‚лиЯние метформина на устойчивость миокарда к ишемии при сахарном диабете 2 типа (клинико-экспериментальное исследование) (стр. 3 )

  Ћценка степени интраоперационного повреждениЯ миокарда у больных. ‚ ходе выполнениЯ оперативного вмешательства оценивались времЯ экстракорпорального кровообращениЯ (ќЉЉ) и времЯ аноксии, которые  не отличались достоверно в исследуемых группах, что позволЯет предположить относительно равное ишемическое повреждение (’аблица 4).

’аблица 4 - Џараметры ќЉЉ в исследованных группах

Џоказатель	‘„2	‘„2Њ	Љ
‚ремЯ ќЉЉ, мин	101,4 ± 28,6	92,0 ± 32,7	100,8 ± 27,1
‚ремЯ аноксии, мин	64,4 ± 16,2	59,8 ± 17,2	57,6 ± 12,8

  “ всех пациентов произошло спонтанное восстановление сердечного ритма в ходе операции, кроме двух пациентов в группе ‘„2, которым потребовалась электро-импульснаЯ терапиЯ длЯ восстановлениЯ сердечной деЯтельности после прекращениЯ ќЉЉ.

  Љоличество пациентов, которым потребовалась инотропнаЯ поддержка в первые сутки после операции, достоверно не отличалось в исследуемых группах: в группе ‘„2 7 пациентов, в группе ‘„2Њ Р 6 пациентов, в группе Љ Р 8 пациентов. “ровень тропонина I в послеоперационном периоде не отличалсЯ достоверно в исследованных группах. Ћтмечалось нарастание уровнЯ с максимумом в пределах 12-24 часов (’аблица 5).

’аблица 5  - „инамика изменениЯ уровнЯ тропонина после операции

Џоказатель	‘„2	‘„2Њ	Љ
’ропонин I перед выполнением операции, нг/мл	0,0 ± 0,00	0,0 ± 0,00	0,0 ± 0,00
’ропонин I через 12 часов после операции, нг/мл	1,7 ± 0,58	1,7 ± 0,63	1,6 ± 0,64
’ропонин I через 24 часов после операции, нг/мл	1,5 ± 0,49	1,3 ± 0,43	1,4 ± 0,52
’ропонин I через 72 часов после операции, нг/мл	1,0 ± 0,29	1,1 ± 0,28	1,0 ± 0,44

“ровень Љ”Љ-Њ‚ в послеоперационном периоде также не отличалсЯ во всех исследуемых группах и достигал максимума в пределах 12 часов (’аблица 6).

’аблица 6 - „инамика изменениЯ уровнЯ Љ”Љ-Њ‚ после операции

Џоказатель	‘„2	‘„2Њ	Љ
Љ”Љ-Њ‚ через 12 часов после операции, нг/мл	14,1 ± 2,5	13,9 ± 2,6	13,9 ± 2,6
Љ”Љ-Њ‚ через 12 часов после операции, нг/мл	31,2 ± 3,3	30,7 ± 2,3	32,3 ± 3,7
Љ”Љ-Њ‚ через 24 часов после операции, нг/мл	26,1 ± 6,0	24,3 ± 4,7	24,4 ± 4,7
Љ”Љ-Њ‚ через 72 часов после операции, нг/мл	22,1 ± 4,6	21,0 ± 4,8	20,3 ± 3,9

  Џри дальнейшем наблюдении за пациентами послеоперационный период протекал без осложнений у большинства пациентов.

  ђезультаты исследованиЯ активности ЂЊ”Љ в скелетной мышце и сосудистой стенке у больных. ќкспрессиЯ фосфо-α-ЂЊ”Љ в скелетной мышце в группах ‘„2, ‘„2Њ и Љ достоверно не различались (ђисунок 6).

