УДК 519.622.2
Идентификация параметров математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа
,
Пермский государственный национальный исследовательский университет
Россия, Пермь, ул. Букирева, 15
rusakov@psu.ru; (3
Предложен алгоритм, позволяющий строить управление в процессе идентификации параметров модели иммунного ответа. С помощью предложенного алгоритма проведена идентификация параметров математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа.
Ключевые слова: инфекционное заболевание; математическая модель иммунного ответа; иммунотерапия; метод Монте-Карло.
[1]Введение
Известные модели инфекционных заболеваний представляют собой системы нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений и содержат большое количество параметров [1–5], которые характеризуют иммунный статус организма, а также свойства антигенов. В рамках исследования этих моделей особое значение имеет задача идентификации их параметров по клиническим данным. В перспективе результаты идентификации могут позволить строить прогнозы течения и исхода заболевания для конкретного пациента. При традиционных подходах к идентификации параметров необходимо осуществить измерения фазовых переменных в течение всего периода течения заболевания. Это значит, что полностью оценить параметры можно только к концу заболевания, когда прогноз его течения и исхода теряет свою актуальность. Поэтому необходима разработка алгоритмов идентификации параметров, позволяющих осуществлять управление иммунным ответом параллельно с получением экспериментальных значений. Такие алгоритмы позволят строить гибкие программы лечения на основе текущих клинических данных.
В статье излагается подход, при котором одновременно выполняется управление иммунным ответом и идентификация параметров. Предлагаемый алгоритм основан на использовании метода Монте-Карло. В качестве цели управления выбрано обеспечение в некотором смысле "идеального" иммунного ответа, отвечающего высокой стимуляции иммунной системы при отсутствии запаздывания в реакции на заражение [7].
1. Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику
иммунного ответа
Наиболее общие закономерности функционирования иммунной системы в ответ на вторжение антигенов отражены в базовой математической модели инфекционного заболевания, предложенной [3]. В рамках модели описываются основные формы протекания заболевания: субклиническая, острая с выздоровлением, хроническая и острая с возможным летальным исходом. Наибольший вред для организма представляют острые и хронические формы. Одним из эффективных способов лечения острой формы является иммунотерапия, основанная на введении донорских антител. Модификация базовой модели инфекционного заболевания с учётом иммунотерапии предложена в работе [6], где поставлена задача оптимального управления иммунным ответом. В указанной модели собственные и донорские антитела рассматриваются совместно. Для наблюдения за динамикой донорских антител в работе [7] была построена математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа. Фазовыми переменными модели являются: V (t), C (t), F (t), K (t) – соответственно концентрации антигенов, плазматических клеток, антител и донорских антител, m (t) – доля разрушенных антигенами клеток органа.
Модель представляет собой систему обыкновенных дифференциальных уравнений
| (1.1) |
с начальными условиями при t Î [- t, 0]
| (1.2) |
и фазовыми ограничениями
| (1.3) |
где q (t) – функция Хевисайда, определяемая по формуле
| (1.4) |
Функция управления u = u (t) Î U описывает поступление донорских антител из внешней среды, где U – область допустимых управлений, структура которой определяется условиями рассматриваемой задачи.
Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 1.
