Рис. 2. Величины отношения рисков, маркирующих устойчивость к развитию профессионального бронхита
При сравнительном анализе распределения частот генотипов и аллелей изучаемых генов биотрансформации ксенобиотиков в группах больных токсико-пылевым и пылевым бронхитом существенных различий не получено. В группе больных токсико-пылевым бронхитом более чем в два раза снижена частота генотипа *1A*2С гена CYP1A1 (10,4%) по сравнению с группой сравнения (23,7%) (χ2=4,23; p=0,039; df=1), что является маркером устойчивости развития токсико-пылевого бронхита (OR=0,37; 95%CI 0,14-0,96).
Таким образом, сравнение токсико-пылевого и пылевого бронхита на основе анализа полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты продемонстрировало принципиальное сходство патогенеза хронического бронхита, развившегося в результате вдыхания слабофиброгенной пыли и промышленного аэрозоля сложного состава, включающего вещества общетоксического и сенсибилизирующего действия.
Так как табакокурение может ослаблять или усиливать значимость генетических факторов в развитии заболевания, нами был проведен анализ ассоциаций изученных локусов с развитием пылевого и токсико-пылевого бронхита в группах курящих и некурящих. Сравнительный анализ полиморфизмов изученных генов в зависимости от статуса курения не выявил статистически значимых различий.
Анализ ассоциаций генов ФБК
с клиническим течением профессионального бронхита
С практической точки зрения оценка влияния генетических факторов на развитие мультифакториального заболевания – профессионального бронхита с помощью логистического регрессионного анализа является наиболее важной, поскольку позволяет выявить ДНК-маркеры с высокой предиктивной значимостью, которые необходимы для прогнозирования осложненного характера течения болезни и своевременного назначения необходимых лечебно-профилактических мероприятий. Нами проведено исследование полиморфизмов изученных генов в группах больных с клиническим течением заболевания.
Во II группе больных выявлена ассоциация полиморфного варианта A2455G гена СYP1A1 со степенью тяжести заболевания: гетерозиготный генотип *1А*2С встречался с частотой 35,3% у больных с легкой степенью тяжести заболевания, 22,2% - у больных со средней степенью тяжести, 12,5% - с тяжелым течением и не встречался у больных с крайне тяжелым течением заболевания (χ2 =13,89; р=0,031; df=6) (рис. 3).
Рис. 3. Распределение частот генотипов гена CYP1A1 у больных II группы
в зависимости от степени тяжести заболевания: 1 – легкой степени; 2 – средней степени; 3 – тяжелой степени; 4 – крайне тяжелой степени тяжести
Таким образом, гетерозиготный генотип CYP1A1*1A*2С ассоциирован с более легким течением бронхита во II группе и является протективным в отношении развития бронхита в I группе.
С помощью многофакторного дисперсионного анализа обнаружен вклад комбинаций полиморфных вариантов GSTM1 и GSTT1, GSTT1 и CYP2E1 в детерминацию изменчивости внешнего дыхания при профессиональном бронхите. Так, у лиц с сочетаниями генотипов GSTM1*0*0/GSTT1*0*0 (p=0,013) и CYP2E1*1A*5B/GSTT1*0*0 (р=0,048) наблюдались в среднем значимо более низкие значения показателя ОФВ1/ФЖЕЛ. Не выявлены ассоциации сочетаний других полиморфных маркеров с показателями вентиляционной функции легких.
Таким образом, в результате изучения полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных хроническим бронхитом нами выявлены генетические маркеры риска, ассоциированные с предрасположенностью к бронхиту и маркеры устойчивости работников к влиянию промышленного аэрозоля. Комплекс информативных молекулярно-генетических показателей риска развития и прогноза профессионального бронхита у работников промышленных предприятий представлен в табл. 5.