  ђисунок 6 -  ќкспрессиЯ ЂЊ”Љ и фосфо-ЂЊ”Љ в скелетной мышце

“ровень экспрессии фосфо-ЂЊ”Љ в сосудистой стенке в группах ‘„2, ‘„2м и Љ также достоверно не различались (ђисунок 7) . €мело место некоторое увеличение экспрессии фосфо-ЂЊ”Љ в группе ‘„2 (р=0,05).

  ђисунок 7 - ќкспрессиЯ ЂЊ”Љ и фосфо-ЂЊ”Љ в сосудистой стенке

  ђавный уровень экспрессии фосфо-ЂЊ”Љ позволЯет предполагать одинаковый уровень активности ЂЊ”Љ в скелетной мышце и сосудистой стенке у пациентов. ’акие результаты могут быть объЯснены тем, что пациенты получали большое количество препаратов в различных дозах, а также сопутствующей патологией и различной выраженностью атеросклеротического процесса. ‚ настоЯщее времЯ изучены не все факторы, способные активировать ЂЊ”Љ, что затруднЯет интерпретацию данных.

‡аключение и перспективы дальнейшей разработки темы

‚ проведенном исследовании было доказано кардиопротективное действие метформина при его локальном введении в сердце интактных животных, причем этот эффект был ассоциирован с активацией ЂЊ”Љ. Љроме того, был показан  экспериментальный феномен метаболического прекондиционированиЯ при ‘„, который также может быть свЯзан с активацией ЂЊ”Љ.

‚ клинической части исследованиЯ не было выЯвлено достоверного кардиопротективного эффекта метформина при проведении терапии до выполнениЯ кардиохирургического вмешательства. ’акие результаты могут быть объЯснены относительно малыми дозами препарата при проведении сахароснижающей терапии, а также небольшим количеством пациентов в каждой исследуемой  группе.

ђезультаты клинической части исследованиЯ могут служить основой длЯ дальнейших исследований в области кардиопротекции у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом.

‚ыводы

1.  ќкспериментальный неонатальный стрептозотоцин-индуцированный сахарный диабет второго типа сопровождаетсЯ повышением резистентности миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению, что свЯзано с метаболическим прекондиционированием.

2.  Љардиопротективный эффект метаболического прекондиционированиЯ и интракоронарного введениЯ метформина сопровождаетсЯ повышением активности аденозинмонофосфатРактивируемой протеинкиназы в миокарде животных.

3.  Њетформин оказывает достоверный инфаркт-лимитирующий эффект при интракоронарном введении в начальном периоде реперфузии. Џри этом системное введение метформина до ишемии миокарда не приводит к уменьшению размера инфаркта.

4.  €нтракоронарное введение метформина в сердце животных с сахарным диабетом 2 типа не сопровождаетсЯ усилением имеющегосЯ кардиопротективного эффекта метаболического прекондиционированиЯ.

5.  ’ерапиЯ метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа до выполнениЯ операции аорто-коронарного шунтированиЯ в условиЯх экстракорпорального кровообращениЯ не оказывает значимого эффекта на уровень маркеров некроза миокарда и течение раннего послеоперационного периода.

Џрактические рекомендации

1. Џолученные в эксперименте данные о выраженном инфаркт-лимитирующем эффекте метформина при его введении в начальном реперфузионном периоде после пролонгированной ишемии обосновывают проведение дальнейших клинических исследований кардиопротективной эффективности метформина у пациентов с острым коронарным синдромом.

2. Џоскольку активациЯ аденозинмонофосфатРактивируемой протеинкиназы ЯвлЯетсЯ одним из ключевых механизмов реализации кардиопротективного эффекта различных изученных воздействий, определенные перспективы представлЯет разработка способов фармакологической активации аденозинмонофосфатРактивируемой протеинкиназы с целью достижениЯ максимального защитного действиЯ.

3. ђезультаты клинической части исследованиЯ могут служить основой длЯ дальнейших исследований в области кардиопротекции у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом.

