Интенсивная инсулинотерапия в отделениях интенсивной терапии (стр. 2 )

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

На основании данных нашего предыдущего исследования,5 мы выдвинули гипотезу об абсолютном снижении риска смерти на 7 процентов после минимум трех дней интенсивной инсулинотерапии.

Для проверки данной гипотезы нам потребовалось провести статистическую выборку данных 1200 пациентов на предмет двустороннего альфа-уровня менее 0,05 и бета-уровня 0,2 в целевой группе пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила три дня или более.

Было проведено сравнение параметров до начала исследования и после его окончания с использованием t-критерия Стьюдента, критерия хи-квадрат и критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Эффект терапевтического вмешательства на момент смерти в больнице оценивался с использованием анализа выживаемости Каплан-Мейера и регрессионного анализа пропорциональных рисков. Пациенты, благополучно выписанные из больницы, назывались выжившими. Относительный риск смерти, рассчитанный с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков, был исправлен на широко известные клинически обоснованные исходные факторы риска. Эффект на момент отучения от искусственной вентиляции легких и на момент выписки из отделения интенсивной терапии оценивался с помощью анализа совокупного риска и регрессионного анализа пропорциональных рисков, с исключением случаев ранней смерти.

Представлены средние значения ± стандартные отклонения или срединные значения (с вероятными отклонениями), если нет иных указаний. Анализы группы всех включенных пациентов и группы пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила три дня или более, был проведен отдельно. В целях сравнения с результатами нашего предыдущего исследования в отделении интенсивной хирургии,5 здесь также приведены данные по пациентам, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила пять дней или более. Значения P не были откорректированы для множественного значения. Спонсоры исследования не вовлекались в процесс исследования, сбор, анализ или толкование данных или в подготовку настоящего документа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ПИТАНИЕ И РЕГУЛИРОВАНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

В таблице 1 приведены исходные показатели при поступлении в отделение всех 1200 пациентов, включенных в исследование, включая данные 767 пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила минимум три дня. Показатели по питанию и уровню глюкозы в крови приведены на Рисунке 2 (дозы инсулина указаны в Таблице А Дополнительного приложения к полному тексту настоящей статьи, выложенного в Интернете по адресу www.nejm.org). Гипогликемия чаще возникала в группе интенсивной терапии, чем в группе традиционной терапии. У большинства пациентов наблюдался только один приступ. Тяжесть гипогликемии в обеих группах была схожей (Таблица А Дополнительного приложения). В связи с приступами гипогликемии не отмечалось ухудшения гемодинамики, конвульсий или подобных проявлений. Смертность в отделении интенсивной терапии среди пациентов с гипогликемией составила 66,7 процентов в группе традиционной терапии, по сравнению с 46,4 процентами в группе интенсивной терапии (P = 0,1); смертность в больнице составила 73,3 процента и 61,9 процента, соответственно (P = 0.4). Двое из группы традиционной терапии и трое из группы интенсивной терапии умерли в течение 24 часов после приступа гипогликемии. Независимые факторы риска гипогликемии, помимо интенсивной инсулинотерапии (вероятность успешного исхода, 7,50; доверительный интервал 95 процентов, от 4,50 до 12,50; P<0,001), включали в себя пребывание в отделении интенсивной терапии в течение трех и более дней (вероятность успешного исхода, 3,33; доверительный интервал 95 процентов, от 1,95 до 5,70; P<0,001), почечная недостаточность с необходимостью применения диализа (вероятность успешного исхода, 1,94; доверительный интервал 95 процентов, от 1,19 до 2,84; P = 0,006) и печеночная недостаточность, т. е. уровень аланин-аминотрансферазаы выше 250 единиц на литр (вероятность успешного исхода, 1,62; доверительный интервал 95 процентов, от 1,01 до 2,60; P = 0,04).

Поступление   Кол-во пациентов: Группа трад. терапии Группа инт. терапии   День   День   День   Группа интенсивной терапии   Группа традиционной терапии	Рисунок 2. Питание всех 1200 пациентов в течение первых 14 дней интенсивной терапии и ежедневное измерение уровня глюкозы в крови с утра в течение первых 10 дней интенсивной терапии. В колонке A, питание на отметке 0 означает питание пациентов, принятых в отделение интенсивной терапии после полуночи, между принятием и 7.00, 1 – означает питание в первый день после принятия в отделение, начиная с 7.00. Питание в обеих группах было схожим. Общее число килокалорий дано как среднее значение ± стандартные отклонения. В колонке B, доля питательных веществ, полученных посредством энтерального питания выражена как среднее значение (горизонтальные полосы в столбиках) и вероятные отклонения (процентиль 90 указан в столбике I). В колонке C: у пациентов, пребывание которых в отделении интенсивной терапии составило 3 дня и более, интенсивная инсулинотерапия продолжалась до выписки из отделения (в среднем 12,5 дней, отклонение до 65 дней). P<0,001 для сравнения между двумя группами. Для перевода значений для глюкозы в миллимоль на литр необходимо умножить значение на 0,05551.

