Интенсивная инсулинотерапия в отделениях интенсивной терапии (стр. 1 )

ВЫПУСКАЕТСЯ С 1812 ГОДА

2 ФЕВРАЛЯ 2006 ГОДА

Выпуск 354, № 5

Интенсивная инсулинотерапия в отделениях интенсивной терапии

Грит Ван ден Бергхе, доктор медицинских наук, Александр Вилмер, доктор медицинских наук,

Грит Херманс, доктор медицинских наук, Воутер Меерссеман, доктор медицинских наук,

Пиетер Дж. Воутерс, магистр наук, Илсе Милантс, лицензированная медсестра,

Эрик Ван Вийнгаерден, доктор медицинских наук, Херман Боббаерс, доктор медицинских наук,

и Роджер Боуиллон, доктор медицинских наук.

РЕЗЮМЕ

Факультет интенсивной терапии (Грит Ван ден Бергхе, Пиетер Дж. Воутерс, Илсе Милантс.),отделения интенсивной терапии (Александр Вилмер, Грит Херманс, Воутер Меерссеман, Эрик Ван Вийнгаерден, Херман Боббаерс) и Лаборатория экспериментальной медицины и эндокринологии (Роджер Боуиллон) Католического университета г. Лувен, Бельгия. Направлять запросы дополнительный тираж доктору Ван ден Бергхе по адресу: Бельгия, B-3000 Лувен, Католический университет Лувена, Факультет интенсивной терапии, или по электронной почте: [e-mail].

N Engl J Med, 2006 год; 354:449-61.

Copyright © 2006 Медицинское общество Массачусетса.

ПРЕДПОСЫЛКИ

Применение интенсивной инсулинотерапии способствует снижению уровня заболеваемости и смертности у пациентов отделений интенсивной хирургии, однако его роль для лечения пациентов отделения интенсивной терапии неизвестна.

МЕТОДЫ

В данном перспективном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты, поступившие в наше отделение интенсивной терапии, в нем рассматривается необходимость применения интенсивной терапии в течение, как минимум, трех дней. После госпитализации пациентам путем рандомизации назначалась либо строгая нормализация содержания глюкозы в крови (от 80 до 110 мг на децилитр [от 4,4 до 6,1 ммоль на литр]) с применением инфузии инсулина, либо традиционный метод лечения (инсулин вводится, когда уровень глюкозы в крови превышает 215 мг на децилитр [12 ммоль на литр], с уменьшением дозы при снижении уровня дозы ниже 180 мг на децилитр [10 ммоль на литр]). У 16,9 процентов пациентов имелась наследственная предрасположенность к диабету.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Был проведен анализ 1200 пациентов с учетом назначенного лечения, показавший, что интенсивная инсулинотерапия способствует снижению уровня глюкозы в крови, однако снижение больничной смертности не является статистически значимым (40,0 процентов в группе традиционного метода лечения по сравнению с 37,3 в группе интенсивной терапии, P = 0,33). Однако наблюдалось статистически значимое снижение заболеваемости, благодаря предотвращению развития поражения почек, ускоренному отучению от искусственной вентиляции легких и более ранняя выписка из отделения интенсивной терапии и из больницы. И хотя при госпитализации невозможно предсказать продолжительность пребывания в больнице, среди 433 пациентов, продолжительность госпитализации которых составляла менее трех дней, смертность была выше у больных, проходивших интенсивную инсулинотерапию. И наоборот, среди 767 пациентов, лечившихся в стационаре в течение трех или более дней, больничная смертность у 386 человек, которым была назначена интенсивная инсулинотерапия, была сокращена с 52,5 до 43,0 процентов (P = 0,009), а уровень заболеваемости также был снижен.

ВЫВОДЫ

При интенсивной инсулинотерапии наблюдается статистически значимое снижение уровня заболеваемости, но не смертности, среди пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии. Несмотря на снижение риска смерти и заболеваемости в дальнейшем у пациентов, получавших лечение в течение трех или более дней, до терапии идентифицировать таких пациентов невозможно. Дальнейшие исследования должны подтвердить эти предварительные результаты. (ClinicalTrials, гос. номер, NCT.)