Таблица 5. Молекулярно-генетические критерии риска развития и тяжести клинического течения профессионального бронхита
Заболевание и осложнения | Факторы устойчивости | Факторы риска |
Профессиональный бронхит | Аллель *2C гена CYP1A1 | |
Аллель G гена GSTP1 | ||
Фенотип F гена EPHX1 | ||
Генотип AG гена GSTP1 | ||
Токсико-пылевой бронхит | Генотип *1A*2С гена CYP1A1 | |
Степень тяжести хронического бронхита | Генотип *1A*2С гена CYP1A1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита | |
Степень нарушения ФВД | Сочетание CYP2E1*1A*5B и GSTT1*1*1 | Сочетание CYP2E1*1A*5B и GSTT1*0*0 |
Сочетание GSTM1*0*0 и GSTT1*0*0 |
ВЫВОДЫ
1. Условия труда работников различных промышленных предприятий характеризовались преимущественным воздействием на организм работающих промышленного аэрозоля сложного состава, соответствующего вредному классу 3.2-3.4. У работников нефтехимической и химической отраслей, сварочного производства развивался преимущественно токсико-пылевой бронхит от воздействия промышленного аэрозоля сложного состава с содержанием пыли общетоксического, сенсибилизирующего и раздражающего действия; у работников горнорудной промышленности и машиностроения - от воздействия слабофиброгенной пыли с невысоким содержанием металлов-аллергенов формировался так называемый пылевой бронхит в отличие от I группы.
2. Течение профессионального бронхита от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава в Республике Башкортостан имеет ряд клинических особенностей: заболевание характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к ранней инвалидизации вследствие нарастания обструктивно-рестриктивных нарушений, раннего присоединения инфекции, развитием тяжелых осложнений, в том числе легочного сердца.
3. Установлена гиперактивация процессов свободнорадикального окисления при длительном воздействии промышленного аэрозоля, выявлено достоверное нарастание продуктов перекисного окисления липидов с увеличением стажа работы во вредных условиях.
4. Протективными маркерами в отношении развития профессионального бронхита являются аллель *2С гена CYP1A1 и G гена GSTP1, генотип AG гена GSTP1 и фенотип F гена EPHX1.
5. Сочетание дефицитного генотипа GSTT1*0*0 с GSTM1*0*0 или с CYP2E1*1A*5B ассоциировано выраженными обструктивно-рестриктивными нарушениями функции внешнего дыхания. Генотип *1А*2С гена CYP1A1 ассоциирован с более легким течением пылевого бронхита.
6. Разработан научно – обоснованный комплекс информативных молекулярно-генетических и биохимических критериев, направленных на оценку риска развития профессионального бронхита, индивидуального прогноза заболевания и применение патогенетически обоснованных профилактических мероприятий.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Использование озонотерапии в лечении больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / , , , , // «Гигиена производственной и окружающей среды, охрана здоровья рабочих в нефтегазодобывающей и нефтехимической промышленности» (Сборник научных трудов Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека. Спец. выпуск, посвященный Году охраны окружающей среды в Республике Башкортостан). – 2004. - Т. 23. – С. 239-241.
2. Role of polymorphism in the CYP1A1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes in the development of chronic occupation bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. // European Journal of Human GeneticsVol.13.Supl.1.-P. 217.
3. Polymorphisms of the biotransformation genes in the development of occupation lung disease / Akhmadishina. L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. // Human Genome Meeting (HGM) 2005, Kiyoto, Japan. - 2006. - Vol.12, Supl.5. - P.125.
4. Роль генов детоксикации ксенобиотиков в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / , , Г, , // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современные проблемы медицины труда", посвящённой 50-летию образования Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека, 19-20 октября 2005 г. - УфаС.139-142.
5. Роль полиморфизма генов CYP1A1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / , , , , // Экологическая генетикаТ. 3. - №1. - С. 11-17.
6. Роль полиморфизма генов CYP1A1, EPHX1, GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в развитии хронических бронхитов профессионального генеза / , , , // Медицинская генетикаТ.4. - №4. - С.24.
7. Polymorphisms of the catalase gene in the development of occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Korytina G., Mingazova S., Bakirov A., Victorova T. // European Human Genetics Conference, 2006 (ESHG). Amsterdam. The Nitherlands. // European Journal of Human GeneticsVol.14, Supl.5. - P.145.
8. Genetic susceptibility to occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G., Bakirov A., Victorova T. // Chest. - 2006. - Vol.130. - №4. - P.154S.
9. Полиморфизм генов ферментов антиоксидантной защиты и их роль в развитии профессионального хронического бронхита / , , , , // Тезисы докладов XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов - 2006»С.17-18.
10. Полиморфизм генов ферментов антиоксидантной защиты и их роль в развитии профессионального хронического бронхита / , , , , // Сборник материалов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт - Петербург, 2006: Пульмонология. Спец. выпуск 1. - С.177.
