Интенсивная инсулинотерапия в отделениях интенсивной терапии (стр. 3 )

Среди 1200 человек, входящих в общую исследовательскую группу, из вторичного исследовательского анализа смертности были исключены данные 65 пациентов, которые прошли неполный курс интенсивной терапии или для которых интенсивная терапия была отменена в течение 72 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, (26 пациентов в группе традиционной терапии и 39 пациентов в группе интенсивной терапии). Из этих 65 пациентов, 29 человек проходили лечение в отделении интенсивной терапии в течение продолжительного периода времени (16 пациентов в группе традиционной терапии и 13 пациентов в группе интенсивной терапии), а у 36 человек, продолжительность пребывания в отделении была недолгой (10 и 26 пациентов, соответственно). После исключения данных уровень смертности в больнице среди пациентов, включенных в исследование, составлял 37,8 в группе традиционной терапии, по сравнению с 33,5 процентов в группе интенсивной терапии (P = 0,1); среди пациентов, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии в течение продолжительного периода времени, уровень смертности в больнице составлял 50,9 процентов и 41,5 процентов (P = 0,01); а среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении была недолгой, этот показатель составил 15,4 процента и 16,9 процента (P = 0,7).

Дней

Дней

Первые 30 дней

Первые 30 дней

Традиционная терапия

Традиционная терапия

Интенсивная терапия

Интенсивная терапия

Подгруппа в ОИТ ≥ 3 дня (N=767)

Группа всех включенных пациентов (N=1200)

Рисунок 4. Кривые Каплан-Мейера выживаемости в больнице. Влияние интенсивной инсулинотерапии за время с поступления в отделение интенсивной терапии до смерти показана для группы всех включенных пациентов (Колонка A) и подгруппы пациентов, пребывание которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более (Колонка B). Пациенты, выписанные из больницы, считались выжившими. P-значения, подсчитанные для логарифмического рангового критерия, составляли 0,40 для группы всех включенных пациентов и 0,02 для подгруппы пациентов, пребывание которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более. P-значения, подсчитанные с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков, составили 0,30 и 0,02, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Интенсивная инсулинотерапия, являющаяся частью интенсивной терапии, ведет к снижению уровня заболеваемости, однако снижение риска смерти среди всех пациентов отделения интенсивной терапии, включенных в исследование, не является статистически значимым. Однако у пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляла три дня и более, интенсивная инсулинотерапия привела к снижению уровня заболеваемости и смертности.

Снижение уровня заболеваемости привело к предотвращению развития поражения почек, более раннему отучению от искусственной вентиляции легких и более ранней выписке из отделения интенсивной терапии и из больницы пациентов, которым была назначена интенсивная инсулинотерапия, по сравнению с пациентами, которым она не была назначена. Однако, в отличие от пациентов отделения интенсивной хирургии,5 у пациентов отделения интенсивной терапии не наблюдалось очевидного сокращения случаев бактериемии, что может объясняться тем фактом, что терапевтические пациенты часто направляются в отделение интенсивной терапии, независимо от заболевания, по причине которого больной был госпитализирован. Хотя в рамках нашего исследования не проводился анализ других инфекций, кроме бактериемии, и поэтому могли и не учитываться, противовоспалительный эффект8 и защита функций органов,9 по-видимому, не зависят от мер по предотвращению инфекций. Возможно, механизм действия включает в себя предотвращение клеточной гипоксии11 путем снижения эндотелиальной дисфункции10 и предотвращения цитопатической гипоксии.11

Анализ подгруппы пациентов, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии в течение трех и более дней, показал не только положительное влияние на уровень заболеваемости, но также и снижение смертности, которое отсутствовало при анализе всех пациентов, вошедших в исследование.

