Синтез і властивості 6,7-заміщених-1,4-нафтохінонів та одержання нових S-,N-,О-гетероциклічних сполук на їх основі (стр. 2 )

Відновлення нітрогрупи в 2-аміно-3,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохіноні 9 проводили Fe у присутності HCl у 70%-му EtOH (Схема 8). Утворення 2,7-діаміно-3,6-дихлоро-1,4-нафтохінону 11 також відбувається через стадію утворення проміжного гідрохінону 10.

Синтез 6,7-діаміно-2-R-N-3-хлоро-1,4-нафтохінонів 13 а-д проводили амінуванням 3,6-дихлоро-7-нітро-2-R-N-заміщених-1,4-нафтохінонів 6 а-д в DМSО при 70-80оС (Схема 9), з одержанням суміші ізомерів - 6(3)-аміно-2-R-3(6)-хлоро-7-нітро-1,4-нафтохінонів 12, 12' а-д, які розділяли методом колонкової хроматографії.

Встановлено, що заміщення, головним чином, проходить по атому хлору у положенні 6 нафтохіноїдного циклу, а утворення регіоізомерів відбувається у співвідношенні ~10:1 (12 до 12' відповідно).

Нітрогрупу одержаних похідних 2-R-6-аміно-3-хлоро-7-нітро-1,4-нафто-хінону 12 а-д, як і в попередніх випадках, відновлювали Fe у присутності HCl у 70%-му EtOH (Схема 10).

Реакції хінонів 6 а-д з відповідними амінокислотами, в основному протікають по атому хлору положення 6, оскільки в 2-N-R-структурах відбувається дезактивація атома вуглецю у положенні 3. Реакцію проводили методом трансфазного каталізу в присутності 15-краун-5-етеру у середовищі 70%-го EtOH (Схема 11).

Відновлення сполук 14 а-м проводили як в попередніх методах, що надало змогу отримати амінопохідні 1,4-нафтохінону 15 а-м (Схема 12).

Для дослідження нуклеофільності аміногрупи у нових амінопохідних в положеннях 6 і 7 і порівняння з її активністю у положенні 2 були проведені реакції алкілювання етилйодидом, i-пропілйодидом (метод А), ацилювання оцтовим ангідридом (метод В) та сульфініл - або сульфонілхлоридами (метод С) (Схема 13). Реагенти додавали у співвідношенні 1:1. Більші виходи за одинакових умов реакції утворюють похідні з аміногрупою у положенні 6 та 7 нафтохінону, що також підтверджється результатами квантово-хімічних розрахунків зарядів на атомах вуглецю та азоту.

При взаємодії діамінопохідних 11, 13а з 2-ма еквівалентами реагенту в аналогічних умовах, нами були отримані відповідні дизаміщені похідні 25 -30 а, б (Схема 14).

В подальшому для розширення комбінаторної бібліотеки нітрогенозаміщених 1,4-нафтохінонів нами було проведено відновлення сполук 17а, б, 18а, б, 20, 21, 23 та 24 за подібних умов до відповідних амінопохідних 31а, б, 32а, б, 33, 34, 35а, б та 36а, б (Схема 15).

Взаємодією 6-аміно-2-R-3-хлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 12а-в з 2-R-3,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохіноном 6а-в у в DМF при наявності K2CO3 були отримані похідні 37 а-в (Схема 16).

Нові заміщені динафтохіноїдні структури 38 а-в, 39 а-в та 40 були отримані за подібних умов взаємодією сполук 8 а-в, 12а-в та 9 з 2,3-дихлоро-1,4-нафтохіноном (Схема 17).

Синтез нових гетероциклічних похідних 2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону

Синтез 2-аміно-7(6)-хлоро-6(7)-R-нафто[2,3-d][1,3]-тіазол-5,8-діонів 41 а-д проводили взаємодією KSCN з 2(3)-R-3(2),6-дихлоро-7-ациламіно-1,4-нафтохінонами 19 а-д у ацетоні (Схема 18). Важливо відмітити, що проміжне роданопохідне в присутності NaOH спонтанно циклізується у відповідні амінотіазоли 1,4-нафтохінону 41 а-д.

2,7-Діаміно-1,8-дитіо-3,6-діімінодициклопентанафтален-4,10-діон 42 був синтезований в подібних умовах при взаємодії сполуки 27 з дироданом (Схема 19). В 1Н ЯМР-спектрі сполуки 42 відсутні сигнали протонів СН3-групи ацильного фрагменту в області 2.20-2.10 м. ч., що суттєво їх відрізняє від сполуки 27 і підтверджує утворення амінотіазольного циклу.