11. Genetic polymorphisms of the antioxidant enzymes and its role in the development of occupational chronic bronchitis / Akhmadishina L., Mingazova S., Korytina G., Yanbaeva D., Bakirov A., Victorova T. V. // European Respiratory Society 16th Annual Cohgress, Munich, Germany, 2006 // European Respiratory Journal. Book of abstractsVol.28. Supl.50. - P.585s.
12. Поиск генетических маркеров риска развития профессионального хронического бронхита / , , , // V Всероссийский конгресс «Профессия и здоровье» - Москва, 30 октября-2 оября 2006 г. – МоскваС.596-598.
13. Применение озонотерапии в реабилитации больных хроническими профессиональными обструктивными заболеваниями легких / , , , , // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 75-летию башкирской нефти: Материалы конференции. Уфа, 22-23 мая 2007 г. - УфаС.325-329.
14. Полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз у больных хроническим профессиональным бронхитом / , , // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 75-летию башкирской нефти: Материалы конференции. Уфа, 22-23 мая 2007 г. - УфаС.303-307.
15. Особенности генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков у рабочих индустриального центра цветной металлургии с профессиональной бронхо-легочной патологией / Мингазова С. Р., , // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 года: Сборник трудов конгресса, ред. акад. , проф. , проф. .- Казань.- 2007. - С.145.
16. Полиморфизм генов ферментов цитохрома Р450 и предрасположенность к развитию профессионального хронического бронхита / , , , , // XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, Казань, 2-5 октября 2007 года: Сборник трудов конгресса, ред. акад. , проф. , проф. .- КазаньС.146.
17. Полиморфизм генов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1) и риск развития профессионального хронического бронхита / , , , , // Медицинская генетикаТом 6, №7. - С. 32-37.
18. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов – антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию / , , // Пульмонология№2. - С.68-72.
19. Клинико-иммунологические особенности хронических профессиональных бронхитов в Республике Башкортостан / , , // III Всероссийский съезд врачей-профпатологов, 24-26 сентября 2008 г. - Новосибирск. - С. 291-292.
20. Особенности формирования и течения сочетанной профессиональной патологии бронхо-легочной и сенсомоторной систем / , // III Всероссийский съезд врачей-профпатологов, 24-26 сентября 2008 г. - Новосибирск. - С. 289-290.
21. Генетические маркеры риска в развитии профессионального хронического бронхита / , , , , , (Второй Санкт-петербургский международный экологический форум, Санкт-Петербург). // Вестник военно-медицинской академии, 20Приложение 2, Ч.I. - С.129.
22. Микробный пейзаж мокроты у больных профессиональным бронхитом / , , // «Нефть и здоровье». Всероссийская научно-практическая конференция. Материалы конференции. Уфа, 2009 г. - УфаС.194-196.
23. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков при пылевой патологии органов дыхания / , , // Медицина труда и промышленная экология№11 - С.30-33.
24. Микобиота мокроты больных профессиональным бронхитом / , , , // Проблемы медицинской микологииТом 11. - N2. - С. 125.
25. Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим пылевым бронхитом / , // Современные проблемы гигиенической науки и медицины труда. Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. Уфа, 22-23 сентября 2010 г. - Уфа, 2010. - С.382-385.
26. Профилактика нарушений здоровья работников нефтехимических производств / , , и др. // Пособие для врачей. – М., 20с.
27. Профессиональные заболевания органов дыхания в Республике Башкортостан / , , , и др. // Пособие для врачей. - Уфа, 20с.
28. Организация лабораторного контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны предприятий основных отраслей экономики / , , и др. // Методические указания. – М., 20с.
29. Стандарты диагностики и лечения больных с профессиональными заболеваниями/ , , и др. – Уфа, 2011. – 44 с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДН дыхательная недостаточность
МДА малоновый диальдегид
ОФВ1 объем форсированного выдоха за 1 секунду
ПДК предельно допустимая концентрация
ПОЛ перекисное окисление липидов
ПЦР полимеразная цепная реакция синтеза ДНК
ФБК ферменты биотрансформации ксенобиотиков
ФВД функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких
CYP цитохром Р-450
EPHX микросомальная эпоксидгидролаза
GSTM1 глутатион-S-трансфераза класса мю (μ),
GSTP1 глутатион-S-трансфераза класса пи (π),
GSTT1 глутатион-S-трансфераза класса theta (θ)
[1] зав. отделом, д. м.н., проф.
[2] зав. лаборатории, профессор, д. м.н. ; с. н.с., к. б.н. , с. н.с., к. б.н.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
