого оценивался эффект лечения (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) ( И, 2005).

С целью определения наличия и степени сброса мелфалана в системный кровоток в процессе ИРП конечности в определённые моменты времени осуществлялся забор перфузата из замкнутого контура (2 мл) и венозной крови (2 мл). Исследование полученных образцов осуществлялось на базе ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский политехнический университет» коллективного пользования «Аналитическая спектрометрия» методом ВЭЖХ-МС (высоко эффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия).

С целью определения эффективности оксигенирования перфузата на 30 минуте ИРП производился забор образцов раствора из венозной и артериальной линий экстракорпоральной системы.

Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 20.

Результаты исследования

Непосредственные результаты

В период с июня 2004 года по декабрь 2010 года ИРП конечности была выполнена 21 больному саркомами мягких тканей конечностей (14 – в неоадъювантном режиме, 7 – в адъювантном). У 6 пациентов опухоль располагалась на верхней конечности, у 15 – на нижней. Средняя доза мелфалана при перфузиях верхней конечности составила 40 мг, нижней конечности – 90 мг. Помимо мелфалана у 7 пациентов при ИРП применялся Пролейкин в дозе 1,2 мг. При контрольном обследовании пациентов после неоадъювантной ИРП у четырёх из пяти отмечена полная ликвидация негативных симптомов насутки. Регресс опухоли на 0-10% отмечен у 6 пациентов (40%), 11-20% - у 2 пациентов (13%), Регресс 0% - у 4 пациентов (27%). В 3 случаях (20%) выявлено увеличение опухоли на 4%, 5% и 7%. 13 пациентам после неоадъювантной ИРП был выполнен оперативный этап лечения: калечащая операция (ампутация/экзартикуляция) – 8 пациентам (61%), широкое иссечение опухоли – 5 пациентам (39%). При изучении удалённой опухоли отмечался выраженный лечебный патоморфоз: в 31% случаев зона некроза составляла 51-75% опухолевой ткани.

В период с марта 2004 года по декабрь 2010 года ИРП была выполнена 24 больным с меланомой кожи конечностей (16 – в индукционном режиме, 8 – в адъювантном режиме). У всех пациентов опухоль располагалась на нижней конечности. Средняя доза мелфалана составила 92 мг. Совместно с мелфаланом у 9 пациентов при ИРП применялся Пролейкин. У четырёх больных, у кого были негативные симптомы (мокнутие, кровоточивость опухолевых узлов), после ИРП конечности в индукционном режиме отмечена полная ликвидация последних. В результате контрольного обследования пациентов после ИРП в индукционном режиме, как полного ответа, так и прогрессирования отмечено не было. Частичный ответ наблюдался у 9 больных (56%), стабилизация опухолевого процесса – у 7 больных (44%).

Оценка осложнений ИРП конечности

Из симптомов местной токсичности наиболее часто встречались – отёк конечности, гиперемия кожи, боли по ходу сосудов, парестезия. Данные осложнения возникали из-за влияния цитостатика и высокой температуры на здоровые ткани конечности (Табл.3).