Однако, так как предсказать продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии конкретного пациента невозможно, и, следовательно, для проведения анализа, основанного на продолжительности госпитализации, обязательно требуется распределение после рандомизации, то существует риск статистических ошибок. Неизвестно, наносит ли вред интенсивная инсулинотерапия, применяемая в течение менее трех дней, какой вывод можно сделать из повышенного количества смертей среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляет менее трех дней. Вторичный исследовательский анализ, с учетом неотъемлемых ограничений, доказывает, что явное отличие в показателях смертности у пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии в течение более короткого промежутка времени, можно объяснить тем, что в группу интенсивной терапии было включено большее количество пациентов, которые прошли неполный курс интенсивной терапии или для которых интенсивная терапия была отменена в течение 72 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, по той причине, что данный вид лечения оказался бесполезным. В нашем предыдущем исследовании было заявлено, что применение инсулинотерапии в течение непродолжительного периода времени не имеет статистически значимого эффекта на риск смерти.5 Неясно, почему применение инсулинотерапии в течение 48 часов или менее наносит вред, в то время как продолжительный курс лечения является благотворным.

Альтернативным и более вероятным объяснением различного влияния интенсивной инсулинотерапии на пациентов, включенных в исследование, по сравнению с пациентами, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составляла не менее трех дней, является тот факт, что положительное влияние интенсивной инсулинотерапии наступает через некоторое время. Действительно, ее воздействие направлено не на лечение заболевания, а на предотвращение осложнений, которые возникают во время и, возможно, частично в результате интенсивной терапии.

Возможно, предотвращения осложнений не происходит в случае, когда высока степень риска смерти от заболевания, по которому пациент поступил в отделение интенсивной терапии, и когда воздействие применяется в течение относительно короткого промежутка времени. Однако для пациентов, у которых осложнения в результате интенсивной терапии привели к неблагоприятным последствиям, такая методика предупреждающих мер, при достаточной продолжительности, по-видимому, является эффективной. Это объясняет, почему более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии имеет более благоприятное действие, чем непродолжительное пребывание, как это показано на примере отделений интенсивной хирургии.5

Среди пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила не менее трех дней, абсолютное снижение смертности в больнице, связанной с инсулинотерапией, было близко по значению с показателями смертности, указанными в нашем предыдущем исследовании,5 и превысило показатели влияния на смертность в отделении интенсивной терапии, что указывает на переходящий эффект интенсивной инсулинотерапии во время лечения. Такой более продолжительный эффект подтверждает данные, полученные нами ранее, о более продолжительном периоде восстановления с травмами головного мозга, которым в ходе лечения назначалась интенсивная инсулинотерапия.24 По-видимому, интенсивная инсулинотерапия не влияет на смертность в подгруппе пациентов с диабетом, хотя количество случаев невелико. Данное открытие может частично объясняться тем фактом, что в данной подгруппе заданный уровень глюкозы в крови не был достигнут. Действительно, решающим моментом для положительного эффекта интенсивной инсулинотерапии является достижение нормального содержания глюкозы в крови.6

В настоящем исследовании нормогликемия была достигнута с помощью титрования дозы инсулина в отделении интенсивной терапии. Несмотря на следования указаниям, схожим с указаниями, которые применялись в исследовании пациентов отделения интенсивной хирургии,5 у пациентов отделения интенсивной терапии чаще случались приступы биохимической гипогликемии. Данное объяснение частично наблюдается наличием печеночной и почечной недостаточности, повышающих подверженность гипогликемии. Однако логистический регрессионный анализ определил гипогликемию как независимый фактор риска смерти. Следовательно, существует вероятность того, что гипогликемия, вызванная интенсивной инсулинотерапией, может снижать возможный положительный эффект.

Настоящее исследование имеет определенные ограничения. Так же, как и наше предыдущее исследование пациентов отделения интенсивной хирургии,5 настоящее исследование является одноцентровым, и, так же, как и наше предыдущее исследование пациентов с сахарным диабетом25, 26, настоящее исследование не является полностью слепым, так как для безопасного титрования инсулина необходимо отслеживать уровень глюкозы в крови. Однако статистические ошибки при анализе эффекта терапии на продолжительность пребывания в больнице и при анализе уровня больничной смертности удалось предотвратить, благодаря тому, что врачи, наблюдающие за пациентами после перемещения их в обычные палаты, не были ознакомлены с задачами лечения пациентов, которым назначалась интенсивная инсулинотерапия, и не имели доступа к результатам тестирования уровня глюкозы в крови. Кроме того, целесообразность применения интенсивной инсулинотерапии для всех пациентов отделения интенсивной терапии, включая пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении составляет менее трех дней, может быть поставлена под сомнение в силу того, что в группе всех включенных пациентов не наблюдалось положительного эффекта по смертности, по сравнению с подгруппой пациентов, продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составило три дня и более. Так как при поступлении пациентов в отделение интенсивной терапии невозможно точно определить, насколько продолжительным будет их пребывание в отделении, для решения этой важной проблемы необходимо проведение соответствующих исследований. На основании имеющихся на сегодняшний день данных можно заключить, что в таком исследовании должны принять участие, как минимум, 5000 пациентов отделений интенсивной хирургии.

