Амінофункційні поліестери природніх двоосновних амінокислот і поліетердіолів (стр. 2 )

Публікації. Основний зміст дисертаційної роботи висвітлений в 1 монографії, у 40 статтях, 40 тезах доповідей на вітчизняних і міжнародних конференціях та симпозіумах. За матеріалами дисертаційної роботи подано 7 заявок, отримано 2 патенти України та 1 патент на корисну модель.

Структура та обcяг дисертації. Дисертація викладена на 293 стор. Друко­ваного тексту та складається зі вступу, 6 розділів, що включають 70 рисунків, 67 схеми та 24 таблиць, висновків і списку 464 використаних літературних джерел.

У вступі описано суть наукової проблеми, обґрунтовано актуальність теми, сформульовані мета, основні завдання дослідження, наукова новизна та практичне значення одержаних результатів, розкрито зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами та представлено апробацію отриманих результатів, наведені дані про структуру дисертації. У першому розділі наведено огляд літератури стосовно існуючих потреб полімерів в системах транспорту лікарських препаратів в живому організмі, обговорено біосумісні та біодеградабельні властивості полімерів в залеж­ності від їх хімічної будови, наведено приклади використання полімерів у таких системах. Сформульовано вимоги до полімерів у системах транспорту ліків та намі­чено перспективу створення нових арфіфільних кополіестерів на основі природніх двоосновних амінокислот та поліетердіолів. Другий розділ містить результати дослідженнь синтезу амфіфільних кополіестерів через реакцію естерифікації Стег­ліха. Показано особливості протікання даної реакції при поліконденсації двооснов­них амінокислот та поліетердіолів, обумовлено чинники, що є визначальними у цьому процесі, розглянуто кінетичні закономірності синтезу та запропонована схе­ма процесу низькотемпературної поліконденсації при активації дицикло­гексилкарбодіімідом та використання високонуклеофільних добавок. У третьому розділі наведено дослідження конструювання мономерів заданої структури з реакційно здатними карбоксильними групами через реакцію Бреннера та відповідних аналогів з гідроксильними групами через реакцію Стегліха для конструювання потрійних кополіестерів та заданих властивостей. У четвертому розділі наведені результати досліджень колоїдно-хімічних властивостей та структури і морфології частинок дисперсної фази кополіестерів методом SANS. У п’ятому розділі наведено результати досліджень солюбілізації малорозчинних у воді барвників та толуолу, як моделей ліпофільних сполук, сорбції альбуміну та створенні поліплексів – полііонних комплексів амфіфільних амінофункційних поліестеретерів та ДНК. Вказано шляхи практичного використання амфіфільних поліестерів у складі гідрогелевих композиційних матеріалів та ефективних емульгаторів-солюбілізаторів у системах біомедичного призначення. Шостий розділ містить характеристики речовин, які використовувались у роботі, розроблені методики синтезу, проведення експериментів та вивчення властивостей отриманих кополіестерів і водних дисперсних систем на їх основі.

Основний зміст роботи

Розроблення науково-практичних основ синтезу амінофункційних кополіестерів (псевдополіамінокислот).

Схема 1. Структурна формула амфіфільного кополіестеретеру (АПЕ)

Результати сучасних досліджень у галузі ство­рення полімерів для систем транспорту вказують на перспективність застосувань кополіестерів синтезо­ваних на основі двоосновних α-амінокислот та полі­етердіолів. Традиційні методи синтезу, такі як полі­естерифікація у розплаві та розчині виявляються ма­лопридатними у випадку двоосновних α–амінокис­лот і не дозволяють отримувати поліестери, через їх невисоку стабільність та схильність до різного роду побічних перетворень. Тому методи отримання ес­терів амінокислот часто передбачають активування карбоксильної групи, для забезпечення більш м’яких умов протікання естери­фікації. В розділі розглянуто закономірності синтезу амінофункційних кополіестерів (AПE) (схема 1), через реакцію Стегліха з використанням N-похідних двоосновних α-амінокислот (Д-α-АК) та поліетердіолів. Зазвичай реакція Стегліха використовується для синтезу низькомолекулярних естерів і є особливо зручною при роботі з малостійкими субстратами.

