Кулонометрическое определение воды в таблеточной массе (n=5, Р=95%)
Объект | Содержание таблеточной массы в пробе, % | Найдено воды, % | Sr |
Рамиприл, таблеточная масса | 2,20 3,17 4,15 | 4,50±0,10 4,34±0,08 4,45±0,09 | 0,019 0,015 0,017 |
Иногда при производстве таблеток необходимо оперативно принять решение о возможности таблетирования гигроскопичных таблеточных масс, т. к. способность наполнителей и вспомогательных веществ таблеточной массы связывать влагу, находящуюся в воздухе, может привести к изменениям как в структуре самих лекарственных субстанций, так и во вспомогательных компонентах таблеточной массы. В качестве примера взяли таблеточную массу рамиприла. В ее состав входят рамиприл (5%), микрокристаллическая целлюлоза (57%), лактоза (37%), магния стеарат (0,5%) и аэросил (0,5%). Таблеточная масса рамиприла с заданными технологическими характеристиками (сыпучесть, насыпная плотность) должна содержать не более 5% влаги. Определение воды в растворе таблеточной массы рамиприла в смеси пиридин-SO2:метанол (1:1) проводили на трех уровнях концентрации в диапазоне 70-130% от среднего уровня и на среднем уровне (табл. 4 и 5). Относительное стандартное отклонение не превышает 0,02.
Таблица 5
Определение воды в таблеточной массе рамиприла
на среднем уровне(Р=95%)
Содержание таблеточной массы в пробе, % | Найдено воды, % | Метрологические характеристики |
3,06 2,93 2,98 3,10 3,17 | 4,48 4,43 4,39 4,47 4,34 | 4,42±0,07 Sr= 0,013 eср= 2% |
Следует отметить, что таблеточная масса полностью не растворяется в предложенном растворителе, поэтому изучали содержание воды в зависимости от времени растворения таблеточной массы (рис. 1). Как видно из рис. 1, через 30 минут вода полностью извлекается из таблеточной массы, и процент содержания воды далее не изменяется.
|
Рис. 1. Содержание воды в таблеточной массе рамиприла в зависимости от
времени его растворения
Таким образом, преимуществами кулонометрического метода определения воды являются:
1. Специфичность, т. к. в основе определения лежит реакция Фишера, по которой титруется только вода.
2. Отсутствие необходимости предварительной стандартизации титранта, построения кривых титрования и расчета точки эквивалентности, что сокращает время анализа и обеспечивает оперативность принятия решения о возможности таблетирования гигроскопичных таблеточных масс.
3. Точность анализа, т. к. предэлектролизом удаляется вода из фонового электролита и титруется только вода вносимой аликвоты.
4. Экспрессность и простота проведения эксперимента.
На основании полученных результатов и методик определения воды в фармацевтических субстанциях, разработанных на кафедре фармацевтической химии Казанского ГМУ, был предложен проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды».
1.2. Стандартизация растворов тиосульфата натрия с помощью электрогенерированного йода
Стандартизацию растворов натрия тиосульфата различной концентрации предложено проводить с помощью электрогенерированного в кислой среде йода, используя в качестве фонового электролита хлористоводородный буферный раствор с рН 1,2.
2. Кулонометрическое титрование электрогенерированным
в кислой среде бромом
Электрогенерированный бром получали из 0,2 М KBr в 0,1 М растворе H2SO4. Эффективность кулонометрического титрования проверяли по стандарт-титру «Натрий серноватистокислый 5-водный С (Na2S2O3∙5H2O) = 0,1 моль/дм3 (0,1 н.)», которая составила 99,9±0,2%.
2.1. Взаимодействие на основе реакции электрофильного замещения
Отечественная и зарубежная НД для количественного определения фармацевтических субстанций ряда оснований и солей рекомендует титриметрические методы: нитритометрию, алкалиметрию и неводное титрование с визуальной или потенциометрической индикацией к. т.т. Недостатками методов являются длительность и трудоемкость: при потенциометрическом титровании и в нитритометрии с визуальной индикацией титрант нужно добавлять медленно, требуется большое количество отсчетов; при неводном титровании используются токсичные, резко пахнущие ледяная уксусная кислота и уксусный ангидрид; алкалиметрическое титрование для верапамила гидрохлорида проводится по нефармакологически активной части молекулы, визуальная индикация снижает точность анализа, к тому же во всех рекомендуемых методах необходимо проводить предварительную стандартизацию титранта.