При опасных формах заболевания обычно наблюдаются гипергликемия и резистентность к инсулину, которые могут привести к осложнениям.1-4 Предыдущие рандомизированные контролируемые клинические исследования, проводимые в отделениях интенсивной хирургии, выявили снижение уровня заболеваемости и смертности,5,6 а также статистически значимое снижение больничной смертности, с 11 до 7 процентов, среди всех пациентов, принявших участие в исследовании, в результате строгого контроля содержания глюкозы в крови. Однако в подгруппе пациентов, продолжительность госпитализации которых составила три или более дней, положительный эффект был более четко выражен: снижение смертности составило с 21 до 14 процентов у пациентов, проходивших лечение в стационаре в течение минимум трех дней и с 26 до 17 процентов у пациентов, проходивших лечение в стационаре в течение минимум пяти дней. Количество случаев осложнений, таких как острые инфекции и функциональная недостаточность органов, также сократилось. Такие положительные результаты объясняют некоторые механизмы – предотвращение иммунной дисфункции,7 снижение системных воспалений,8 защита эндотелия9, 10 и митохондриальной ультраструктуры и функции.11 Остается неясным, улучшает ли интенсивная инсулинотерапия также и прогноз заболевания у пациентов отделений интенсивной терапии, чье состояние зачастую бывает более серьезным, чем у пациентов отделения интенсивной хирургии, а риск смерти гораздо выше.4, 12, 13 Исследование пациентов отделения интенсивной хирургии,5 два исследования пациентов, страдающих от диабета и острого инфаркта миокарда,14,15 а также наблюдения пациентов, страдающих от диабета и перенесших операции коронарного шунтирования16 позволяют сделать вывод о том, что для достижения выраженных положительных результатов регулирование содержания глюкозы в крови, титрируемой инсулином, должно продолжаться в течение как минимум нескольких дней. С этой целью мы провели рандомизированное контролируемое клиническое испытание, направленное на пациентов, которым требуется интенсивная терапия в течение как минимум трех дней.

МЕТОДЫ

В исследовании принимали участие взрослые пациенты, проходящие лечение в отделениях интенсивной терапии, которым требовалась интенсивная терапия в течение как минимум трех дней. Мы исключили из исследования пациентов отделений интенсивной хирургии и терапевтических больных, которым обычно назначается курс интенсивной терапии, не превышающий трех дней, а также пациентов, подписавших при поступлении в больницу отказ от реанимации и искусственного поддержания жизни (Рисунок 1). Письменное информированное согласие было получено от ближайших родственников пациентов, так как сами пациенты были не в состоянии дать свое согласие. Формы протокола и информированного согласия утверждаются Комиссией по биомедицинской этике университета. Исследование проводилось с марта 2002 года по май 2005 года.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

После поступления в отделение интенсивной терапии пациентам путем рандомизации назначалась либо интенсивная инсулинотерапия (группа интенсивной терапии) либо традиционная инсулинотерапия (группа традиционной терапии). Разделение на группы производилось с использованием запечатанных конвертов, распределяемых в зависимости от диагностической категории (Таблица 1), а соотношение гарантировалось с помощью рандомизации внутри блоков из 10 участников. В группе традиционной терапии постоянная инфузия инсулина (50 IU препарата АКТРАПИД НМ [Novo Nordisk]) в 50 мл хлорида натрия с концентрацией 0,9 процента) с помощью инсулиновой помпы (Perfusor-FM, B. Braun) начиналась только после превышения уровня глюкозы в крови 215 мг на децилитр (12 ммоль на литр), при этом содержание глюкозы в крови поддерживалось на уровне от 180 до 200 мг на децилитр (от 10 до 11 ммоль на литр). Когда уровень глюкозы в крови опускался ниже 180 мг на децилитр, инфузия инсулина постепенно сокращалась и в конце концов прекращалась.