Амінотіазоли-1,4-нафтохінонів 41 а-е також синтезовано альтернативним методом синтезу, а саме взаємодією 7-аміно-2(3)-R-3(2),6-хлоро-1,4-нафтохінонів 8 а-е з тіосечовиною (Схема 20). Цим методом отримували продукти з високими виходами, які не потребували додаткової очистки.

Аналогічним методом було здійснено синтез амінотіазольних похідних 2,6-дихлоро-3-аміно-7-нітро-1,4-нафтохінону 20 зі сторони хіноїдного фрагменту (Схема 21). У результаті реакції виділено та ідентифіковано 2-аміно-4-іміно-8-меркапто-7-нітронафто[1,2-d][1.3]-тіазол-4(5Н)-он 43 та 2-аміно-7-меркапто-6-нітронафто-[1,2-d][1,3]-тіазол-4,9-діон 48 з виходами 35% та 12% відповідно, які були розділені хроматографічно (елюент – С6Н6 : СНСl3=2 : 1).

Реакцією 2,3,6-трихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 2 з дитіосечовиною (2:1) в EtOH, у присутності К2СО3 синтезовано 6,7'-дихлоро-6',7-динітро-2,2'-бінафто[2,3-d][1,3]тіазол-4,4',9,9'-тетрон 45 (Схема 22).

2-Аміно-7-хлоро-6-R-4-іл-нафто[2,3-d][1,3]-тіазол-5,8-діони 41а-в з сірковуглецем у середовищі DMF з подальшим додаванням NaOH утворюють похідні дитіокарбіміднових кислот 46 а-в, які не виділяючи, алкілували метилйодидом для синтезу похідних 47 а-в (Схема 23).

2-R-3,6-дихлоро-7-аміно-1,4-нафтохінони 8 а-в були використані для синтезу (4-оксо-2-тіоксо-1,3-тіазолідон-3-іл)-1,4-нафтохінонів 48 а-в. Так, проміжні тіокарбомоілсульфанілоцтові кислоти 1,4-нафтохінону отримували шляхом взаємодії вихідних сполук з сірковуглецем з наступним додаваням КОН та обробкою хлороцтовою кислотою у цьому ж середовищі. Проміжні сполуки легко циклізуються у тіазолідони при додаванні хлористоводневої кислоти (Схема 24).

При взаємодії 2,6-R-3-хлоро- та 2-хлоро-3-R-7-аміно-1,4-нафтохінонів 15 a-в в середовищі оцтового ангідриду з каталітичною кількістю концентрованої сірчаної кислоти одержали ациламінопохідні 19 а-з (Схема 25). При нагріванні речовин 19 а-з в EtOH у присутності еквівалентної кількості NaOH відбувається циклізація в імідазольні похідні 49 а-з, а при додаванні еквівалентної кількості Н2SO4 та нагріванні при 50-60оС отримано оксазольні похідні типу 50 а-з.

Взаємодією 2-R-3,6-дихлоро-7-аміно-1,4-нафтохінонів 6 а-в з диціандіамідом було отримано ряд 6[(5-аміно-2,3-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)-аміно]-3-хлоро-2-R-7-нітро-нафтохінонів 51 а-в (Схема 26).

Взаємодією 2-R-3,6-дихлоро-7-аміно-1,4-нафтохінонів 8 а-в з гептан-2,6-діоном в суміші толуену з етилацетатом (1:1), за присутності п-TlSO3H отримано похідні з пірановим циклом при С7 52 а-в.

Відповідні 2,8-дихлоро-9-R-7,10-діоксо-7,10-дигідро-5Н-бензо[е]нафто[2,3-b]1,4-діазепін-7,10-діони 53 а-з, як група перспективних нейропротекторних сполук, були синтезовані з 2,6-R-3-хлоро-7-аміно-1,4-нафтохінонів 15 а-в та 5-хлоро-2-гідроксибензальдегіду. Реакція циклізації відбувається з відщепленням двох молекул води при кип'ятінні в середовищі хлорбензолу з додаванням каталітичної кількості BF3·Et2O. Недоліком методу є низький вихід цільових продуктів ~ 45%.

6,7-Діамінонафтохінон 13 а з 1,2-етандіон-1,2-дифенілом в EtOH утворює 7-хлоро-8-морфолін-4-іл-2,3-діфенілбензохіноксалін-6,9-діон 54 (Cхема 29). Мультиплетні сигнали 10-ти фенільних протонів в області 8.12-7.2 м. ч. у спектрах 1Н ЯМР сполуки 54 підтверджують наявність двох фенільних фрагментів при піразиновому кільці, а також два синглети при 9.09-9.08 м. ч, характерні для 2-х протонів груп хіноїдного циклу.

Реакцією діамінів 13 а-в з N,N'-біс(4-метилфеніл)дитіооксамідом в DMSО при 70-80 оС з виходами 70-80% отримано хіноксалінтіонові похідні заміщеного 1,4-нафтохінону 55 а-в (Cхема 29). Триазольні гетероцикли 56 а-в були синтезовані дією водного розчину КNO2 у кислому середовищі (Cхема 29).

