Синтез і властивості 6,7-заміщених-1,4-нафтохінонів та одержання нових S-,N-,О-гетероциклічних сполук на їх основі (стр. 1 )

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ «ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА»

Бучкевич Ірина Романівна

УДК 547.567+547.78+547.545+547.86

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ 6,7-ЗАМІЩЕНИХ-1,4-НАФТОХІНОНІВ

ТА ОДЕРЖАННЯ НОВИХ S-,N-,О-ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ

СПОЛУК НА ЇХ ОСНОВІ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка» Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник:	кандидат хімічних наук , Національний університет «Львівська політехніка», докторант кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології
Офіційні опоненти:	Заслужений діяч науки і техніки України, доктор хімічних наук, професор Шермолович Юрій Григорович, Інститут органічної хімії НАН України, заступник директора, завідувач відділу хімії органічних сполук сірки доктор фармацевтичних наук, професор , Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії

Захист відбудеться « 6 » грудня 2010 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті «Львівська політехніка» (79013, Львів-13, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного університету «Львівська політехніка» (79013, Львів, в).

Автореферат розісланий «____» _________ 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 35.052.01

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії гетероциклів зумовлений їх важливим науковим та практичним значенням. Серед них виявлено сполуки, які володіють широким спектром біологічної активності з низькою токсичністю, що надає актуальності синтезу та дослідженню сполук цього класу. З іншого боку, гетероциклічні сполуки на основі похідних 1,4-нафтохінону зі сторони хіноїдного циклу мають ряд цінних властивостей і знайшли своє застосування в якості протипухлинних, антимікробних препаратів, лікарських засобів, барвників, каталізаторів, тощо. Враховуючи практичну цінність гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону синтез нових S-,N-,O-гетероциклів на їх основі є перспективним завданням хімії біологічно активних сполук. У той же час речовини, в яких наявний гетероциклічний фрагмент зі сторони бензенового циклу 1,4-нафтохінону, до цього часу були маловідомі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною фундаментальних досліджень кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології та науково-дослідних тем «Створення основ синтезу і одержання нових біологічно активних хінонів і тіосульфонатів з практично цінним комплексом властивостей» (№ держреєстрації 0106U001340), «Розробка основ технології одержання субстанцій з різними видами біологічної активності та нових препаратів, в тому числі пролонгованої дії на їх основі» (№ держреєстрації 0109U001145), «Створення нових біологічно активних сполук в ряду фенотіазинових, сірковмісних нафтохіноїдних та тіосульфонатних похідних – потенційних субстанцій, засобів захисту, регуляції росту рослин та ветеринарних препаратів» (№ держреєстрації 0109U004773), «Дослідження методів синтезу та вивчення властивостей амінокислотних та нітрогенвмісних гетероциклічних похідних хінонів та тіосульфоестерів» (№ держреєстрації 0109U003462), що виконуються у Національному університеті «Львівська політехніка».

Мета роботи. Синтез і розробка методів одержання 6,7-N-заміщених 1,4-нафтохінонів та S-,N-,O-гетероциклічних похідних на їх основі, вивчення їх фізико-хімічних властивостей, біологічної активності.

Для досягнення поставленої мети передбачалось вирішити наступні завдання:

· розробити зручні методи синтезу 7-нітро та 7-амінопохідних 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінонів;

· дослідити реакційну здатність аміногрупи у 7-му положенні 1,4-нафтохінону у реакціях з електрофільними реагентами;

· опрацювати методи розділення регіоізомерів та ідентифікації нових 2(3)-заміщених-7-амінопохідних-3(2),6-дихлоро-1,4-нафтохінонів;

· визначити оптимальні методи гетероциклізації 7-амінопохідних 2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінонів;

· провести кореляцію «структура-біологічна дія» для нових похідних 6-,7-заміщеного 1,4-нафтохінону та S-,N-,O-вмісних гетероциклів на їх основі.

Об’єкти дослідження: реакції нуклеофільного заміщення у синтезі нітрогеновмісних похідних 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону та реакції гетероциклізації на основі похідних 2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону.

Предмет дослідження: нові 6,7-нітрогеновмісні похідні 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону, S-,N-,O-гетероцикли на основі заміщеного 1,4-нафтохінону.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ІЧ, 1Н та 13С ЯМР, мас-, хромато-мас-спектроскопії), елементний аналіз, ТШХ, віртуальний і експериментальний біологічний скринінг, квантово-хімічні розрахунки.

Наукова новизна отриманих результатів. Наукова новизна роботи полягає у розробці методів одержання 6,7-N-заміщених 1,4-нафтохінонів та S-,N-,O-гетероциклічних похідних на їх основі, вивчення їх фізико-хімічних властивостей, біологічної активності.