В группе интенсивной терапии инфузия инсулина начиналась при превышении уровня глюкозы в крови 110 мг на децилитр (6,1 ммоль на литр), при этом поддерживалась нормогликемия ( от 80 до 110 мг на децилитр [от 4,4 до 6,1 ммоль на литр]). Максимальная доза при постоянной внутривенной инфузии инсулина произвольно составляла 50 IU в час. После окончания интенсивной терапии в дальнейшем использовался традиционный подход (поддержание количества глюкозы в крови на уровне 200 мг на децилитр или менее).

Доза инсулина назначалась в зависимости от общего содержания инсулина, которое измеряется с интервалом от одного до четырех часов, в артериальной крови, или, когда использование артериального катетера невозможно, в капиллярной крови, с использованием анализатора глюкозы с системой РОС («point-of-care» - диагностика на месте наблюдения больного) (анализатор глюкозы HemoCue). Регулировка осуществлялась медсестрами отделения интенсивной терапии; среднее количество медсестер (2,5 штатных медсестер на одно место в отделении) в течение исследования не изменялось. Медсестры пользовались указаниями по титрованию, используемыми в отделении интенсивной хирургии.5

Когда генодинамические показатели пациентов пришли в норму, назначался курс энтерального питания, в соответствии с указаниями установленной практики: от 22 до 30 ккал на килограмм веса тела за 24 часа в определенном соотношении (от 0,08 до 0,25 г азота на килограмм веса тела за 24 часа и от 20 до 40 процентов непротеиновых килокалорий в виде липидов).17 Энтеральное питание назначалось как можно раньше.

СБОР ДАННЫХ

Перед началом исследования были получены данные по демографическим и клиническим показателям пациентов, включая информацию, необходимую для определения серьезности заболевания и применения ресурсов интенсивной терапии (Таблица 1). Была произведена оценка этих данных по шкалам APACHE II (Система физиологических критериев острых и хронических физиологических нарушений)18 и TISS-28 (Система оценки агрессивности терапевтических вмешательств),19,20 в которых более высокие значения указывают на более тяжелое заболевание и предпочтение более агрессивного терапевтического вмешательства, соответственно.

Систематически отбирался образец крови, и уровень глюкозы в крови у всех пациентов измерялся при поступлении и впоследствии каждые четыре часа. Более частое измерение содержания глюкозы в крови производилось на усмотрение медсестры, а также в случаях чрезмерного повышения или понижения уровня глюкозы. Производился анализ результатов измерения уровня глюкозы в крови, полученных при поступлении, а также ежедневно утром во время исследования, а также при гипогликемических приступах (уровень глюкозы в крови ≤ 40 мг на децилитр [2,2 ммоль на литр]).

В соответствии с клинической практикой, при превышении температуры тела 38,5° C или при наблюдении других клинических признаков сепсиса производился анализ гемокультур.21, 22 Результаты анализировались экспертом, не ознакомленным с задачами лечения. Случай бактериемии был выявлен при определении позитивной культуры в группе. Для выявления бактерий с коагуляза-отрицательным стафилококком, потребовалось изучение идентичных штаммов (в сравнении с антибиограммой) в двух или более позитивных гемокультурах.21,22 Проводилось различие между первичной и вторичной бактериемией, в зависимости от возможности определения очага. Клиническая причина смерти в отделении интенсивной терапии определялась главным врачом, не ознакомленным с задачами лечения. Причины смерти, наступившей после выписки из отделения интенсивной терапии, не могли быть выявлены.

	2110 Участников
	863 Включены в исследование 387 Предположительная продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии <3 дней (питание) 269 При поступлении предъявлен отказ от реанимации и искусственного поддержания жизни 150 После операции 38 Участвовали в другом исследовании 19 Были исключены из исследования по другим причинам 47 Не дали согласия
	1200 Прошли рандомизацию
	605 Включены в группу традиционной терапии		595 Включены в группу интенсивной терапии
	381 Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии: 3 дня		386 Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии: 3 дня
Рисунок 1. Пациенты, включенные в исследование. Все взрослые пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии с марта 2002 года, которым была назначена интенсивная терапия продолжительностью минимум три дня, была включены в исследование. Из них 767 пациентов проходили лечение в отделении интенсивной терапии в течение минимум трех дней.

ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Первичным показателем результата была смерть в больнице по любой причине. Вторичными, предопределенными показателями результатов были: смерть в отделении интенсивной терапии, смерть в течение 90 дней, количество дней до отучения от искусственной вентиляции легких, количество дней, проведенных в отделении интенсивной терапии и в больнице, начало диализа, новое поражение почек, возникшее в течение интенсивной терапии (либо превышение уровня креатинина в сыворотке крови в два раза по сравнению со значением при поступлении в отделение интенсивной терапии,23 либо максимальный уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг на децилитр [220 ммоль на литр]), количество дней, в течение которых применялась инотропная или вазопрессорная поддержка, наличие или отсутствие гипервоспаления (уровень С-реактивного белка >150 мг на децилитр), наличие или отсутствие бактериемии, продолжительный (т. е., в течение более чем 10 дней) прием антибиотиков, а также наличие или отсутствие гипербилирубинемии (уровень билирубина >3 мг на децилитр [51 ммоль на литр]). Использование ресурсов интенсивной терапии оценивалось на основании совокупных показателей по шкале TISS-28 (сумма ежедневных показателей), показывающей общее количество случаев терапевтического вмешательства на одного пациента.19 Мы выполнили предопределенный анализ подгруппы для пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии в течение минимум трех дней. Из вторичного исследовательского анализа смертности исключались данные пациентов, прошедших неполный курс интенсивной терапии, или пациентов, которым лечащий врач отменил интенсивную терапию в течение 72 после поступления в отделение, так как данный вид лечения оказался бесполезным.

Для снижения вероятности систематических ошибок при определении продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, которые могут возникать в связи с задержкой в перевозке пациентов в обычную палату по причине нехватки мест, считалось, что пациенты готовы к выписке из отделения в тот момент, когда больше нет необходимости поддержки функций жизненно важных органов и когда пациенты начинают получать минимум две трети от необходимых калорий энтернальным путем или когда их перемещают в обычную палату. Врачи, наблюдавшие за пациентами, прошедшими курс интенсивной терапии, после их перемещения в обычные палаты, не имели доступа к результатам тестирования уровня глюкозы в крови и не знали о задачах исследования.