6-аміно-2-R-3-хлоро-7-нітро-1,4-нафтохінони 13 а-в з 2,3-дихлоро-1,4-нафтохіноном 1 при 50-60 оС у DMF у присутності K2CO3 утворюють продукти монозаміщення 57 а-в (Cхема 30). При нагріванні реакційної суміші до 110 оС впродовж 7 год. було отримано хіноксалінові похідні 58 а-в.

У спектрах 1Н ЯМР сполуки 58 а при утворенні хіноксалінового циклу, сигнали протонів бензенових кілець існують у вигляді двох синглетів в області 8.02-8.01 м. ч та мультиплету 7.90-7.86 м. ч, сигнал аміногруп зміщується у сильне поле, на противагу до спектру ациклічної структури 57 а, в якому присутні мультиплетні сигнали 2-х протонів бензенового фрагменту в області 8.22-8.16 м. ч., синглети при 8.02-7.95 м. ч. та мультиплети при 7.90-7.65 м. ч.

Азото - та сірковмісні гетероцикли на основі

сульфенілхлоридів заміщеного 1,4-нафтохінону

Нами вперше було здійснено синтез S- та N-вмісних гетероциклів заміщеного 1,4-нафтохінону реакцією Дільса-Альдера. Сульфенілхлориди 59 а-г з триетиламіном утворюють нестабільні тіокетони або імінотіокетони, які in situ, дією диметилбутадієну чи стиролу при -5¸-15 оС були перетворені у дигідротіопіранові похідні заміщеного 1,4-нафтохінону 60, 61 (Cхема 31). Реакцією [4+2] циклоприєднання імінотіокетонів із стиролом отримано суміш двох ізомерних тіазинів 62, 63 a,б у співвідношенні 4:1, відповідно.

Утворення даних структур було підтверджено спектрами 1Н ЯМР 2-феніл-3.4-дигідро-2H-нафто[2,3-b][1,4]-тіазин-5,10-діону 62 а і 3-феніл-4-дигідро-2H-нафто[2,3-b][1,4]-тіазин-5,10-діону 62 б (співвідношення ізомерів 5:1), у яких спостерігається подвоєння та уширення сигналів протонів хіноїдного та тіазинового фрагменту при 7.29-7.47 м. ч. Розділення колонковою хроматографією дозволило ідентифікувати структури 62 a, 62 б, та 63 a, 63 б з виходами 52% і 11% та 47% і 12%, відповідно.

Біологічна активність cинтезованих речовин

У результаті проведеного скринінгу було встановлено, що частина сполук проявила яскраво виражену антибактеріальну та фунгіцидну активність відповідно до штамів мікроорганізмів: Staphylococcus aureus, Escherichia coli,Сandida tenuis.

Більшість синтезованих сполук при дії на насіння крес-салату сприяють підвищенню їх схожості, збільшенню розміру проростків та біомаси, що може бути використане для одночасного запобігання грибковим і бактеріальним захворюванням рослин.

Дослідження змін морфології зародків в’юна Misqurnus fossilis L. впродовж ембріогенезу при дії амінокислотних та гетероциклічних похідних 6,7-N-заміщеного 1,4-нафтохінону показало, що ембріотоксичність синтезованих сполук збільшується у присутності замісників в положенні 6 в ряду Gly < PhAla < Met, та в присутності в положенні 2 замісників: морфолін < ГАМК < піперідин < дитретбутил. При цьому амінокислотні похідні 6,7-N-заміщеного 1,4-нафтохінону виявляють вищу ембріотоксичність у порівнянні з імідазольними похідними на їх основі. Наявність морфолінового фрагменту у положенні 2 та гліцинового замісника в імідазольному циклі сполуки 49а не викликає жодних морфологічних змін у розвитку ембріонів та підвищує здатність до виживання у порівнянні з контрольним дослідом.

Також показано, що амінокислотні похідні, зокрема 2-морфоліно - 15a та 2-піперідино-3-хлор-6-гліцино-7-аміно-1,4-нафтохінон 15б окрім високої антимікробної та фунгіцидної активності, викликають затримку росту та розвитку ембріонів Misqurnus fossilis L., що є вагомою підставою для подальших досліджень на протипухлинну активність. Імідазоли 49а, 49е, 49є, властивості яких одночасно поєднують високу протимікробну та рістстимулюючу активність і в той же час не викликають затримки росту та розвитку ембріонів Misqurnus fossilis L. можуть бути запропоновані для подальших досліджень у пошуку нових хімотерапевтичних засобів у рядах синтезованих сполук.