Розроблено нові методи синтезу невідомих раніше 7-нітро- та 7-аміновмісних похідних 1,4-нафтохінону та досліджено перебіг реакцій заміщення на їх основі.

Розроблено умови розділення регіоізомерів 2-R-3,6-дихлоро-7-нітро-(аміно)-1,4-нафтохінонів та 3-R-2,6-дихлоро-7-нітро(аміно)-1,4-нафтохінонів.

Встановлено препаративні умови синтезу нових S-,N-,O-вмісних гетероциклічних сполук на основі заміщеного 1,4-нафтохінону.

Проведено синтез дитіокарбімідних кислот та їх похідних на основі амінотіазольних похідних 1,4-нафтохінону.

Реакцією заміщених тіонафтохінонів з диметилбутадієном та стиролом синтезовано ряд дигідротіопіранових та дигідротіазинових гетероциклів.

Практична значимість. Розроблено препаративно зручні методики синтезу 6,7-заміщених 1,4-нафтохінонів та показано їх можливе використання як синтонів для одержання нових S-,N-,O-вмісних гетероциклічних сполук.

Експериментальним біологічним скринінгом серед синтезованих нових сполук знайдені речовини з високою бактерицидною, фунгіцидною, рістстимулюючою активностями, які прогнозувалися віртуальним скринінгом за програмою PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances), а також досліджено їх вплив на морфологію ембріонів Misqurnus fossilis L.

Одержані результати використовуються у навчальному процесі Національного університету «Львівська політехніка» (акт використання результатів від 07.05.2009), Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського (акт використання результатів від 21.01.2009), Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. НАН України (акт використання результатів від 09.12.2009), Запорізького державного медичного університету(акт використання результатів від 26.10.2009), Національного фармацевтичного університету (акт використання результатів від 17.02.2009), а також у науково-дослідній роботі ТзОВ Тернофарм (акт використання результатів від 26.01.2009) та ДП «Львівдаілік» ДАК «Укрмедпром» (акт використання результатів від 03.06.2009).

Особистий внесок здобувача. Автором дисертаційної роботи було проведено літературний пошук, планування та реалізація експериментів, розроблено методи синтезу та препаративні методики одержання 6,7-N-заміщених 1,4-нафтохінонів та S-,N-,O-гетероциклічних похідних на їх основі. Визначено фізико-хімічні константи та проведено аналіз спектральних даних, встановлено будову синтезованих речовин. Постановка задачі, аналіз результатів дослідження та формулювання висновків проводились спільно з науковим керівником – к. х.н., докторантом Біологічні дослідження проведені сумісно з к. б.н., доцентом Червєцовою В. Г. та аспіранткою

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи було представлено на ІІІ Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання» (Тернопіль, 16 – 18 травня 2007 р.); ІV Науково-технічній конференції «Поступ у нафто-газопереробній та хімічній промисловості», (Львів, 11-14 вересня 2007 р.); ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р.); Х Конференції молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України (Одеса, 16-17 жовтня 2007 р.); XXXIV конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук, ІОХ, НАН України, (Київ, 20-21 травня 2008 р.); Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів”, (Львів, 15-18 жовтня 2008 р.); Scientific Conference „Chemistry and Chemical Technology” Section Organic Chemistry, (Каунас, Литва, 22-24 квітня 2009 р.); 3-ій науково-практичній конференції „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 1-2 жовтня, 2009 р.); Міжнародній конференції „Хімія азотовмісних гетероциклів-2009”, (Харків, 5-9 жовтня 2009 р.); Scientific Conference „Chemistry and Chemical Technology” Section Organic Chemistry, (Каунас, Литва, 21-23 квітня 2010 р.); ІV Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання 2010»: Тези доп. – (Львів, 17-20 травня 2010 р.). ХХІІ Українській конференції з органічної хімії, (Ужгород, 20-25 вересня 2010 р.), с.374.

Публікації. Основні матеріали дисертаційної роботи опубліковано в 19 наукових працях, з яких 5 – статті в іноземних та вітчизняних фахових виданнях, 14 робіт – у матеріалах і тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Дисертація складається з переліку умовних позначень, вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних джерел, що складається з 167 найменувань та 2 додатків. Робота викладена на 178 сторінках машинописного тексту, містить 28 таблиць та 39 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В огляді літератури узагальнено та систематизовано літературні відомості щодо нітрогено - та сульфуровмісних гетероциклічних похідних 1,4-нафтохінону. Описано методи їх синтезу, хімічні властивості та шляхи практичного використання. Оскільки наукове і практичне значення цих сполук безперервно зростає, вони знаходять все більше застосування при виробництві лікарських засобів, інсектицидів, гербіцидів, регуляторів росту рослин, барвників.