Непрерывная невозрастающая неотрицательная функция x (m) учитывает нарушение нормальной работы иммунной системы вследствие значительного поражения органа. Если m* – максимальная доля разрушенных антигенами клеток, при которой ещё возможна нормальная работа иммунной системы, то функция x (m) может быть представлена следующим образом:
| (1.5) |
Таблица 1. Параметры математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа
Параметр | Биологический смысл параметра |
b | Константа скорости размножения антигенов |
g | Коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигенов с антителами и силу их взаимодействия |
a | Коэффициент стимуляции иммунной системы |
mc | Константа скорости естественного разрушения плазматических клеток |
r | Константа скорости производства антител одной плазматической клеткой |
h | Константа расхода антител на нейтрализацию единицы антигена |
mf | Константа скорости естественного разрушения антител |
s | Константа скорости разрушения клеток органа-мишени антигеном |
mm | Константа скорости регенерации органа-мишени |
C* | Предсуществующий уровень плазматических клеток |
t | Время, необходимое для формирования каскада плазматических клеток |
g1 | Коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигенов с донорскими антителами и силу их взаимодействия |
h1 | Константа расхода донорских антител на нейтрализацию единицы антигена |
mk | Константа скорости естественного разрушения донорских антител |
2. Алгоритм идентификации
параметров и построения
управления
Управляемая модель иммунного ответа в общем виде может быть представлена следующим образом:
| (2.1) |
где x (t) Î n – вектор фазовых переменных модели, 
Î A Ì L – вектор параметров модели, n – количество фазовых переменных, L – количество параметров. Параметры модели заданы на множестве
| (2.2) |
Будем считать, что экспериментальные значения можно получить в моменты времени, соответствующие узлам сетки
| (2.3) |
Рассмотрим дискретное введение донорских антител через интервалы времени Dt, что может соответствовать инъекциям лекарственных препаратов. Таким образом, управляющую функцию будем выбирать из множества
| (2.4) |
где ui Î [0, B], параметр B учитывает физиологически допустимые дозы применения препаратов.
Алгоритм заключается в следующем. Сначала необходимо определить множество фазовых переменных модели y (t), по которым будет проводиться идентификация параметров (y (t) Î p, p £ n), и задать величины допустимого отклонения расчётных значений от экспериментальных данных ej, j = 1, …, p. На множестве допустимых значений параметров A задаётся сетка дискретизации
| (2.5) |
Из узлов сетки (2.5) случайным образом задаётся D наборов значений параметров:
| (2.6) |
При t Î W определяются допустимые наборы параметров, то есть удовлетворяющие следующему критерию идентификации:
| (2.7) |
где Di – количество наборов параметров в момент времени ti.
В качестве оценки параметров при t = ti выбирается среднее значение допустимых наборов:
| (2.8) |
где Ji – количество допустимых наборов значений параметров в момент времени ti; Ji £ Di, i = M, …, N; Di = Ji - 1, i = M + 1, …, N; DM = D, где D – первоначальное количество наборов параметров; Ji = Di - Hi, i = M, …, N, где Hi – количество неприемлемых наборов параметров в точке ti.
Пусть 
– прогноз значений фазовых переменных на следующий момент времени при данном управлении, где 
i = M, …, N - 1.
Для построения управляющей функции использовался алгоритм дискретного управления иммунным ответом, предложенный в работе [7]. Идея алгоритма заключается в том, что динамику какой-либо переменной инфекционного процесса необходимо вывести на желаемый режим, соответствующий в некотором смысле «идеальному» иммунному ответу.
В качестве переменной инфекционного процесса, которую необходимо вывести на желаемый режим, выбрана концентрация антигенов, т. к. с этой характеристикой связано протекание той или иной формы заболевания.
С помощью указанного алгоритма определяются соответствующие «идеальному» иммунному ответу значения концентрации антигенов
| (2.9) |
Если прогноз уровня концентрации антигенов на следующий момент времени 
i = M, …, N - 1 не совпадает с «идеальным» значением, то в качестве управления подбирается такая величина ui, i = M, …, N - 1, которая обеспечивает переход фазовой траектории концентрации антигенов из точки 
в точку 
i = M, …, N - 1.
В качестве решения задачи идентификации параметров берётся среднее значение допустимых наборов параметров в конце отрезка интегрирования:
| (2.10) |
Таким образом, предложенный алгоритм позволяет построить управление в процессе идентификации параметров модели.
3. Результаты вычислительных
экспериментов
Для вычислительных экспериментов модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа была приведена к безразмерному виду
| (3.1) |
где v = V/Vm, s = C/C*, f = F/F*, k = K/F*,
q = u/F*, Vm – некоторый масштабный множитель для концентрации антигенов, например биологически допустимая концентрация антигенов в организме (предполагается, что
V0 << Vm). В этом случае начальные условия (1.2) имеют вид
| (3.2) |
Параметры модели (3.1), (3.2) описаны в табл. 2.