Таким образом, снижение содержания глюкозы в крови до уровня ниже 110 мг на децилитр с применением интенсивной инсулинотерапии привело к снижению уровня заболеваемости, однако снижение смертности среди всех пациентов нашего отделения интенсивной терапии не было статистически значимым. Однако среди пациентов, которым назначалась интенсивная инсулинотерапия и продолжительность пребывания которых в отделении интенсивной терапии составила 3 дня и более, наблюдалось снижение уровня заболеваемости и смертности. Для подтверждения данных предварительных результатов необходимо проведение крупных многоцентровых исследований.

Получены гранты от Бельгийского фонда научных исследований (G.0278.03 и G.3C05.95N), Научного совета Университета г. Лувен (OT/03/56) и Бельгийского исследовательского фонда врожденного порока сердца (доктор Ван ден Бергхе). Доктор Ван ден Бергхе сообщает о получении неограниченного гранта на исследования от компании Novo Nordisk, а доктор Боуиллон – получении неограниченного гранта на исследования от компании Servier. О других возможных конфликтах интересов по отношению к настоящей статье не сообщалось.

Мы выражаем глубокую признательность г-же Моне Еердекенс, магистру наук, и Пегги Клаес, лицензированной медсестре, за помощь, оказанную при работе с образцами крови и сборе данных, нашим коллегам по отделению интенсивной терапии за оценку данных по шкале APACHE II, а также медсестрам за ежедневную оценку данных по шкале TISS-28 и за точное следование протоколу, профессору Эммануэль Лесаффре, за проведение обсуждений по статистическому анализу, а также компании HemoCue, Ангелхольм, Швеция, за предоставленные предоставленное оборудование и реагенты для определения уровня глюкозы в крови с использованием метода диагностики РОС («point-of-care blood» – диагностика на месте наблюдения больного).

Литература

1. Mizock BA. Изменение углеводного обмена веществ во время стресса: обзор литературы. Am J Med, 1995 год; 98:75-84.

2. McCowen KC, Malhotra A, Bistrian BR. Гипергликемия, вызываемая стрессами. Crit Care Clin, 2001 год; 17:107-24.

3. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Гипергликемия, вызванная стрессом и повышенный риск смерти после инфаркта миокарда для пациентов как с диабетом, так и без диабета: системный обзор. Lancet, 2000 год; 355:773-8.

4. Cely CM, Arora P, Quartin AA, Kett DH, Schein RMH. Взаимосвязь исходного уровня гемостаза глюкозы с гипергликемией в случае критических форм заболеваний. Chest, 2004 год;126:879-87.

5. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, и др. Интенсивная инсулинотерапия для больных с критической формой заболевания. N Engl J Med, 2001 год; 345:1359-67.

6. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, и др. Положительные результаты применения интенсивной терапии у больных с критической формой заболевания: инсулин по сравнению с гликемическим контролем. Crit Care Med, 2003 год;31:359-66.

7. Weekers F, Giulietti A-P, Michalaki M, и др. Влияние гипергликемии, вызванной стрессом, на обмен веществ, эндокринную и иммунную систему у кроликом при продолжительном критическом заболевании. Endocrinology, 2003 год;144:5329-38.

8. Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ, Christiansen JS, Van den Berghe G. Интенсивная инсулинотерапия оказывает противовоспалительное действие у больных с критической формой заболевания и нейтрализует неблагоприятное воздействие низкого уровня маннозосвязывающего лектина. J Clin Endocrinol Metab 2003 года; 88:1082-8.