УРОВЕНЬ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

Пациенты, включенные в исследование

Среди пациентов, включенных в исследование, при приеме других препаратов, кроме инсулина, разница между двумя группами не была статистически значимой. Из 1200 пациентов, включенных в исследование, 9 принимали активированный протеин С для лечения септического шока, 5 из них – в группе традиционной терапии и 4 – в группе интенсивной терапии (P = 0,8). Из 644 пациентов, принимавших кортикостероиды, 327 входили в группу традиционной терапии и 317 – в группу интенсивной терапии (P = 0,8). Лечение кортикостероидами состояло, в основном, в приеме метилпреднизолона, обладающего иммунодепрессивным и антивоспалительным действием (средняя доза 40 мг [вероятное отклонение от 24 до 75] в день, для 233 пациентов в группе традиционной терапии и средняя доза 40 мг [вероятное отклонение от 29 до 65] в день, для 249 пациентов в группе интенсивной терапии; P>0,9). Кортизол назначался в случае предполагаемой надпочечниковой недостаточности, средняя доза 125 мг (вероятное отклонение от 100 до 193) в день, для 129 пациентов в группе традиционной терапии, и средняя доза 135 мг (вероятное отклонение от 100 до 240) в день, для 118 пациентов в группе интенсивной терапии (P = 0,2). Пятеро пациентов, двое в группе традиционной терапии и трое в группе интенсивной терапии, принимали дексаметазон, средняя суточная доза 10 мг (P>0,9).

В группе интенсивной терапии уровень заболеваемости был снижен за счет сокращения количества случаев вновь приобретенной почечной недостаточности (с 8,9 до 5,9 процентов, P = 0,04) и более раннего отучения от искусственной вентиляции легких, по сравнению с группой традиционной терапии (относительный риск 1,21; доверительный интервал 95 процентов, от 1,02 до 1,44; P = 0,03), а также более ранняя выписка из отделения интенсивной терапии (относительный риск 1,15; доверительный интервал 95 процентов, от 1,01 до 1.32; P = 0,04) и из больницы (относительный риск 1,16; доверительный интервал 95 процентов, от 1,00 до 1,35; P = 0,05) (Рисунок 3). Не наблюдалось статистически значимого влияния на бактериемию (снижение, от 7 до 8 процентов; P = 0,5), необходимость продолжительного приема антибактериальных препаратов (снижение, от 24 до 21 процентов; P = 0,2), гипербилирубинемия (снижение, от 27 до 25 процентов; P = 0,4), гипервоспаление

(снижение, от 61 до 56 процентов; P = 0,1), или совокупные показатели по шкале TISS-28 (снижение, от 308±16 до 272±13; P = 0,08). Коэффициенты повторного поступления в отделение интенсивной терапии близки по значению в обеих группах (6,3 процента).

Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии в течение более чем трех дней

Среди 767 пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила более трех дней, при приеме других препаратов, кроме инсулина, разница между двумя группами не была статистически значимой. У 386 пациентов, включенных в группу интенсивной терапии, интенсивная терапия в течение минимум трех дней привела к более раннему отучению от искусственной вентиляции легких, по сравнению с традиционной терапией (относительный риск 1,43; доверительный интервал 95 процентов, от 1,16 до 1,75; P<0,001), более ранней выписке из отделения интенсивной терапии (относительный риск 1,34; доверительный интервал 95 процентов, от 1,12 до 1,61; P = 0,002) и выписке из больницы (относительный риск 1,58; доверительный интервал 95 процентов, от 1,28 до 1,95; P<0,001) (Рисунок 3).

В группе традиционной терапии, 28,6 процентам пациентов назначался лечебный диализ, по сравнению с 27,2 процентами пациентов группы интенсивной терапии (P = 0,7). Снижение случаев применения диализа у пациентов, которым не требовался диализ до поступления в отделения интенсивной терапии, не было статистически значимым (22,7 процентов в группе традиционной терапии и 20,8 процентов в группе интенсивной терапии, P = 0,5). Однако было снижено количество случаев вновь приобретенного поражения почек после рандомизации, которое определяется как превышение уровня креатинина в сыворотке крови в два раза по сравнению со значением при поступлении в отделение интенсивной терапии (12,6 процентов в группе традиционной терапии и 8,3 процентов в группе интенсивной терапии, P = 0,05), а у части пациентов – как достижение максимального уровня креатинина в сыворотке крови, превышающего 2,5 мг на децилитр (39,4 и 32,5 процентов, соответственно; P = 0,04). Гипербилирубинемия наблюдалась у 55,2 процентов пациентов группы традиционной терапии и 47,3 процентов пациентов группы интенсивной терапии (P = 0,04). Уровни аланин-аминотрансферазы и аспартат-аминотрансферазы в обеих группах были близки по значению.