Реакція Стегліха протікає при активації карбоксильної групи кислоти N, N’-дициклогексилкарбодіімідом (DCC) і подальшою взаємодією активованої форми з субстратом нуклеофільної природи. Очевидно, що для селективного отримання естерних зв’язків, при використанні амінокислот, необхідною умовою є виключен­ня можливості взаємодії з аміногрупою, як більш активним нуклеофілом. Для за­хисту аміногрупи використовували захисти різної природи в тому числі лабільні

Схема 2. Загальне рівняння синтезу поліестеретерів з застосуванням DCC.

захисні групи - третбутилоксикарбонільну (GluBoc) або трифлуорацетильну (GluTFA), після їх вилучення формуються первинні аміногрупи в макромолекулі. Крім того, захист аміногрупи здійснювали через ацилування залишком аліфатичної кислоти. Такий захист не може бути вилучений без руйнування ланцюга кополіес­теру. Проте у складі кополімеру ліпофільний фрагмент ланки макромолекули, в значній мірі визначає його колоїдно-хімічні властивості. Для синтезу кополіестерів використовували N-ацилпохідні Д-α-АК: 2-(ацетиламіно)пентадиокси кислоту (Glu(Ас)), 2-(лауроїламіно)пентадиокси кислоту (Glu(L)), 2-(стеароїламіно)пента­диокси кислоту (Glu(St)).

Синтез естерів за реакцією Стегліха з високими виходами відбувається в умовах великого надлишку спирту. Разом з тим, синтез поліестерів вимагає прове­дення взаємодії при співвідношеннях реагентів близьких до еквімолярних та за без­печення при цьому ступенів перетворення понад 95%. Перебіг реакції в таких умо­вах в літературі практично не описаний.

Взаємодія N-похідних Д-α-АК з поліетердіолами (PEG, PPG) через реакцію Стегліха при співвідношенні реагуючих груп близьких до еквімолярних, приводить до одержання AПE (схема 2). Утворення кополіестерів підтверджували ПМР, 13С ЯМР спектроскопією та гель проникною хроматографією (GPC).

Присутність в спектрі кополіестеру ко-Glu(L)-ко-PEG600 сигналів зміщен­ням 4,2-4,3 м. д. (I) підтверджує утворення естерної групи. За реакцією Стегліха з використанням Д-α-АК при мольному співвідношенні реагуючих груп 0,8 до 0.95 отримували макромолекули кополіестерів з ступенем поліконденсації 7÷25.

Основні характеристики та умови синтезу кополіестерів наведені в табл. 1. Значення середньочисельної молекулярної маси Mn, (табл.1) визначені гель-проникною хроматографією GPC було використано для оцінки середнього ступеня поліконденсації se.

Рис.1. ПМР-спектр кополіестеру ко-Glu(L)-кo-PEG600 в С6D6.

Рис. 2. Гель-хроматограми кополіестеру, на основі Glu(St) та PEG600 співвіднош. 9:10 мольн.

Для характеристики конверсії реакції експериментально одержану ступінь полікон­денсації порівнювали з ступенем поліконденсації, яка максимально може бути досягнута при заданому співвідношенні реагентів за умови повної конверсії sm, та ступеню поліконденсації sc, оцінену за рівнянням Карозерса (конверсію вихідних реагентів оцінювали по кількості виділеної DCU.

При кількісному перетворенні гідрок­сильних та карбоксильних груп в естерні величина se повинна співпадати з sc, а при високих конверсіях наближатись до sm. Дані (табл. 1) показують, що це спостерігається лише для частини синтезованих кополіесте­рів. В загальному, експериментально визначена ступінь поліконденсації sе стано­вить 24÷99,4% від sc та 16÷98% від sm..

При цьому, задовільне співпадіння, яке характерне у випадку добре вивченої рівноважної поліконденсації, спостерігається лише для Д-α-АК з об’ємними захисними групами в N-положенні – Glu(St) Glu(L). Д-α-АК з лабільним захисними групами мають значно менше співпадіння різних оцінок ступеня поліконденсації.