ВИСНОВКИ

1. Розроблені методи синтезу групи нових 7-нітро та 7-аміновмісних похідних 1,4-нафтохінону, на основі яких синтезовано ряд нових конденсованих 5-ти, 6-ти та 7-членних S-,N-,O-вмісних гетероциклічних сполук, а також похідних в яких гетероциклічна складова введена в хіноїдну молекулу окремим фрагментом. Встановлені особливості перебігу деяких реакцій і запропоновані ймовірні їх механізми.

2. Досліджено перебіг реакції нуклеофільного заміщення 7-нітро(аміно)-2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону, яка проходить з утворенням суміші регіоізомерів 7-нітро(аміно)-2(3)-R-3(2),6-дихлоро-1,4-нафтохінонів. Встановлено вплив 7-нітро та 7-аміногруп на співвідношення регіоізомерів - за наявності нітрогрупи у положенні 7 заміщення проходить по обидвох атомах хлору, приблизно в однакових кількостях, а при наявності аміногрупи - в більшості проходить за атомом хлору в другому положенні нафтохіноїдного циклу.

3. Розроблено нові методи синтезу ряду нових 6-аміно-7-нітропохідних-2-R-1,4-нафтохінону реакцією 7-нітро-2-R-3,6-дихлоро-1,4-нафтохінонів з аміаком, при подальшому відновленні яких отримано ряд 6,7-діамінопохідних заміщеного 1,4-нафтохінону. Досліджено вплив нуклеофільності аміногруп у положенні 6 та 7 нафтохінонового циклу у реакціях алкілювання та ацилювання у порівнянні з аміногрупою у положенні 2. Встановлено, що більші виходи за однакових умов реакції утворюють похідні з аміногрупою у положенні 6 та 7 нафтохінону. Проведено квантово-хімічні розрахунки для нових синтезованих похідних заміщеного 1,4-нафтохінону, на основі яких встановлені оптимальна просторова будова даних сполук та часткові заряди на атомах. Встановлено, що заряди на атомах вуглецю у положенні 2 чи 3 нафтохіноїдного циклу корелюються з утворенням різної кількості регіоізомерів.

4. Взаємодією 2-R-3,6-дихлоро-7-аміно-1,4-нафтохінону з 2,3-дихлоро-1,4-нафтохіноном у DMF за різних умов (температури, часу) було отримано ряд нових динафтохіноїдних структур та хіноксалінових гетероциклів.

5. Реакцією 2(3)-R-3(2),6-дихлоро-7-аміно-1,4-нафтохінонів з 2-ма еквівалентними кількостями тіосечовини у м'яких умовах було синтезовано нові амінотіазолнафтохінони з меркаптогрупою у положенні 6.

6. Взаємодією CS2 з амінотіазолами нафтохіноїдного ряду зі сторони бензенового циклу отримано спектр дитіокарбімідних сполук заміщеного 1,4-нафтохінону з фармакоформними групами.

7. Реакцією амінокислотних похідних 7-ациламіно-2,3-R-1,4-нафтохінону з різноманітними аміносполуками синтезовано імідазольні та оксазольні похідні 1,4-нафтохінону. Встановлено, що у реакціях гетероциклізації амінопохідних 1,4-нафтохінону у лужному середовищі у м'яких умовах утворюються імідазольні похідні, а у кислому середовищі при нагріванні відбувається відщеплення амінного замісника у положенні 6 з утворенням оксазольного циклу.

8. Взаємодією 2,6-R-3-хлоро - та 2-хлоро-3,6-R-7-аміно-1,4-нафтохінонів з 5-хлоро-2-гідроксибензальдегідом синтезовано ряд нових діазепінових гетероциклів заміщеного 1,4-нафтохінону, котрі за результатами розрахунків програми PASS можуть володіти високими психотропною та антиконвульсивною діями.

9. Проведено синтез триазольних гетероциклів зі сторони бензенового фрагменту 1,4-нафтохінону дією водного розчину нітриту калію в кислому середовищі.

10. Вперше здійснено синтез нових дигідротіопіранових та дигідротіазинових гетероциклів заміщеного 1,4-нафтохінону на основі тіокетонів, отриманих взаємодією сульфенілхлоридів з триетиламіном (in situ).

11. Cеред отриманих 7-нітро та 7-амінозаміщених 1,4-нафтохінонів, а також їх гетероциклічних похідних виявлено потенційні фунгіциди, бактерициди, регулятори росту рослин з вищою активністю та нижчою токсичністю у порівнянні з еталонами. Серед синтезованих речовин виявлено сполуки, які, окрім високої антимікробної та фунгіцидної активності, викликають затримку росту та розвитку ембріонів Misqurnus fossilis L., що є вагомою підставою для подальших досліджень на протипухлинну активність. Встановлено залежність «структура-дія» для синтезованих сполук.