Снижение количественного соотношения пациентов с бактериемией (11,3 процентов) или вторичной бактериемией (7,3 процентов) или пациентов, принимающих антибактериальные препараты в течение продолжительного периода, (37,6 процентов в группе традиционной терапии и 31,9 процентов в группе интенсивной терапии, P = 0,09) не было статистически значимым. Однако интенсивная инсулинотерапия привела к снижению частоты возникновения гипервоспаления с 74 процентов в группе традиционной терапии до 67 процентов в группе интенсивной терапии (P = 0,03).

Интенсивная инсулинотерапия привела к снижению совокупных показателей по шкале TISS-28 у пациентов отделения интенсивной терапии на 20 процентов (454±22 в группе традиционной терапии по сравнению с 388±17 в группе интенсивной терапии, P = 0,02), что приводит к сокращению стоимости интенсивной терапии.19,20 Среди пациентов, подвергнутых рандомизации, чье пребывание в отделении интенсивной терапии составило менее трех дней, разница между предельными значениями уровня заболеваемости в двух группах не была статистически значимой. Изучение случаев продолжительности интенсивной инсулинотерапии в течение более пяти дней также показало улучшение предельных значений уровня заболеваемости, однако эффект среди пациентов, проходивших лечение в течение менее пяти дней не был выявлен.

Выписка из больницы

Выписка из отделения интенсивной терапии

Отучение от искусственной вентиляции легких

Дней после поступления в отделение интенсивной терапии

Дней после поступления в отделение интенсивной терапии

Выписка из больницы

Выписка из отделения интенсивной терапии

Отучение от искусственной вентиляции легких

Рисунок 3. Влияние интенсивной инсулинотерапии на смертность. Влияние интенсивной инсулинотерапии на момент отучения от искусственной вентиляции легких, на момент выписки из отделения интенсивной терапии и на момент выписки из больницы показан для всех пациентов (анализ всех включенных пациентов, Колонка A) и для подгруппы, состоящей из 767 пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила три или более дней (Колонка B). P-значения для сравнения групп подсчитывались с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков, с исключением случаев ранних смертей. Пациенты обозначены кружками.

СМЕРТНОСТЬ

В результате анализа 1200 пациентов, включенных в исследование, не было выявлено статистически значимого снижения уровня смертности в отделении интенсивной терапии и в больнице при применении интенсивной инсулинотерапии (Таблица 2 и Рисунок 4). Разница для всех пациентов между двумя группами по уровню смертности в отделении интенсивной терапии в день 3 (2,8 процентов по сравнению с 3,9 процентов, P = 0,31) и по уровню смертности в больнице в день 3 (3,6 процентов по сравнению с 4,0 процентов, P = 0,72) не была статистически значимой. При продолжительности интенсивной терапии в течение более трех дней смертность была снижена с 52,5 до 43,0 процентов (Рисунок 4 и Таблица 2). По-видимому, произошло снижение смертности в отделении интенсивной терапии по любым причинам. В большинстве подгрупп, распределяемых в зависимости от диагностической категории, наблюдалось изменение показателей смертности среди пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии в течение более трех дней, однако результат был менее выражен в верхних квартилях шкалы APACHE II (Таблица 2). Из 433 пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила менее трех дней и данные которых были проверены после рандомизации, умерло 56 человек в группе интенсивной терапии и 42 человека в группе традиционной терапии, однако статистическая значимость полученных данных колеблется в зависимости от использованного аналитического метода (P = 0,05 при использовании критерия хи-квадрат; относительный риск, 1,09; доверительный интервал 95 процентов, от 0,90 до 1,32; P = 0,35 при использовании нескорректированного анализа пропорциональных рисков; относительный риск, 1,09; доверительный интервал 95 процентов, от 0,89 до 1,32; P = 0,41 после исправления исходных факторов риска, перечисленных в Таблице 2).

При применении интенсивной инсулинотерапии в течение более пяти дней смертность была снижена с 54,9 до 45,9 процента (P = 0,03), однако не было выявлено статистически значимого эффекта среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила менее пяти дней (P = 0,50).