Крім того, аналіз експериментальних даних, (табл.1) показує, що на ефек­тивність реакції також мають вплив природа груп (гідроксильні чи карбоксильні) взятих в надлишку та температура. В цілому, можна стверджувати, що більш ефективному перебігу процесу сприяє надлишок гідроксильних груп і це проявляється найбільш явно в оптимальному інтервалі температур 286÷291К. Одержані експериментальні дані не дали можливості виявити значного впливу природи поліетердіолу та його молекулярної маси на протікання реакції. Отримані факти формування кополіестерів з пониженою молекулярною масою в порівнянні з очікуваню дали поштовх до більш детального дослідження хімізму процессу естерифікації в цих умовах.

Встановлено, що пониження середнього значення ступеня поліконденсації, спричинене перебігом побічних реакцій за участю активованих карбоксильних груп.

Зменшення кількості естерних групп може бути викликане формуванням внутрішньомолекулярних циклів.

Таблиця 1.

Умови одержання зразків кополіестерів та їх характеристики.

	Glu(A)	Діол	Співвідношення реагентів	r2)	Тем-ра, К	Вихід DCU %	Мn	Ступінь поліконденсації
Glu(A)	Діол	DCC	DMAP	se1)	sc	sm3)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14
1	Glu(St)	PEG-600	10	9	21,0	1,25	0,93	288	99,5	11930	22,7	24,3	27,6
2	Glu(St)	PEG-600	9	10	18,9	1,13	0,934	288	99,7	13430	25,3	25,5	29,7
3	Glu(Boc)	DEG-300	9	8	18,9	1,13	0,89	288	98,2	1500	4,6	13,3	17,2
4	Glu(Boc)	PEG-300	7	8	14,7	0,88	0,871	288	98,7	1820	5,6	12,7	15,0
5	Glu(Boc)	PEG-600	9	10	18,9	1,13	0,898	288	96,7	6390	7,3	11,8	18,6
6	Glu(St)	DPG	8	7	16,8	1,00	0,876	288	99,0	4020	13,2	13,2	15,1
7	Glu(St)	DPG	7	8	14,7	0,88	0,878	288	99,5	3990	14,1	14,4	15,4
8	Glu(St)	DPG	8	7	16,8	1,00	0,88	308	97,8	3200	10,2	13,2	15,7
9	Glu(St)	DPG	8	7	16,8	1,00	0,876	278	91,6	2200	6,52	10,2	15,2
10	Glu(St)	DPG	6	5	12,6	0,75	0,832	288	-	3270	10,4	-	11,0
11	Glu(St)	DPG	6	5	15,6	0,75	0,834	288	-	3120	10,1	-	11,1
12	Glu(St)	DPG	6	5	12,6	0,90	0,83	288	-	3310	10,6	-	10,8
13	Glu(BOC)	PEG-300	9	8	18,9	1,13	0,89	288	97,6	1400	4,2	12,4	17,2
14	Glu(BOC)	PEG-300	9	8	18,9	1,13	0,89	278	98,2	1500	4,58	13,3	17,2
15	Glu(Ac)	DEG	4	3	8,4	0,50	0,75	288	93,5	513	2,2	4,6	7,0
16	Glu(Ac)	DEG	3	4	6,3	0,38	0,75	288	97,6	620	3,5	6,1	7,0
17	Glu(P)	PEG-300	10	9	21,0	1,25	0,902	288	83,5	1200	3,1	4,8	19,0
18	Glu(P)	PEG-300	6	5	12,6	0,75	0,834	288	58,3	0	0	2,1	11,1
19	Glu(TFA)	PEG-400	9	10	18,9	1,13	0,905	288	99,2	1580	3,7	15,5	19,0
20	Glu(TFA)	PEG-400	5	6	10,5	0,63	0,832	288	98,6	1390	3,1	9,6	11,0
21	Glu(L)	PEG-400	10	9	21,0	1,25	0,907	288	99,1	6460	16,8	17,4	20,5
22	Glu(L)	PEG-400	9	10	18,9	1,13	0,905	288	99,5	6850	17,7	18,7	20,5

1) Ступінь поліконденсації, визначений за експериментально встановленою за даними гель-проникної хроматографії (GPC) молекулярною масою поліестеру (колонка 11), 2) ) Реальне співвідношення реагенту в недостачі до реагенту в надлишку; 3) Cтупінь поліконденсації, розрахований за рівнянням Карозерса, при умові 100% конверсії.