Эти недостатки снимаются, если использовать для количественного определения данных веществ кулонометрическое титрование электрогенерированным бромом с использованием биамперометрической индикации к. т.т. Исследуемые соединения содержат различные ориентанты I рода: фенольный гидроксил (нитроксолин), первичную ароматическую аминогруппу (анестезин, сульфаниламид, сульфацил-натрий, новокаина гидрохлорид), метоксигруппу (верапамила гидрохлорид), которые активируют бензольное ядро и облегчают вторичное электрофильное замещение; при этом новый заместитель направляется региоселективно в орто- и пара-положения. Нитроксолин, помимо фенольного гидроксила, содержит и нитрогруппу, которая относится к ориентантам II рода и будет направлять заместитель в мета-положение. В связи с этим можно предположить, что бром с данными соединениями будет вступать в реакцию электрофильного замещения.
На основании экспериментальных данных установлено, что анестезин, сульфаниламид, сульфацил-натрий, новокаина гидрохлорид быстро и количественно взаимодействуют с электрогенерированным бромом в соотношении 1:2 в соответствии с известными схемами реакций. Что касается нитроксолина, то он взаимодействует с электрогенерированным бромом в соотношении 1:1. Можно предположить, что фенольный гидроксил и нитрогруппа согласованно будут направлять вновь входящий заместитель в положение 7 (схема 1).
Схема 1
Верапамила гидрохлорид также быстро и количественно взаимодействует с электрогенерированным бромом в соотношении 1:1. Учитывая литературные и экспериментальные данные, можно предположить, что бром замещает водород в пара-положении относительно метоксигруппы только в одном диметоксифенильном кольце, тогда как замещение по второму кольцу стерически затруднено (схема 2)
Схема 2
Результаты определения фармацевтических субстанций оценены по способу «введено – найдено» (табл. 6). Относительное стандартное отклонение не превышает 0,02. Количественное определение субстанций анестезина, нитроксолина, сульфаниламида, верапамила гидрохлорида, новокаина гидрохлорида и сульфацил-натрия проведено методом, рекомендуемым НД, и по разработанной методике (табл. 7). Относительная ошибка среднего значения кулонометрического титрования не превышает 0,2%, что значительно меньше относительной ошибки волюмометрического титрования.
Таблица 6
Кулонометрическое определение субстанций
электрогенерированным бромом (n=5, Р=95%)
Субстанция | Введено, мкг | Найдено, мкг | Sr |
Анестезин | 89 177 238 | 90±1 177±1 238±1 | 0,010 0,003 0,003 |
Новокаина гидрохлорид | 89 154 198 | 89±1 155±1 198±1 | 0,009 0,007 0,007 |
Сульфаниламид | 103 159 205 | 102±2 159±3 205±2 | 0,015 0,015 0,007 |
Верапамила гидрохлорид | 202 266 345 | 202±3 266±2 347±3 | 0,011 0,007 0,007 |
Сульфацил-натрий | 98 156 199 | 98±1 156±3 199±3 | 0,009 0,017 0,013 |
Нитроксолин | 97,5 153 202 | 97,1±0,8 153±1 201±1 | 0,006 0,007 0,005 |
Таблица 7
Определение субстанций кулонометрией и нитритометрией (n=5, P=95%)
Субстанция | Найдено кулонометрически, % | Найдено нитритометрически, % |
Анестезин | 99,7±0,3 Sr= 0,002; eср= 0,3% | 99,8±0,5 Sr= 0,004; eср= 0,5% |
Fрассч = 2,58 tрассч = 0,16 | ||
Верапамила гидрохлорид | 99,9±0,2 Sr= 0,002; eср= 0,2% | 99,8±0,4* Sr= 0,004; eср= 0,4% |
Fрассч = 3,40 tрассч = 0,17 | ||
Нитроксолин | 99,6±0,3 Sr= 0,002; eср= 0,3% | 100,1±0,5* Sr= 0,004; eср= 0,5% |
Fрассч = 4,13 tрассч = 0,90 | ||
Новокаина гидрохлорид | 100,1±0,2 Sr= 0,002; eср= 0,2% | 99,8±0,7 Sr= 0,006; eср= 0,7% |
Fрассч = 9,04 tрассч = 0,35 | ||
Сульфанил-амид | 100,0±0,2 Sr= 0,002; eср= 0,2% | 99,9±0,7 Sr= 0,005; eср= 0,7% |
Fрассч = 9,15 tрассч = 0,12 | ||
Сульфацил-натрий | 100,0±0,2 Sr= 0,002; eср= 0,2% | 99,8±0,3 Sr= 0,0026; eср= 0,3% |
Fрассч = 2,05 tрассч = 0,43 |
* Найдено методом неводного титрования
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