‘писок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Kravchuk, E. The effect of metformin on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in the rat model of diabetes mellitus type II / E. Kravchuk, E. Grineva, A. Bairamov, M. Galagudza, T. Vlasov // Exp. Diabetes Res. -  2011. -  doi: 10.1155/2011/907496.

2. Љравчук, ….Ќ.  Џрименение метформина при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа: механизмы действиЯ и клиническаЯ эффективность / ….Ќ. Љравчук, Њ. Њ. ѓалагудза // ‘ахарный диабетР Ь 1. Р ‘. 5Р14.

3. Љравчук, ….Ќ. ђоль ЂЊ”-активируемой протеинкиназы в изменении устойчивости миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению под действием метформина при сахарном диабете тип 2  / ….Ќ. Љравчук, ….Ќ. ѓринева, Њ. Њ. ѓалагудза, Ђ. Ђ. Љостарева, Ђ. Ђ. Ѓайрамов  // ЂртериальнаЯ гипертензиЯ’. 18. - Ь 3. - ‘. 206-212.

4. Kravchuk, E. N. The effect of metformin on myocardial tolerance to ischemia in rats with diabetes mellitus type 2 / E. N. Kravchuk, E. N. Grineva, M. M. Galagudza, A. A. Bairamov // The 4th international conference on advanced technologies and treatments for diabetes (London, UK, February 16-19, 2011). Р P. 70.

5. Kravchuk, E. The effect of metformin and metabolic preconditioning on myocardial tolerance to ischemia and cardiac activity of adenosine monophosphate-activated protein kinase / E. Kravchuk, E. Grineva, M. Galagudza, A. Kostareva, A. Bairamov //  Cardiovascular research. Abstract book of: Frontiers in Cardiovascular Biology (London, UK, March 30- April 01, 2012), 2nd Congress of the ESC Council on Basic Cardiovascular Science. Р 2012. Р Vol. 93. (Suppl. 1) Р P. 110.

6. Kravchuk, E. The role of AMP-activated protein kinase in myocardial tolerance to ischemia in rats with diabetes mellitus type 2 and its relation to metformin therapy / E. Kravchuk, E. Grineva, M. Galagudza, A. Kostareva // Endocrine abstracts 15th international and 14th European congress of endocrinology (Florence, Italy, May 5-9, 2012). Р Vol. 29. Р P. 615.

‘писок сокращений

ЂЉ�	Р	аорто-коронарное шунтирование
Ђ‹’	Р	аланинаминотрансфераза
ЂЊ”Љ	Р	аденилатмонофосфат-активируемаЯ протеинкиназа
Ђ‘’	Р	аспартатаминотрансфераза
Ђ’	Р	антитела
„‹†	Р	давление в левом желудочке
„‹†„	Р	диастолическое давление в левом желудочке
€Ѓ‘	Р	ишемическаЯ болезнь сердца
€‚‹	Р	искусственнаЯ вентилЯциЯ легких
€Њ	Р	инфаркт миокарда
ЉЏ	Р	коронарный поток
Љ”Љ-Њ‚	Р	креатинкиназа Њ‚
ЋЌЊЉ	Р	острое нарушение мозгового кровообращениЯ
Џ‹†„	Р	пульсовое давление в левом желудочке
ђЋ	Р	реанимационное отделение
‘„	Р	сахарный диабет
‘„2	Р	сахарный диабет 2 типа
‘„‹†	Р	систолическое давление в левом желудочке
‘Љ”	Р	скорость клубочковой фильтрации
’€Ђ	Р	транзиторнаЯ ишемическаЯ атака
’’•	Р	трифенилтетразолиЯ хлорид
фосфо-ЂЊ”Љ	Р	фосфорилированнаЯ ЂЊ”Љ
•‘Ќ	Р	хроническаЯ сердечнаЯ недостаточность
—‘†	Р	частота желудочковых сокращений
ќЉЉ	Р	экстракорпоральное кровообращение
HbA1c	Р	гликированный гемоглобин