Таблица 2. Смертность в исследовательской группе.*
Параметр	Группа пациентов в соответствии с назначенным лечением	Пациенты, проходившие лечение в ОИТ в течение ≥3 дней
	Традиционная терапия (N = 605)	Интенсивная терапия (N = 595)	P-значе-ние	Традиционная терапия (N = 381)	Интенсивная терапия (N = 386)	P-значе-ние†
Общее количество смертельных случаев в течение интенсивной терапии – кол-во (%) Причины смерти в течение интенсивной терапии – кол-во (% пациентов в данной категории) Многочисленный отказ органов в результате септического шока или шока, вызванного синдромом системной воспалительной реакции Дыхательная недостаточность Септический шок, не поддающийся лечению Сердечно-сосудистая недостаточность Тяжелое повреждение головного мозга Смерть в больнице – кол-во (%) Категория опасности (доверительный интервал 95%) Смерть в больнице, в соответствии с диагностической категорией – кол-во (% пациентов в данной категории) Заболевания органов дыхания Заболевания желудочно-кишечного тракта или печени Гематологические или онкологические заболевания Другой сепсис Заболевания сердечно-сосудистой системы Неврологические заболевания Заболевания почек Болезни обмена веществ Прочие заболевания Смерть в больнице, в соответствии с квартилями шкалы APACHE II – кол-во (% пациентов в данной категории) <17 От 17 до 22 От 23 до 29 >29 Смерть в больнице, в соответствии с историей диабета – кол-во (% пациентов в данной категории) Нет истории диабета История диабета Смерть в течение 28 дней – кол-во (%) Смерть в течение 90 дней – кол-во (%) Смерть в ОИТ на день 3 – кол-во (%) Смерть в больнице на день 3 – кол-во (%)	,8) 59 (51,3) 50 (54,3) 21 (50,0) 18 (54,5) 14 (58,3) ,0) ,1) 49 (32,2) 33 (64,7) 13 (28,9) 8 (33,3) 9 (29,0) 8 (40,0) 4 (36,4) 3 (30,0) 25 (19,5) 63 (37,1) 74 (44,6) 79 (58,1) ,9) 34 (35,0) ,0) ,7) 17 (2,8) 22 (3,6)	,2) 56 (48,7) 42 (45,7) 21 (50,0) 15 (45,5) 10 (41,7) ,3) 0,94(0,84–1.06) 98 (39,0) 41 (45,6) 28 (60,9) 19 (42,2) 14 (53,8) 9 (30,0) 6 (25,0) 2 (22,2) 5 (50,0) 28 (19,7) 54 (32,1) 66 (44,0) 73 (55,3) ,8) 42 (39,6) ,9) ,9) 23 (3,9) 24 (4,0)	0,31 0,90 0,33 0,31 0,95 0,53 0,31 0,72	,1) 55 (51,4) 49 (55,7) 14 (53,8) 16 (66,7) 11 (52,4) ,5) ,1) 39 (43,8) 26 (70,3) 11 (36,7) 6 (40,0) 6 (42,8) 7 (63,6) 4 (40,0) 1 (33,3) 25 (34,7) 51 (51,5) 63 (55,8) 61 (62,9) ,4) 27 (47,4) ,1) ,1)	,3) 52 (48,6) 39 (44,3) 12 (46,2) 8 (33,3) 10 (47,6) ,0) 0,84 (0,73–0,97) 78 (41,7) 23 (32,4) 23 (58,9) 16 (47,0) 11 (61,1) 5 (35,7) 4 (30,8) 2 (40,0) 4 (80,0) 20 (24,1) 38 (38,8) 51 (47,7) 57 (58,2) ,9) 29 (49,2) ,5) ,2)	0,05 0,70 0,009 0,02† 0,18 0,06
* ОИТ означает отделение интенсивной терапии. P-значения были подсчитаны с использованием критерия хи-квадрат, не откорректированы в соответствии с общим коэффициентом смертности и откорректированы в соответствии с исходными факторами риска на относительный риск смерти в больнице, данные получены с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков. Клинически обоснованные исходные факторы риска смерти включали в себя значения по серьезности заболевания (по шкалам APACHE II и Системе оценки агрессивности терапевтических вмешательств), историю диабета, рак и почечную недостаточность, до принятия в отделение интенсивной терапии, зависимость от диализа, признаки некроза печени (уровень аланин-аминотрансферазы >150 IU на литр), исходный уровень мочевины в плазме > 150 мг на децилитр, а также гипервоспаление (уровень С-реактивного протеина > 150 мг на децилитр). † P-значения были откорректированы с учетом факторов риска

Вторичный исследовательский анализ смертности