Таблица 1. Характеристики пациентов до начала исследования.*
Параметр	Группа пациентов в соответствии с назначенным лечением	Пациенты, проходившие лечение в ОИТ в течение ≥3 дней
	Традиционная терапия (N = 605)	Интенсивная терапия (N = 595)	P-значение	Традиционная терапия (N = 381)	Интенсивная терапия (N = 386)	P-значение†
Мужской пол – кол-во (%) Возраст (лет) ИМТ Диагностическая категория – кол-во (%) пациентов в данной категории Заболевания органов дыхания Заболевания желудочно-кишечного тракта или печени Гематологические или онкологические заболевания Другой сепсис Заболевания сердечно-сосудистой системы Неврологические заболевания Заболевания почек Болезни обмена веществ Прочие заболевания Анамнез рака – кол-во (%) Вызванная диализом почечная недостаточность до острого приступа – кол-во (%) Почечная недостаточность при поступлении в отделение интенсивной терапии – кол-во (%)‡ Анамнез диабета – кол-во (%) Лечение инсулином Лечение с использованием пероральных противодиабетических средств, диеты или обоих способов Исходные данные по шкале APACHE II § Средний показатель >40 – кол-во (%) Исходные данные по шкале TISS-28 ¶ Средний показатель >33 – кол-во (%) Уровень глюкозы в крови при поступлении – мг/дл Уровень гликозилированного гемоглобина при поступлении – %‖ Уровень креатинина в плазме крови при поступлении – мг/дл Среднее значение Вероятное отклонение Уровень мочевины в плазме крови при поступлении – мг/дл Среднее значение Вероятное отклонение Уровень аланин-аминотрансферазы в плазме крови при поступлении – IU/литр Среднее значение Вероятное отклонение Уровень С-реактивного белка в плазме крови при поступлении – мг/литр Среднее значение Вероятное отклонение	,1) 64±16 24,8±5,1 ,0) ,7) 51 (52,6) 45 (50,0) 24 (48,0) 31 (50,8) 20 (45,5) 11 (55,0) 10 (50,0) ,2) 37 (6,1) ,8) 97 (16,0) 51 (8,4) 46 (7,6) 23±9 18 (3,0) 29±7 ,6) 162±70 6,2±0,9 1,2 0,9–2,1 67 40–110 29 15–64 124 39–226	63±16 25,1±5,5 ,0) ,3) 46 (47,4) 45 (50,0) 26 (52,0) 30 (49,2) 24 (54,5) 9 (45,0) 10 (50,0) ,5) 37 (6,2) ,0) ,8) 65 (10,9) 41 (6,9) 23±10 26 (4,4) 29±7 ,6) 162±71 6,3±0,9 1,2 0,8–2,1 65 36–104 30 16–63 108 36–218	0,24 0,61 0,29 0,99 0,57 0,94 0,94 0,41 0,50 0,19 0,45 0,02 0,98 0,12 0,25 0,26 0,50 0,27	64±16 24,6±5,1 ,9) 89 (55,6) 37 (48,7) 30 (46,9) 15 (45,5) 14 (50,0) 11 (45,8) 10 (66,7) 3 (37,5) 90 (23,6) 29 (7,6) 92 (24,1) 58 (15,2) 27 (7,0) 31 (8,1) 24±9 11 (2,9) 30±7 96 (25,2) 164±68 6,2±0,9 1,4 0,9–2,4 71 45–115 33 17–77 146 55–236	62±16 25,4±5,9 ,1) 71 (44,4) 39 (51,3) 34 (53,1) 18 (54,5) 14 (50,0) 13 (54,2) 5 (33,3) 5 (62,5) 98 (25,4) 31 (8,0) 82 (21,2) 59 (15,3) 41 (10,6) 18 (4,7) 24±10 18 (4,7) 31±7 ,4) 163±67 6,3±0,9 1,3 0,8–2,1 69 37–106 31 17–63 132 48–229	0,10 0,20 0,06 0,70 0,57 0,83 0,34 0,98 0,95 0,19 0,46 0,01 0,87 0,21 0,06 0,16 0,55 0,31
* ± значения означает среднее значение ± стандартные отклонения. Для перевода значений для глюкозы в миллимоль на литр необходимо умножить значение на 0,05551. Для перевода значений для мочевины в миллимоль на литр необходимо умножить значение на 0,357. ОИТ означает отделение интенсивной терапии, ИМТ – индекс массы тела (вес в килограммах, разделенный на рост в метрах, возведенный в квадрат), APACHE II – Система физиологических критериев острых и хронических физиологических нарушений, TISS-28 – Система оценки агрессивности терапевтических вмешательств. † P-значения для проведения сравнения между группой традиционной терапии и группой интенсивной терапии были подсчитаны с использованием t-критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни и критерия хи-квадрат, в зависимости от ситуации. ‡ Почечная недостаточность при поступлении в отделение интенсивной терапии определялась как зависимая от диализа или уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг на децилитр. перевода значений для креатинина в миллимоль на литр необходимо умножить значение на 88,4. § Более высокие значения по шкале APACHE II указывают на более тяжелое заболевание, значение, превышающее 40 указывает на процентиль 90, что означает наиболее тяжелую форму заболеванию. ¶ Согласно шкале TISS-28, каждому терапевтическому вмешательству приписывается ряд очков, при этом более высокие очки соответствуют большему числу терапевтических вмешательств. Сумма очков подсчитывается ежедневно для каждого пациента. Сумма превышающая 33 – верхний лимит вероятных отклонений. ‖ Уровень гликозилированного гемоглобина был определен с помощью иммунотурбодиметрического анализа (Dimension, Dade Behring) (норма – от 4 до 6 процентов).