Синтез нових 6(7)-нітрогеновмісних

похідних 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону

Для одержання 2,3,6-трихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 2 було проведено нітрування 2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону 1 сумішшю концентрованих HNO3 та H2SO4 у співвідношенні 4:2,5 (Схема 1). Як показали наші дослідження таке співвідношення кислот є найбільш оптимальним для утворення 7-нітропохідних 2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону з виходом 72%.

Нами було встановлено, що найкраще відновлення нітрогрупи 2,3,6-трихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону відбувається при використанні Fe у присутності HCl у 70%-му EtOH (Схема 2). Одночасно з відновленням нітрогрупи відбувається утворення відповідного нафтогідрохінону 3, який був зафіксований у ІЧ спектрі суміші продуктів у вазеліновому маслі - присутній сигнал ОН-груп в області 3500 см-1 і спостерігається піки поглинання, характерні для С=О групи в області 1678, 1663 см-1. Гідрохінон 3 був окиснений барботуванням повітря у реакційну суміш.

При відновленні нітросполуки 2 металічним Zn у 70%-му EtOH з еквімолярною кількістю NaOH, нами була отримана сполука 5 (Схема 3). У спектрі 1Н ЯМР присутній уширений синглет протону NН-групи при 9.23 м. ч. та два уширені синглети чотирьох ароматичних протонів при 8.38 та 8.21 м. ч. Незаперечним підтвердженням утворення димерного продукту 5 є зафіксований пік з масою М+=535 (молекулярна маса сполуки за рахунок ізотопу 37Сl).

Для здійснення синтезу 2(3)-N-заміщених-3(2),6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінонів 6, 6' а-д було проведено нуклеофільне заміщення атому хлору на амінний фрагмент у хіноїдному циклі (Схема 4). Взаємодія 2,3,6-трихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 2 з відповідним аміном чи амінокислотою приводить до утворення регіоізомерів 6, 6' а-д.

У 1Н ЯМР-спектрі суміші регіоізомерів спостерігається подвоєння сигналів ароматичних протонів при 8.95-8.46 м. ч., сигнали протонів СН2-груп морфоліну проявляються у вигляді двох мультиплетів при 3.72-3.60 м. ч. У спектрі 13С ЯМР суміші регіоізомерів спостерігається подвоєння сигналів атомів вуглецю бензенового фрагменту нафтохінону в області 132.19-122.20 м. ч., при цьому атоми вуглецю хіноїдного циклу та морфолінового замісника не відчувають суттєвих зміщень. Розділення регіоізомерів 6, 6' а-д було проведено на хроматографічній колонці – елюент С6Н6:CHCl3:EtOH (2:1:0,5), і що важливо їх співвідношення складає 1:0,89.

Для отримання амінопохідних 8, 8' а-д використовували суміш регіоізомерів 6, 6' а-д, яку відновлювали Fe у присутності HCl у 70%-му EtOH (Схема 5).

З метою підтвердження отриманих результатів альтернативним шляхом нами було одержано сполуки 8, 8'а-д взаємодією 7-аміно-2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону 4 з відповідним аміном чи амінокислотою у присутності еквівалентної кількості Na2CO3 (Схема 6). Реакцію проводили методом трансфазного каталізу у присутності краун-етеру на іони Na+ у середовищі 70% EtOH.

Виявлено, що за наявності нітрогрупи у положенні 7 заміщення відбувається за атомом хлору у положенні 2 або 3 з утворенням пари регіоізомерів 6, 6' а-д у співвідношенні 1:1, а при наявності аміногрупи у положенні 7 – співвідношення регіоізомерів становить 6:1. Квантово-хімічні розрахунки молекул 7-нітро - 2 та 7-аміно-2,3,6-трихлоро-1,4-нафтохінону 4 підтвердили експериментальні дані і показали, що заряд на атомі вуглецю, який знаходиться у положенні 2 є нижчим, ніж на атомі вуглецю у положенні 3, що пояснює утворення різної кількості регіоізомерів.

Синтез 2-аміно-3,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 9 проводили за А. Гофманом (Схема 7). Нуклеофільне заміщення при барботуванні аміаком розчину 2,3,6-трихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 2 в DMSО при 30-40оС відбувається неселективно, з утворенням суміші регіоізомерів 2-аміно-3,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 9 та 3-аміно-2,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінону 9' у співвідношенні 8:1 Отримана суміш регіоізомерів була розділена на хроматографічній колонці (С6Н6 : CHCl3 : EtOH = 2:1:0.5). В результаті, ідентифіковано два регіоізомери - 2-аміно-3,6-дихлоро 9 з Tтопл.=220-222 оС, та 3-аміно-2,6-дихлоро-7-нітро-1,4-нафтохінон 9' Tтопл.=228-230оС.