9. Van den Berghe G. Как контроль уровня глюкозы с помощью инсулина может спасти жизнь при инсулинтерапии? J Clin Invest, 2004 года;114:1187-95.

10. Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, и др. Интенсивная инсулинотерапия защищает эндотелий у критически больных пациентов. J Clin Invest, 2005 год;115:2277-86.

11. Vanhorebeek I, De Vos R, Mesotten M, Wouters PJ, De Wolf-Peeters C, Van den Berghe G. Защита митохондриальной ультраструктуры и функции печени с помощью строгого контроля уровня глюкозы в крови с помощью инсулина у пациентов с критическими формами заболеваний. Lancet 2005 год; 365:53-9.

12. Evans TW. Гемодинамическая и метаболическая терапия у пациентов с критическими формами заболеваний. N Engl J Med, 2001 год;345:1417-8.

13. Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, и др. Контроль диабета и гипергликемии в больницах. Diabetes Care, 2004 год; 27:553-91. [Errata, Diabetes Care, 2004 год; 27:856, 2004;27:1255.]

14. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, и др. Рандомизированное исследование инфузии инсулина и глюкозы с последующим подкожным введением инсулина у пациентов с диабетом и острым инфарктом миокарда (исследование DIGAMI): влияние на смертность в год 1. J Am Coll Cardiol, 1995 год; 26:57-65.

15. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, и др. Интенсивная регуляция обмена с помощью инсулина у пациентов с диабетом и острым инфаркта миокарда (исследование DIGAMI 2): влияние на смертность и уровень заболеваемостти. Eur Heart J, 2005 год; 26:650-61.

16. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, и др. Продолжительная инфузия инсулина приводит к снижению смертности у пациентов с диабетом, перенесших шунтирование коронарной артерии. J Thorac Cardiovasc Surg, 2003 год; 125:1007-21.

17. Souba WW. Парентеральное питание. N Engl J Med, 1997 год; 336:41-8.

18. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. Шкала APACHE II: система классификации тяжести заболеваний. Crit Care Med, 1985 год; 13:818-29.

19. Miranda DR, de Rijk A, Schaufeli W. Упрощенная система оценки агрессивности терапевтических вмешательств: TISS-28 — результат многоцентрового исследования. Crit Care Med, 1996 год; 24:64-73.

20. Keene AR, Cullen DJ. система оценки агрессивности терапевтических вмешательств: версия 1983 года. Crit Care Med, 1983 год; 11:1-3.

21. Weinstein MP, Towns ML, Quartey SM, и др. Клиническая значимость положительных гемокультур в 1990-е годы: перспективная всесторонняя оценка микробиологии, эпидемиологии и последствия бактериемии и гематогенной грибковой инфекции у взрослых пациентов. Clin Infect Dis, 1997 год; 24:584-602.

22. Weinstein MP, Mirrett S, Van Pelt L, и др. Клиническая важность выявления коагуляза-отрицательного стафилококка в гемокультурах: оценка с использованием монитора MicroScan Rapid по сравнению с традиционным эталонным методом. J Clin Microbiol, 1998 год; 36:2089-92.

23. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, и др. Острая почечная недостаточность: определение, измерение результатов, модели животных, необходимость инфузионной терапии и информационных технологий: Вторая международная консенсусная конференция Движения за надлежащую острую почечнозаместительную терапию (ADQI). Crit Care, 2004 год; 8:R204–R212.

24. Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P, Bruyninckx F, Wouters PJ. Инсулинотерапия защищает центральную и периферическую нервную систему пациентов, которым назначается интенсивная терапия. Neurology, 2005 год; 64:1348-53.

25. Исследовательская группа контроля диабета и осложнений. Влияние интенсивной терапии диабета на развитие и прогрессирование продолжительных осложнений инсулинозависимого диабета. N Engl J Med, 1993 год; 329:977-86.

26. Перспективная группа исследования диабета Великобритании. Интенсивный контроль содержания глюкозы в крови с помощью производных сульфонилмочевины или инсулина по сравнению с традиционным лечением и риск осложнений у пациентов с диабетом второго типа (UKPDS 33). Lancet, 1998 года; 352:837-53. [Erratum, Lancet, 1999 года; 354:602.]

Copyright © 2006 Медицинское общество Массачусетса