Идентификация параметров проводилась по значениям, имитирующим клинические данные. Для оценки параметров были выбраны фазовые переменные инфекционного процесса: y (t) = {v (t), m (t)}T. Множество {y эксп.(t) = {v эксп.(t), m эксп.(t)}T, t Î W} задавалось из решения задачи (3.1), (3.2) при исходных значениях параметров с интервалом времени Dt = 1 сут. Интегрирование задачи (3.1), (3.2) проводилось на отрезке времени T = 14 сут.
Рис. 1. Фазовые траектории концентрации антигенов
Критерий идентификации задаёт область, в которой должны лежать фазовые траектории переменных инфекционного процесса. На рис. 1 для функции v (t) границы этой области изображены пунктирными кривыми. Набор параметров считается неприемлемым, если в какой-либо точке отрезка интегрирования фазовая траектория какой-либо переменной инфекционного процесса выходит за границы допустимой области. На рис. 1 изображены возможные варианты выхода фазовых траекторий концентрации антигенов за границы допустимой области. При расчётах было положено e1 = 10-4, e2 = 0,005, M = 3.
Таблица 2. Параметры модели
в безразмерном виде
Параметр | Значение |
a1 = b | 2 |
a2 = gF* | 0,8 |
a3 = aVmF*/C* | 10000 |
a4 = mf | 0,17 |
a5 = mc | 0,5 |
a6 = sVm | 10 |
a7 = mm | 0,12 |
a8 = hgVm | 8 |
a9 = g1F* | 0,8 |
a10 = h1g1Vm | 8 |
a11 = mk | 0,17 |
t | 0,5 |
v0 = V0/Vm | 10-6 |
b = B/F* | 5 |
Результаты идентификации параметров при D = 104 представлены в табл. 3, где также приведены границы диапазона изменения значений параметров, шаг сетки (2.5). Средняя погрешность оценки параметров составляет 2,8 %.
Таблица 3. Результаты идентификации параметров
ai |
|
| hi | Оценка параметров |
a1 | 1,75 | 2,25 | 0,1 | 1,971 |
a2 | 0,55 | 1,05 | 0,1 | 0,807 |
a3 | 9550 | 10550 | 100 | 10085 |
a4 | 0,145 | 0,195 | 0,01 | 0,171 |
a5 | 0,25 | 0,75 | 0,1 | 0,564 |
a6 | 7,5 | 12,5 | 1 | 9,714 |
a7 | 0,095 | 0,145 | 0,01 | 0,123 |
a8 | 5,5 | 10,5 | 1 | 7,857 |
a9 | 0,55 | 1,05 | 0,1 | 0,843 |
a10 | 5,5 | 10,5 | 1 | 8,071 |
a11 | 0,145 | 0,195 | 0,01 | 0,172 |
На рис. 2 представлена динамика донорских антител. Величины скачков определяют объём вводимых в соответствующий момент времени донорских антител.
Рис. 2. Динамика донорских антител
Заключение
Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа позволяет рассматривать собственные характеристики донорских антител. В результате вычислительных экспериментов по идентификации параметров модели уставлено, что значения этих характеристик близки к значениям соответствующих характеристик антител, образующихся в организме. С помощью предложенного алгоритма также построено управление, которое заключается в дискретном введении донорских антител.
Список литературы
1. Анализ математических моделей в иммунологии. М.: Наука, 19с.
2. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. М.: Наука, 19с.
3. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 19с.
4. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 19с.
5. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике. М.: Наука, 19с.
6. , Оптимальное управление иммунологическими реакциями организма человека // Проблемы управления. 2009. № 5. С. 44–52.
7. , Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа // Проблемы управления. 2012. № 6. С. 45–50.
Parameter identification in the mathematical model of immunotherapy effect on the dynamics of the immune response
S. *****sakov, M. V. Chirkov
Perm State University, Russia, Perm, Bukirev st., 15
*****@***ru; (3
The algorithm allowing to construct a control function in the course of identifying parameters of a model of the immune response is means of the proposed algorithm parameters of the mathematical model of immunotherapy effect on the dynamic of the immune response are identified.
Key words: infectious disease; mathematical model of immune response; immunotherapy; Monte-Carlo method.
© , , 2014
